ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2001Nobelpreis für Chemie: Karriere einer Legende

POLITIK: Medizinreport

Nobelpreis für Chemie: Karriere einer Legende

Dtsch Arztebl 2001; 98(42): A-2690 / B-2293 / C-2156

Koch, Klaus

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LNSLNS Die Laureaten erforschten die spiegelbildchen Varianten von Arzneimitteln. Ein Beispiel dafür ist der Wirkstoff Thalidomid, besser bekannt unter seinem Handelsnamen Contergan.


Am Beispiel Contergan kam kaum einer vorbei, der sich letzte Woche mit dem Chemie-Nobelpreis befasste. Das Mittel, das in den 60er-Jahren der bislang größten deutschen Arzneimittelkatastrophe seinen Namen gab, ist ein „Racemat“ – ein Gemisch aus zwei spiegelbildlichen Varianten der ansonsten chemisch identischen Substanz Thalidomid. Und es hält sich der Glaube, dass sich die Missbildungen bei mehr als 10 000 Kindern durch das Auftrennen des Gemisches in seine zwei Formen hätte verhindern lassen können.
Das eine Enantiomer, wie Chemiker die spiegelbildlichen Varianten bezeichnen, sei dasjenige, das die positiven, beruhigenden Eigenschaften habe, während die andere Variante für die Missbildungen verantwortlich sei, glauben die meisten Forscher. Sogar das Nobelkomitee verwendete in seiner Begründung für die Verleihung des Chemie-Nobelpreises das Beispiel, um zu illustrieren, wie extrem unterschiedlich sich Bild und Spiegelbild eines Medikamentes auswirken können (www.nobel.se/ chemistry/laureates/2001/public.html).
Die Auszeichnung teilen sich zur einen Hälfte der Amerikaner William Knowles, der bis zu seiner Pensionierung beim Chemiekonzern Monsanto gearbeitet hat, und der Japaner Ryoji Noyori von der Nagoya University in Japan. Die andere Hälfte geht an den Amerikaner K. Barry Sharpless. „Ihre Arbeiten . . . erlaubten die Entwicklung vieler neuer Medikamente und Rohstoffe“, schildert das Nobelkomitee.
Doch was Contergan angeht, ist der Glaube, dass das eine Enantiomer das „Gute“ und das andere das „Böse“ sei, völlig unbewiesen. Vielmehr ist das berüchtigte Schlafmittel ein Beispiel, wie leicht sich auch in den Naturwissenschaften Legenden verbreiten können. Trotz intensiver Forschung ist die Ursache der Teratogenität von Thalidomid bis heute nicht aufgeklärt.
Der Glaube an die Enantiomere geht zurück auf 22 Jahre alte Versuche an Mäusen. 1979 hatten Forscher den Tieren jeweils nur eines der beiden Thalidomid-Enantiomere gegeben und dann angeblich unterschiedliche Missbildungsraten beobachtet – der Mythos war geboren (Arzneimittelforschung 1979; 29: 1640–1642). Mittlerweile zeigen aber neuere Untersuchungen, dass auf diese Tierversuche kein Verlass ist.
Unter anderem haben die Forscher damals nicht beachtet, dass sich die beiden Thalidomid-Enantiomere im Körper innerhalb von wenigen Stunden ineinander umwandeln (Nature 1997; 385: 303). „Das heißt: Gleichgültig welche Variante man verabreicht, im Körper entstehen und wirken beide“, schildert ein Sprecher der Pharmafirma Grünenthal, die Contergan damals auf den Markt gebracht hatte. Zudem haben Forscher 1994 in weiteren Experimenten mit stabileren Abkömmlingen der Substanz beobachtet, dass ein und dasselbe Thalidomid-Enantiomer sowohl positive als auch negative Effekte hatte. Das alles widerspricht dem Glauben, dass sich die Contergankatastrophe durch Verabreichung nur eines der Enantiomere hätte verhindern lassen.
Das wäre nicht nur von geschichtlichem Interesse. Thalidomid hat immunmodulierende Eigenschaften, wegen deren es derzeit bei schweren Erkrankungen wie Lepra, Aids, Graft versus Host Disease, Tuberkulose und Krebs erprobt wird. Auch in diesen Studien wird das Racemat erprobt, weil es bislang keinen Nachweis gibt, dass die immunmodulierenden Eigenschaften von den teratogenen Eigenschaften trennbar sind. Es scheint allerdings, dass sich der schöne Mythos von der „benignen“ und der „malignen“ Contergan-Schwester sobald nicht ausrotten lassen wird: Alleine im Internet wird die 22 Jahre alte Legende auf mehreren Dutzend Webseiten verbreitet. Dennoch haben die Träger des Che-mie-Nobelpreises die Auszeichnung zu Recht verdient. Denn das Phänomen, dass viele Naturstoffe in spiegelbildlichen Varianten auftreten, zieht sich als roter Faden durch die Arzneimittelforschung.
Den Nobelpreis haben die drei Forscher erhalten, weil sie die ersten waren, die chemische Reaktionen so zu steuern lernten, dass von zwei spiegelbildlichen Formen die eine bevorzugt hergestellt wird. Knowles arbeitete 1968 beim Chemie- und Pharmakonzern Monsanto an „Katalysatoren“, den Substanzen, welche chemische Reaktionen erleichtern, dabei aber selbst unverändert bleiben. Knowles’ Idee war es, Katalysatoren herzustellen, die selbst asymmetrisch sind und die deshalb bevorzugt eines von zwei möglichen Reaktionsprodukten entstehen lassen. Monsanto nutzte die Entdeckung schnell zur Herstellung von L-Dopa, mit dem auch heute noch Parkinson-Patienten behandelt werden.
Diese Vorarbeiten stimulierten Noyori in Japan, die Funktionsweise dieser Katalysatoren genauer zu studieren. Er entwickelte weitere und bessere Katalysatoren, die seitdem unter anderem bei der Herstellung von Antibiotika verwendet werden. Doch auch diese Katalysatoren konnten nur bestimmte Typen von Reaktionen beschleunigen. Es war Sharpless, der das Spektrum der Rohstoffe enorm erweiterte, weil er einen weiteren Typ von Katalysatoren entwickelte, der in der Lage war, Sauerstoff gezielt zu übertragen. Produkte dieser Synthesen werden noch heute für die Herstellung von Betablockern verwendet.
Klaus Koch

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