ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2001HIV-Primärtherapeutika: Konsequenzen für die Folgetherapie bedenken

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HIV-Primärtherapeutika: Konsequenzen für die Folgetherapie bedenken

Dtsch Arztebl 2001; 98(42): A-2740 / B-2336 / C-2192

Gabler-Sandberger, E.

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LNSLNS Therapieerfolge mit der hochaktiven Kombination von antiviralen Substanzen (HAART) haben eine Wende in der Entwicklung der fortgeschrittenen HIV-Infektion herbeigeführt. HAART hat die Progression der Krankheit in vielen Fällen langfristig gestoppt, die Rate an Todesfällen an Aids, an opportunistischen Infektionen und HIV-assoziierten Neoplasien drastisch reduziert. Die Entwicklung einer Resistenz unter HAART geht mit einem Wiederansteigen der Viruslast im Blut und Verschlechterung der immunologischen Situation einher.
In retrospektiven Studien wurde gezeigt, so François Clavel (Paris), dass die Resistenzentwicklung gegen eine oder mehrere der antiretroviralen Substanzen mit dem klinischen Therapieversagen eng korreliert. In einigen prospektiven Studien wurde belegt, dass die Wahl der Therapie mit Kenntnis der genotypischen und phänotypischen Resistenz der Patientenisolate gegenüber einer Behandlung ohne Resistenztestung deutliche Vorteile hat. Durch Resistenztestung hofft man, unwirksame Komponenten eines Therapieschemas zu erkennen und durch wirksame Substanzen zu ersetzen.
Derzeit steht neben der bereits von mehreren Labors angebotenen, etwa eine Woche dauernden genotypischen Resistenztestung, das heißt der Identifikation von typischerweise mit Resistenz assoziierten Mutationen in den viralen Genen für die Reverse Transkriptase und die Protease, die phänotypische Resistenztestung zur Diskussion. Aus der genotypischen Resistenztestung kann indirekt auf Resistenz geschlossen werden. Die Interpretation erfordert jedoch Expertenkenntnisse.
Die phänotypische Resistenztestung misst die Empfindlichkeit des Patientenisolates gegenüber den verschiedenen antiviralen Substanzen im Vergleich zu inhibitorischen Konzentrationen für ein Standardvirus. In dieser Testung werden genetische Resistenz und andere Resistenzfaktoren erfasst.
Phänotypische Testung ist auch für neue antivirale Substanzen einzusetzen, deren Anfälligkeit für mutierte Viren noch unbekannt ist. Die Bestimmung der phänotypischen Resistenz ist aufwendig. Sie wird an rekombinanten Viren vorgenommen. In ein Standard-Virusgenom werden die Sequenzen für Reverse Transkriptase und Protease des Patientenstammes inseriert. Dieser vierwöchige Test kann nur in Labors der Sicherheitsstufe drei durchgeführt werden. Hierfür stehen nur wenige Labors zur Verfügung.
Die Ergebnisse der genotypischen und phänotypischen Resistenztestung stimmen nicht immer überein. Noch steht die Festlegung der Grenzwerte für empfindlich, intermediär und resistent aus. Die Testergebnisse können das klinische Ansprechen nicht mit Sicherheit voraussagen.
Zur Diskussion steht der Einsatz der Resistenztestung gegen antiretrovirale Substanzen in der klinischen Routine. Derzeit sieht sich noch keine klinische oder ambulante Institution in der Lage, beide Tests routinemäßig einzusetzen. Einig ist man sich jedoch darüber, dass bei Schwangeren, bei infizierten Kindern, bei Personen, die sich vermutlich mit einem resistenten Virus infiziert haben, und nach Versagen der Ersttherapie oder von Folgetherapien die Resistenztestung durchgeführt werden sollte.
Resistenzentwicklung
Nach Vincent Soriano (Madrid) wird die Entwicklung der Resistenz schon durch die Ersttherapie mit bestimmt. Man sollte bereits bei der Planung der Primärtherapie deren Konsequenzen für eine Folgetherapie mit bedenken. Die Wirkstoffe innerhalb einer Substanzgruppe können sich in ihrer Anfälligkeit gegenüber Resistenzentwicklung stark unterscheiden. Neben Mutationen im Genom der Zielstruktur tragen auch Veränderungen in der intrazellulären Aktivierung der antiviralen Substanzen zur Resistenzentwicklung bei.
Die so genannte genetische Resistenzschwelle liegt bei einigen Substanzen sehr niedrig. Schon nach einem Mutationsschritt werden die Viren resistent. Bestimmte Mutationen können mit einer Resistenz gegenüber den meisten oder allen Substanzen der gesamten Stoffklasse assoziiert sein.
So reicht bereits eine einzelne Mutation wie K103N für Hochresistenz gegen die gesamte Klasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren aus. In der Klasse der Nukleosidanaloga ist ein eher heterogenes Verhalten zu beobachten. Die Mutation M184V ist mit Hochresistenz gegenüber Lamivudin (3TC) verbunden, während ddi gegen Viren mit dieser Mutation in den meisten Fällen aktiv bleibt. Bei den Proteaseinhibitoren werden pharmakokinetische Schwächen, wie die stark inter- und intraindividuell schwankenden, nur kurz dauernden Wirkspiegel mit niedrigen Talspiegeln, durch die Kombination mit einer niedrigen Dosis von Ritonavir überwunden und damit die Voraussetzungen für höhere Wirksamkeit gegenüber Viren mit eingeschränkter Empfindlichkeit geschaffen. Doch führt die Kombination in manchen Fällen zu einer verstärkten Toxizität.
Die penible Befolgung des Therapieplanes ist eine wichtige Voraussetzung dafür, um die Suppression der Virusreplikation lange aufrechtzuerhalten. Bereits ein Auslassen von fünf Prozent der Dosen hat nach Mark Nelson (London) negative Auswirkungen. Begrenzt stehen Daten aus Studien mit einfachen Therapieschemata zur Verfügung. Ein einmal täglich applizierbares Therapieschema, das Didanosin (ddi) in Kombination mit dem nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor Efavirenz und einem neuen Nukleosidanalogon Emtricitabine einsetzte, erwies sich nach Nelson in einer offenen Pilotstudie bei 40 vorher unbehandelten HIV-Infizierten als hochwirksam und gut verträglich.
Dr. med. E. Gabler-Sandberger


HAART-Schemata
Für HAART wird in der Initialtherapie eine Dreierkombination eingesetzt aus:
- zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern und
zusätzlich einem Proteaseinhibitor
- oder einem nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer
- oder einem dritten Wirkstoff aus der Gruppe der Nukleosidanaloga.


Humane Immundefizienzviren, angedockt an eine Zelle
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