ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2001Coffein: Umgang mit einem Genussmittel, das auch pharmakologische Wirkungen entfalten kann

MEDIZIN

Coffein: Umgang mit einem Genussmittel, das auch pharmakologische Wirkungen entfalten kann

Dtsch Arztebl 2001; 98(43): A-2816 / B-2412 / C-2242

Forth, Wolfgang; Adam, Olaf

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Auswirkungen des ungehemmten Coffeingenusses werden dann sichtbar, wenn eine Untersuchung von Arzneimitteln, sei es ihrer Kinetik wegen oder der Dynamik halber durchgeführt werden soll. Immer ist die Analytik des Wirkstoffs durch mehr oder weniger starke Konzentrationen von Coffein oder anderer Methylxanthine beeinträchtigt. Außerdem wird eine zeitweilige Unsicherheit der Ärzte sichtbar, wenn es darum geht, dass von Patienten anlässlich einer bestehenden Krankheit der Genuss coffeinhaltiger Getränke eingeschränkt werden soll oder nicht. In den meisten Fällen ist hierbei eine Einschränkung nicht notwendig, es sei denn, Störungen der Erregungsbildung und -leitung des Herzens sind zu befürchten.

Schlüsselwörter: Methylxanthin, Coffein, Theophyllin, Theobromin

Summary
Coffein – Handling of a Stimulant That May Also Evolve Pharmacological Effects
The consequences of the nearly unlimited enjoyment of drinks containing methylxanthines may be important for physicians either when testing new drugs or when recommending an adequate behaviour for distinct diseases. In most cases the drinking of methylxanthines containing beverages must not be forbidden. However, the recommendation of a physician is necessary when disturbances of the excitement or the conduction of the heart rate are concerned. The different sources of methylxanthines in beverages are discussed.

Key words: methylxanthine, coffein, theophylline, theobromine


Wie weit verbreitet der Gebrauch von Coffein in der Gesellschaft ist, können Ärzte belegen, die sich mit der Überprüfung von Arzneimittelwirkungen am Menschen befassen: Methylxanthine sind die häufigsten Confounder im Blut der Patienten; gegen sie muss das gesuchte Medikament abgegrenzt werden. Zu dieser Stoffgruppe gehört auch das Coffein (Tabelle 1).
Als Methylxanthine werden die methylierten Derivate der Harnsäure (Xanthine) (16) bezeichnet. Coffein (1,3,7-Trimethylxanthin) ist dreifach methyliert. Das zweifach methylierte Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) findet auch als Arzneimittel Verwendung. Theobromin (3,7-Dimethylxanthin) trägt ebenfalls zwei Methylgruppen und ist Inhaltsstoff der Kakaobohne. Diese Inhaltsstoffe werden durch Kaffee, Tee, Kakao oder auch Coca-Cola aufgenommen, wobei im letztgenannten Getränk die Samen des Colastrauchs, die fälschlicherweise als Nüsse bezeichnet werden, die Quellen des Coffeins sind. Hier ist jedoch anzumerken, dass in den Colasamen Coffein an Gerbstoff (Tannin) gebunden vorliegt als so genanntes Colanin. Erst während der Lagerung findet die enzymatische katalytische Freisetzung von Coffein aus Colanin statt. Dies mag der Grund dafür sein, dass Coca-Cola manchmal als coffeinfrei bezeichnet wird. In der von Pemberten 1885 angegebenen Rezeptur war ursprünglich auch Cocain enthalten, was dann alsbald geändert wurde.
In Deutschland in den Verkehr gebrachte Erfrischungsgetränke dürfen zwischen 65 bis 250 mg/l Coffein enthalten. Die Energy-Drinks aus dem Ausland, die im Sinne des § 47a des Lebensmittelgesetzes nach Deutschland eingeführt werden, dürfen maximal 320 mg/l Coffein aufweisen.
Coffeingehalt verschieden
Es ist nicht einfach, sich über den Coffeingehalt unserer Genussmittel einen verlässlichen Überblick zu verschaffen. Gewöhnlich finden sich Angaben über den Coffeingehalt der Drogen, das heißt die Kaffeekirsche, Teeblätter oder Colasamen (Tabelle 2). Dabei bleiben die regional äußerst unterschiedlichen Gebräuche bei der Bereitung der Getränke unberücksichtigt. Hierzulande gilt Kaffee als Getränk mit der höchsten Konzentration an Coffein. Dabei sollte einmal ein ostfriesischer Tee daneben analysiert werden. Amerikanischer (USA) Kaffee ist meist recht schwach, dagegen wird in den Anbauländern (Brasilien, Guatemala) ein wesentlich stärkerer Kaffee getrunken. Man kann als grobe Orientierung in einer Tasse (125 ml) Kaffee 100 mg Coffein vermuten. Das gleiche gilt für eine Tasse Tee, die auf ostfriesische Art zubereitet wurde. Grüner Tee ist in der Regel weniger stark, wobei wohl die Orientierung an der Teezubereitung in Ostasien erfolgt. In Japan genossener grüner Tee kann dagegen dem Europäer eine spürbare Beschleunigung der Herzfrequenz bescheren. Über die unterschiedlichen Arten der Teezubereitung und die daraus resultierenden unterschiedlichen Coffeingehalte geben Hicks et al. einen Überblick (12).
Theophyllin ist in Teeblättern enthalten, aber nur in bescheidenen Konzentrationen, sodass zu Herstellung des Arzneimittels Theophyllin andere Wege beschritten werden: Dazu dient die Traubesche Synthese der Herstellung nach Bredereck aus Harnsäure (3). Coca-Cola enthält Coffein; man müsste eigentlich darauf bestehen, dass alle Getränke, die Coffein enthalten, eine Konzentrationsangabe erhalten müssen, da die Menge weder festgelegt, noch von Charge zu Charge gleich ist; damit differieren die gemessenen Werte stark. In einem Glas Coca-Cola finden sich zwischen 10 und 40 mg Coffein (16).
Die Kulturgeschichte des Gebrauchs von Coffein in Genussmitteln ist bis zu den dreißiger Jahren des vergangenen Jahrhunderts von Eichler (1938) zusammen gefasst worden. Die Erforschung der Coffeinwirkungen hat seit der Entdeckung der Adenosinrezeptoren erheblichen Auftrieb erhalten. Außerdem entfaltet Coffein, wie andere Methylxanthine, eine Aktivierung der Adenylcyclase wodurch die Konzentration von cAMP intrazellulär ansteigt. cAMP spielt im Signaltransfer der Zelle eine wichtige Rolle. Die pharmakologischen Wirkungen der Methylxanthine sind von Starke und Palm 1998 vorgestellt worden (Tabelle 1). Schließlich ist als biochemischer Wirkmechanismus die Freisetzung von Ca2+-Ionen aus intrazellulären Depots zu erwähnen. Die Diskussion über die Beteiligung der erwähnten Mechanismen an der Auslösung der verschiedenen pharmakologischen Wirkungen der Methylxanthine wird nach wie vor kontrovers diskutiert.
Pharmakokinetik
Die orale Bioverfügbarkeit des Methylxanthins liegt bei nahezu 100 Prozent. Das Verteilungsvolumen für Coffein beträgt 0,7 l/kg, das für Theophyllin 0,5 l/kg. Von den Methylxanthinen werden fünf Prozent unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Dementsprechend werden 95 Prozent der Dosis metabolisiert. Dabei wurde eine Hydroxylierung in Position acht der C-Atome des Xanthingerüsts beobachtet. Außerdem erfolgt eine Demethylierung zu 1,7-Dimethylxanthin. Es entsteht also aus Coffein nicht etwa Harnsäure. Die Metabolisierung wird durch P450 1A2, ein Cytochrom, vorgenommen. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Frühgeborenen extrem lang, für Theophyllin 30 Stunden, für Coffein 50 Stunden. Auch für Schwangere ergibt sich eine ziemlich lange Halbwertszeit für Coffein (10). Bei Erwachsenen beträgt diese fünf Stunden. Enzyminduktionen zum Beispiel durch vorherige Einnahme von Rifampicin, verkürzen die Halbwertszeit. Cimetidin konkurriert mit Methylxanthinen um die Bindung an das Enzym und verlängert damit die Halbwertszeit. Die Resorption von Methylxanthinen aus Tee soll verzögert erfolgen. Das bedeutet, dass die Spitze der Konzentration von Coffein aus Kaffee abgemildert ist und der Verlauf der Blutkonzentration von Coffein protrahiert wird. Eine systematische Studie zu dieser Frage liegt in der Literatur offenbar nicht vor. Bei der Erörterung der Pharmakokinetik der Methylxanthine sind insbesondere die ZNS-Stimulierung, die Wirkungen am Herzen und die Effekte auf die Nieren bedeutsam (Tabelle 1). In der Regel können die pharmakologischen Wirkungen nicht mit einem einzigen biochemischen Angriffspunkt interpretiert werden. Besonders wichtig ist die Aktivierung der intrazellulären Adenylcyclase: Dadurch wird die intrazelluläre Konzentration von cAMP gesteigert. Der Angriffspunkt der Methylxanthine liegt damit im Signaltransfer und ist reaktionskinetisch nach dem Adenylschritt anzusiedeln. Dies erklärt, dass die Wirkung der Methylxanthine nicht durch b-Blokker gehemmt werden kann, und dass es, umgekehrt, zu überadditiven Wirkungen kommt, wenn Catecholamine und Methylxanthine gemeinsam wirksam werden. Als biochemischer Angriffspunkt für die ZNS-Wirkung der Methylxanthine wird die Hemmung der A1-Adenosinrezeptoren betrachtet, die physiologisch gesehen die zentralen Neurone dämpfen. Das Wirkungsbild unter dem Einfluss der Methylxanthine wird als psychomotorische Stimulation bezeichnet: Die Müdigkeit verschwindet, die Lernfähigkeit und der Bewegungsdrang nehmen zu. Dieses Wirkungsbild gleicht weitgehend demjenigen nach Weckaminen. Nach Methylxanthinen ist der Sympathikus-Tonus erhöht und dementsprechend ist die Konzentration von Catecholaminen im Plasma gesteigert. Oberhalb einer Dosis von 200 bis 300 mg Coffein kommt es zu Dysphorien, motorischer Unruhe, Übelkeit und Erbrechen. Die zentralen Wirkungen der Methylxanthine sind bei Coffein am stärksten ausgeprägt. Zum gemütsaufhellenden Effekt kann die psychomotorische Aktivitätssteigerung kommen, was wahrscheinlich zu der Annahme einer aphrodisischen Coffeinwirkung geführt hat. (11). Früher war dies der Anlass zu diversen Pamphleten im angelsächsischen Sprachraum (1, 2). Die bronchospasmolytischen Wirkungen der Methylxanthine, die erst ab Dosen von 600 bis 800 mg zu beobachten sind, werden durch die Blockade von A1-Adenosinrezeptoren erklärt. Sicherlich trägt auch die Aktivierung der Adenylcyclase teilweise zur Wirkung bei.
Für die Wirkungsverstärkung kontraktiler Elemente der Herz- beziehungsweise der quergestreiften Muskulatur, muss die Freisetzung von Ca2+-Ionen aus den transversalen sarkoplasmatischen Strukturen herangezogen werden. Eine derartige Wirkung wird auch für die Membranen der postganglionären, parasympathischen Nervenendigungen und der Zellen des Nebennierenmarks diskutiert. Bei höheren Dosen von Methylxanthinen wird eine Steigerung der Permeabilität von Ca2+-Ionen, sowie deren Freisetzung aus den longitudinalen sarkoplasmatischen Strukturen und Mitochondrien der Herz- und Muskelzellen der quergestreiften Muskulatur erörtert. Unter experimentellen Bedingungen kann dabei eine maximale Kontraktur der Muskelfasern auftreten.
Die tödliche Coffeindosis wird für den erwachsenen Menschen mit 5 bis 10 g angegeben. Coffein steigert die Sekretion von saurem Magensaft. Das ist offensichtlich nicht nur auf die Wirkung der Aromastoffe des Kaffees zurückzuführen. Hierfür wird wiederum die Hemmwirkung der Adenylcyclase durch Methylxanthine verantwortlich gemacht.
Die Steigerung der diuretischen Aktivität der Nieren wird mit einer Steigerung der Nierendurchblutung und der bis heute noch nicht systematisch erforschten Hemmung der tubulären Reabsorption von Elektrolyten erklärt.
Ob Coffein eine Abhängigkeit erzeugen kann, ist zu bezweifeln. Sein Gebrauch als Additivum in Kombinationsschmerzmitteln ist auf so geringe Dosen beschränkt, dass ein derartiger Verdacht keinen Sinn macht. Überdies ist die Wirkungsverstärkung so genannter schwach wirksamer Analgetika durch Coffein vielfältig erwiesen (9). Es gibt zudem Tierexperimente, die eine analgetische Wirkung von Coffein nahe legen.
Ein neuerliche Prüfung der Wirkung ergab, dass Coffein offenbar die Symptomatik der Parkinsonschen Krankheit mildern kann. Dafür wird die Blockade A2-Adenosinrezeptoren verantwortlich gemacht (5). Unter dem Aspekt der pharmakologischen Wirkungen von Coffein ist sicherlich ein Teil der ärztlichen Empfehlungen an Patienten zu überdenken. So ist in der Pharmakokinetik von Methylxanthin dargelegt, dass nicht einmal den an der Gicht Leidenden der Genuss von Kaffee untersagt werden soll: Im Stoffwechsel bildet sich keine Harnsäure. Blickt man auf die Liste der Wirkungen von Theophyllin am Herzen, dann zeigt sich (Tabelle 3), dass Methylxanthine den Blutdruck eher senken denn steigern. Bei der Beratung von Hypertoniepatienten ist sorgfältig auf die Trinkgewohnheiten zu achten. Hypertoniker müssen vor einem zu großen Trinkvolumen bewahrt werden, sie können indes getrost zu einem Mokka greifen. Vorsicht ist angezeigt bei allen Patienten, die an Herzkrankheiten leiden, wenn gleichzeitig eine Störung der Reizbildung und -leitung zu beobachten ist. Hier kann Coffein durch Steigerung der Herzfrequenz zu unangenehmen Zwischenfällen beitragen. Bei herzinsuffizienten Patienten ist gelegentlich zu beobachten, dass sich die Patienten nach dem Genuss von Kaffee oder Tee leistungsfähiger und besser fühlen. Es gibt jedoch auch Patienten, deren Blutdruck nach dem Genuss von Mokka ansteigt. Die Normotonie zuvor könnte hier allerdings durch eine zusätzliche muskuläre Schwäche der Herzleistung bedingt gewesen.
Eine verbesserte Durchblutung der Niere ist im Hinblick auf die unerwünschten Wirkungen von Arzneistoffen auf dieses Ausscheidungsorgan zunächst einmal zu begrüßen: Die Arzneimittel und ihre Metaboliten werden rasch aus dem Organismus entfernt. Den Patienten ist hier eher zum Tee ostfriesischer Art gebraut, als zum Magen reizenden Kaffee zu raten. Vorsicht ist angebracht bei Patienten, die zu wenig Flüssigkeit aufnehmen: Die gesteigerte Ausscheidung über die Nieren kann den Trinkeffekt vollständig zunichte machen.

Im Andenken an Prof. Dr. med. Otto Kraupp (Ordentlicher Professor für Pharmakologie der Medizinischen Fakultät der Universität Wien 1972 bis 1992) ist dieser Beitrag Prof. Dr. Walter Rummel (Ordentlicher Professor für Pharmakologie und Toxikologie der Universität des Saarlandes) anlässlich seines 80. Geburtstages am 23. Oktober 2001 gewidmet.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 2816–2818 [Heft 43]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Wolfgang Forth
Nolpinistraße 54
80638 München
1.
Anonymus I: The men’s answer to the women’s petition against coffee. London 1674.
2.
Anonymus II (4 Wellwillers): The women’s petition against coffee representing the public consideration, the grant inconveniences accruing to their sexform the excessive use of that drying and enfeebling liqueur. London 1674.
3.
Auterhoff H: Purine. In: Lehrbuch der pharmazeutischen Chemie. Stuttgart: Wiss Verl Ges 1976; 8. Auflage: 376–382 .
4.
Bundesgesundheitsamt: Bundeslebensmittelschlüssel. Gütersloh: Bertelsmann Lexikothek 1995.
5.
Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M, Sonsalla PK, Castag K, Castagnoli N Jr, Schwarzschild MA: Neuroprotection by caffeine and A(2A) adenosin receptor inactivation in a model of Parkinson´s disease. J Neurosci 2001; 21: RC143: 1–6. MEDLINE
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Eichler O: Kaffee und Coffein. Berlin: Julius Springer 1938.
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9.
Fox JM: Coffein plus Analgetika – eine sinnvolle Kombination. Der Schmerz 1988; 2: 183–197.
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Haenel H, Forth W: Macht Kaffe krank? Medizin und Ernährung. Frankfurt/Main: pi-Verlagsgruppe GmbH 1992.
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´ Tabelle 1C C ´ Methylxanthine und ihre relative Wirksamkeit (aus 14) Derivat R1- R2- R3- ZNS-stimulie- Herz- Broncho- Skelettmuskulatur- Diurese methy- methy- methy- rende Wirkungwirkung und Vasodilatation stimulation liert liert liert Coffein CH3 CH3 CH3 +++ + + +++ + Theophyllin CH3 CH3 H +++ +++ +++ ++ +++ Theobromin H CH3 CH3 – ++ ++ + ++ N N O O R1 R2 R3 N N
´ Tabelle 1C C ´ Methylxanthine und ihre relative Wirksamkeit (aus 14) Derivat R1- R2- R3- ZNS-stimulie- Herz- Broncho- Skelettmuskulatur- Diurese methy- methy- methy- rende Wirkungwirkung und Vasodilatation stimulation liert liert liert Coffein CH3 CH3 CH3 +++ + + +++ + Theophyllin CH3 CH3 H +++ +++ +++ ++ +++ Theobromin H CH3 CH3 – ++ ++ + ++ N N O O R1 R2 R3 N N
Tabelle 1
´ Tabelle 1C C ´ Methylxanthine und ihre relative Wirksamkeit (aus 14) Derivat R1- R2- R3- ZNS-stimulie- Herz- Broncho- Skelettmuskulatur- Diurese methy- methy- methy- rende Wirkungwirkung und Vasodilatation stimulation liert liert liert Coffein CH3 CH3 CH3 +++ + + +++ + Theophyllin CH3 CH3 H +++ +++ +++ ++ +++ Theobromin H CH3 CH3 – ++ ++ + ++ N N O O R1 R2 R3 N N
´ Tabelle 2C C ´ Coffeingehalt verschiedener Getränke Einheit mg/Einheit mg/Liter Kaffee 1 Tasse 67–112 480–800 zu 140 ml Espresso 1 Tasse 50–60 1000–1200 zu 50 ml Schwarzer Tee 1 Tasse 20–50 160–400 zu 140 ml Kakao 1 Tasse 2–6 10–32 zu 150 ml Cola-Getränk 1 Glas 30–40 65–250 zu 200 ml Energydrinks 5–1200 (nach Angaben aus dem Bundeslebensmittelschlüssel 1995 und Kirschbaum et al. 2001)
´ Tabelle 2C C ´ Coffeingehalt verschiedener Getränke Einheit mg/Einheit mg/Liter Kaffee 1 Tasse 67–112 480–800 zu 140 ml Espresso 1 Tasse 50–60 1000–1200 zu 50 ml Schwarzer Tee 1 Tasse 20–50 160–400 zu 140 ml Kakao 1 Tasse 2–6 10–32 zu 150 ml Cola-Getränk 1 Glas 30–40 65–250 zu 200 ml Energydrinks 5–1200 (nach Angaben aus dem Bundeslebensmittelschlüssel 1995 und Kirschbaum et al. 2001)
Tabelle 2
´ Tabelle 2C C ´ Coffeingehalt verschiedener Getränke Einheit mg/Einheit mg/Liter Kaffee 1 Tasse 67–112 480–800 zu 140 ml Espresso 1 Tasse 50–60 1000–1200 zu 50 ml Schwarzer Tee 1 Tasse 20–50 160–400 zu 140 ml Kakao 1 Tasse 2–6 10–32 zu 150 ml Cola-Getränk 1 Glas 30–40 65–250 zu 200 ml Energydrinks 5–1200 (nach Angaben aus dem Bundeslebensmittelschlüssel 1995 und Kirschbaum et al. 2001)
´ Tabelle 3C C ´ Die Wirkung von Theophyllin auf den Kreislauf von Gesunden beziehungsweise Patienten mit Herzinsuffizienz Gesunde*1 Patient mit div. Herzfunktionsstörungen* 2 Herzfrequenz Herzzeitvolumen Vorhofdruck (re) mittlerer syst. Druck 0 Pulmonaldruck periph. Widerstand AVD-O2 Dosis 0,25 g i.v. 0,3 g i.v. Wirkungsdauer 15–35 min. 10–20 min. *1 nach Maxwell GM et al.: J Lab Clin Med 1959; 54: 88–95. *2 nach Storstein O et al.: Amer Heart J 1958; 55: 781–790. 0 keine Änderung; geringe Änderung; starke Änderung.  ➜   ➜   ➜ ➜ ➜  ➜ ➜  ➜ ➜
´ Tabelle 3C C ´ Die Wirkung von Theophyllin auf den Kreislauf von Gesunden beziehungsweise Patienten mit Herzinsuffizienz Gesunde*1 Patient mit div. Herzfunktionsstörungen* 2 Herzfrequenz Herzzeitvolumen Vorhofdruck (re) mittlerer syst. Druck 0 Pulmonaldruck periph. Widerstand AVD-O2 Dosis 0,25 g i.v. 0,3 g i.v. Wirkungsdauer 15–35 min. 10–20 min. *1 nach Maxwell GM et al.: J Lab Clin Med 1959; 54: 88–95. *2 nach Storstein O et al.: Amer Heart J 1958; 55: 781–790. 0 keine Änderung; geringe Änderung; starke Änderung.  ➜   ➜   ➜ ➜ ➜  ➜ ➜  ➜ ➜
Tabelle 3
´ Tabelle 3C C ´ Die Wirkung von Theophyllin auf den Kreislauf von Gesunden beziehungsweise Patienten mit Herzinsuffizienz Gesunde*1 Patient mit div. Herzfunktionsstörungen* 2 Herzfrequenz Herzzeitvolumen Vorhofdruck (re) mittlerer syst. Druck 0 Pulmonaldruck periph. Widerstand AVD-O2 Dosis 0,25 g i.v. 0,3 g i.v. Wirkungsdauer 15–35 min. 10–20 min. *1 nach Maxwell GM et al.: J Lab Clin Med 1959; 54: 88–95. *2 nach Storstein O et al.: Amer Heart J 1958; 55: 781–790. 0 keine Änderung; geringe Änderung; starke Änderung.  ➜   ➜   ➜ ➜ ➜  ➜ ➜  ➜ ➜
1. Anonymus I: The men’s answer to the women’s petition against coffee. London 1674.
2. Anonymus II (4 Wellwillers): The women’s petition against coffee representing the public consideration, the grant inconveniences accruing to their sexform the excessive use of that drying and enfeebling liqueur. London 1674.
3. Auterhoff H: Purine. In: Lehrbuch der pharmazeutischen Chemie. Stuttgart: Wiss Verl Ges 1976; 8. Auflage: 376–382 .
4. Bundesgesundheitsamt: Bundeslebensmittelschlüssel. Gütersloh: Bertelsmann Lexikothek 1995.
5. Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M, Sonsalla PK, Castag K, Castagnoli N Jr, Schwarzschild MA: Neuroprotection by caffeine and A(2A) adenosin receptor inactivation in a model of Parkinson´s disease. J Neurosci 2001; 21: RC143: 1–6. MEDLINE
6. Eichler O: Kaffee und Coffein. Berlin: Julius Springer 1938.
7. Forth W: Analgetikakombinationen. In : Zur Problematik der schwach wirksamen Analgetika. Braun, Karlsruhe: TW Taschenbuch Medizin Band 7 G (ohne Jahreszahl).
8. Forth W: Analgesie und Analgetika: ein Thema das noch lange nicht ausdiskutiert ist. In: Hoffmann G, Braune H-J, Fritz C, Rössy W, eds.: Vegetativum, Schmerz, Schlaf. Einhorn-Presse 1997: 252–276.
9. Fox JM: Coffein plus Analgetika – eine sinnvolle Kombination. Der Schmerz 1988; 2: 183–197.
10. Haenel H, Forth W: Macht Kaffe krank? Medizin und Ernährung. Frankfurt/Main: pi-Verlagsgruppe GmbH 1992.
11. Heise U, Frf v Wolff-Metternich B: Coffeum wirft die Jungfrau um. Leipzig: G Kiepenheuer 1998.
12. Hicks MB, Hsieh Y-HP, Bell LN: Tea preparation and its influence on Methylxanthine concentration. Food Res Int 1996; 29: 325–330.
13. Kirschbaum J, Taschan H, Brückner H: Koffeingehalt neuartiger Getränke. In: Deutsche Gesellschaft für Ernährung eds.: Proceedings of the german nutrition society. Stefan W Albers Druck und Verlag GmbH & Co KG 2001; 44.
14. Kraupp O: Methylxanthine. In: Forth W, Henschler D, Rummel W, eds.: Lehrbuch der allgemeinen und speziellen Pharmakologie und Toxikologie. Mannheim, Wien, Zürich: B Wissenschaftsverlag 1987; 5. Auflage 257–260.
15. Starke K, Halm D: Exkurs Methylxanthine In: Forth W, Henschler D, Rummel W, Starke K, eds.: Lehrbuch der allgemeinen und speziellen Pharmakologie und Toxikologie. 7. Auflage. Heidelberg: Spektrum Akad Verlag 1998; 175–177.
16. Wagner H: Coffeae semen. In: Pharmazeutische Biologie – Drogen und ihre Inhaltsstoffe. 5. Auflage. Stuttgart, New York: G Fischer 1993; 208–211.

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