ArchivDeutsches Ärzteblatt40/1996Die Neuropathologie chronischer pharmakoresistenter Epilepsien

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Die Neuropathologie chronischer pharmakoresistenter Epilepsien

Wolf, K.; Wiestler, D.

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LNSLNS Durch die in letzter Zeit zunehmende Verbreitung operativer Verfahren in der Behandlung von Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie gelangen vermehrt epilepsiechirurgische Resektate zur neuropathologischen Untersuchung. In der überwiegenden Zahl der Fälle lassen sich feingewebliche Veränderungen nachweisen. Die hierbei erhobenen Befunde sind für ein besseres Verständnis der Pathogenese von humanen Epilepsien von sehr großer Bedeutung.


Trotz der großen Fortschritte in der Pharmakotherapie von Epilepsien bleibt die medikamentöse Anfallskontrolle bei etwa 20 Prozent aller Epilepsiepatienten unzureichend (6). Bei vielen dieser Patienten läßt sich eine Anfallsfreiheit dennoch durch eine Resektion des epileptogenen Areals erzielen (7, 11, 25). Diese chirurgische Epilepsietherapie hat in den letzten Jahren weltweit an Bedeutung gewonnen, was sich unter anderem im Auf- und Ausbau interdisziplinärer epilepsiechirurgischer Zentren widerspiegelt. Hierdurch stehen somit zum ersten Mal in größerem Umfang epilepsiechirurgische Resektate für eine histopathologische Untersuchung zur Verfügung, wobei durch sehr aufwendige klinische, elektrophysiologische und neuroradiologische Untersuchungen sichergestellt ist, daß das untersuchte Gehirnareal tatsächlich auch die epileptogene Zone enthält. Eine präzise Bestimmung des epileptogenen Areals bei den autoptischen Untersuchungen ist im Gegensatz dazu kaum möglich (12, 17, 18, 26).
Aufgrund von klinischen, elektrophysiologischen, neuroradiologischen und neuropathologischen Befunden werden fokale Epilepsien in Temporallappenepilepsien und solche mit einem extratemporalen Anfallsursprung unterteilt. Neuropathologisch unterscheiden sie sich insbesondere durch das häufige Auftreten einer Ammonshornsklerose sowie die größere Häufigkeit von Tumoren bei der Temporallappenepilepsie. Im folgenden möchten wir anhand unserer Erfahrungen mit über 500 epilepsiechirurgischen Resektaten aus dem Bonner Epilepsiezentrum häufige und charakteristische Befunde vorstellen. Das Spektrum der epilepsieassoziierten Veränderungen weist eine Reihe von Besonderheiten auf und unterscheidet sich ganz grundlegend von dem des allgemeinen neurochirurgischen Eingangsgutes. Grundsätzlich unterscheiden wir zwischen fokalen Läsionen (wie zum Beispiel Tumoren, Fehlbildungen und Narben) auf der einen Seite und der Ammonshornsklerose andererseits, einer für viele Temporallappenepilepsien charakteristischen neuropathologischen Veränderung.


Glioneuronale Tumoren
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die häufigsten fokalen Läsionen. Das Auftreten von Tumoren bei einem Drittel aller Patienten erscheint in Anbetracht des eminent chronischen Leidens zunächst überraschend. Eine detaillierte Aufschlüsselung der Tumordiagnosen (Tabelle 2) zeigt aber, daß es sich großenteils um ungewöhnliche, niedriggradige Tumoren (WHO-Grad I) handelt, die bei Patienten ohne Epilepsie nur selten beobachtet werden. Maligne Tumoren (WHO-Grad III oder IV) kommen bei chronischen Epilepsiepatienten kaum vor.
Gangliogliome gehören zu den häufigsten Tumoren bei chronischer Epilepsie. Ihre Vorzugslokalisation ist der mediale Temporallappen (Abbildung 1). Häufig findet man eine zystenähnliche Komponente, die bereits im Kernspintomogramm sichtbar wird. Feingeweblich sind Gangliogliome aus einem Flechtwerk von astrozytären und neuronalen Anteilen zusammengesetzt. Die neuronale Komponente besteht aus hochdifferenzierten, aber regellos angeordneten Ganglienzellen mit reichlich Zytoplasma, Nissl-Substanz, großen Nukleolen und einem komplexen Netzwerk neuronaler Fortsätze. Gelegentlich findet man zweikernige Ganglienzellen. Untersuchungen der Proliferationskinetik von Gangliogliomen zeigen, daß lediglich die astrozytäre Komponente proliferiert, während die neuronale Komponente mitotisch inaktiv ist (19, 28). Möglicherweise entstehen Gangliogliome durch eine neoplastische Transformation der astrozytären Komponente einer vorbestehenden glioneuronalen Fehlbildung. Dies würde erklären, warum Gangliogliome häufig mit einer langen Anfallsanamnese einhergehen und neben dem Tumor nicht selten kleine glioneuronale Fehlbildungen auftreten. Dysembryoplastische neuroepitheliale Tumoren (DNT) sind seltene Läsionen, die erst im Jahr 1987 als eigenständige Erscheinungsform beschrieben wurden (4). Fast alle DNT gehen mit chronischen fokalen Epilepsien einher. Es handelt sich meist um multinoduläre Läsionen mit einer prominenten oligodendroglial erscheinenden Komponente, weshalb DNT lange Zeit als Oligodendrogliome verkannt wurden (Abbildung 2). In geringerer Zahl finden sich Astrozyten und hochdiffenzierte Ganglienzellen, die oft in einer myxoiden Matrix gelegen sind und keine wesentliche Zellatypie zeigen. Während viele DNT mitotisch inaktiv sind, konnte in einigen Fällen die Expression von Proliferationsmarkern immunhistochemisch nachgewiesen oder ein langsames Wachstum radiologisch dokumentiert werden (5, 16, 29). Die Prognose ist nach chirurgischer Entfernung günstig. Auch DNT sind häufig mit Migrationsstörungen assoziiert.


Glioneuronale Fehlbildungen
Im Gegensatz zu Tumoren zeigen glioneuronale Fehlbildungen eine erheblich geringere Zelldichte und eine fehlende Wachstumstendenz. Histologisch lassen sich zwei Formen unterscheiden.


Tuberöse skleroseähnliche glioneuronale Hamartome
Es handelt sich um makroskopisch sichtbare Läsionen von bis zu mehreren Zentimetern Größe, die die Rinde und das subkortikale Marklager betreffen und meist neuroradiologisch erkannt werden. Die meisten dieser Hamartome liegen im Frontallappen. Es können jedoch auch andere Rindenareale betroffen sein. Histologisch findet man weitgehend regellos angeordnete übergroße und atypische Ganglienzellen, große Astrozyten und ballonierte mehrkernige Riesenzellen mit einem aufgetriebenen, blaß-eosinophilen Zytoplasma (Abbildung 2b). Neuere immunhistochemische und ultrastrukturelle Untersuchungen zeigen, daß zumindest ein Teil dieser ballonierten Zellen neuronal differenziert ist (10, 30). Trotz dieser histopathologischen Merkmale, die von einem kortikalen Tuber bei tuberöser Sklerose nicht sicher zu unterscheiden sind, finden sich bei den betroffenen Patienten in aller Regel keine weiteren Stigmata für eine tuberöse Sklerose. Ob es sich bei diesen Läsionen um eine Minimalvariante (forme fruste) einer tuberösen Sklerose oder um eine eigenständige Entität (fokale kortikale Dysplasie) handelt, ist zur Zeit unklar. Es empfiehlt sich, bei einem entsprechenden histopathologischen Befund die Patienten gründlich im Hinblick auf weitere subtile Stigmata für eine tuberöse Sklerose zu untersuchen.


Glioneuronale Hamartien
Hierbei ist die einzelne Läsion nur wenige Millimeter groß und besteht aus Oligodendroglia-ähnlichen Zellen mit kleinen runden Kernen und einem optisch leeren Hof sowie regellos eingestreuten hochdifferenzierten Ganglienzellen und vereinzelten Astrozyten. Diese Läsionen werden ganz überwiegend im Temporallappen angetroffen und können in der grauen oder weißen Substanz oder an der Rinden-Mark-Grenze gelegen sein. Häufig sind zahlreiche Einzelläsionen in kleinen Gruppen mit einem angedeutet radiären Verteilungsmuster angeordnet, was ebenso wie die starke Expression der embryonalen Form des neuralen Zelladhäsionsmoleküls (Abbildung 2c) darauf hinweist, daß solche Hamartien als Folge von Migrationsstörungen bei der Wanderung neuraler Vorläuferzellen von der periventrikulären Keimschicht in die Rinde auftreten (29).


Hypothese zur Epileptogenese glioneuronaler Läsionen
Zerebrale Gangliogliome und DNT sowie glioneuronale Hamartien und Hamartome sind fast immer mit chronischen Epilepsien assoziiert und treten bei Patienten ohne Epilepsie nur äußerst selten auf. Dies weist auf ein sehr großes epileptogenes Potential hin. Es erscheint daher möglich, daß die Ganglienzellkomponente dieser Läsionen auf neurochemischem oder elektrophysiologischem Wege direkt an der Auslösung epileptogener Potentiale beteiligt ist. Diese Hypothese wird durch den Nachweis von NeurotransmitterRezeptor-Untereinheiten, Neurotransmitter-produzierenden Enzymen und Neuromodulatoren in glioneuronalen Tumoren, Hamartien und Hamartomen gestützt (30).


Andere Tumoren und fokale Läsionen
Pilozytische Astrozytome, niedriggradige diffus infiltrierende Astrozytome, Oligodendrogliome, Kavernome und narbige Defektzustände sind weitere häufige Befunde bei chronischen Epilepsiepatienten. Sie unterscheiden sich histopathologisch nicht von denen bei Patienten ohne Epilepsie und sollen daher hier nicht im einzelnen dargestellt werden. Man geht davon aus, daß die epileptogene Aktivität in der Umgebung dieser Läsionen durch verschiedene Mechanismen ausgelöst werden kann. Hierzu zählen die Unterbrechung von Faserverbindungen umschriebener Kortexareale, die direkte physikalische Einwirkung der Läsion auf den umgebenden Kortex, eine Einengung des Extrazellularraums, Verschiebungen der Ionen-Homöostase oder eine unzureichende Inaktivierung von Neurotransmittern. Immunhistochemisch konnten abnorme Verteilungsmuster von inhibitorischen oder exzitatorischen Neurotransmittern und NeurotransmitterRezeptoren im periläsionellen Gewebe nachgewiesen werden, die möglicherweise durch eine vermehrte neuronale Erregung, den Verlust hemmender Impulse oder durch eine Hypersynchronisation epileptogene Entladungen auslösen können (6, 9, 22, 23, 31).


Rasmussen-Enzephalitis
Erkenntnisse der letzten beiden Jahre haben zu einem grundlegend neuen Verständnis der RasmussenEnzephalitis, einer ungewöhnlichen entzündlichen Erkrankung bei jungen Patienten mit therapierefraktärer Epilepsie geführt. Diese seltene, chronisch progrediente Enzephalitis des Kindesalters, die ausschließlich oder überwiegend auf nur eine Großhirn-Hemisphäre beschränkt ist und nach mehrjährigem Verlauf zu einer unilateralen Großhirnatrophie führen kann, wurde 1958 von Rasmussen et al. erstmals beschrieben (20). Klinisch geht das Krankheitsbild mit fokalen epileptischen Anfällen, progredienten neurologischen Defiziten bis hin zur Hemiparese und einer progredienten Demenz einher. Die chirurgische Therapie besteht meist in einer funktionellen Hemispherektomie. Histopathologisch findet man im frühen Stadium der Erkrankung eine diffuse Vermehrung von Mikrogliazellen, Mikrogliaknötchen sowie perivaskuläre Lymphozytenaggregate, die überwiegend aus T-Zellen bestehen. Bei lange bestehender Rasmussen-Enzephalitis findet man häufig schon makroskopisch eine ausgeprägte Atrophie der betroffenen Hemisphäre. Histologisch ist der Kortex spongiform aufgelockert und zeigt einen massiven Verlust von Ganglienzellen sowie eine ausgeprägte reaktive Astrogliose. Das fokale Verteilungsmuster der entzündlichen Infiltrate kann die eindeutige histopathologische Diagnose einer Rasmussen-Enzephalitis anhand kleiner Biopsieproben sehr erschweren. Die Ätiologie der RasmussenEnzephalitis ist noch unbekannt. Hinweise für eine virale Pathogenese konnten bislang nicht erhärtet werden. Neuere Arbeiten weisen darauf hin, daß es sich um eine Autoimmunerkrankung handeln könnte, die mit der Bildung von Autoantikörpern gegen die Glutamat-Rezeptor-Untereinheit GluR3 einhergeht. Die Antikörperbindung führt zu einer Aktivierung erregender Glutamatrezeptoren und ist möglicherweise maßgeblich an der Pathogenese der Epilepsie beteiligt (21, 27). Unklar ist bislang, wie die Bildung von Autoantikörpern gegen die GluR3-Rezeptor-Untereinheit ausgelöst wird, wie es zur Schädigung der Blut-HirnSchranke kommt, die den Übertritt der Antikörper ins Gehirnparenchym ermöglicht, welche Rolle die zelluläre Immunantwort spielt und wie die starke Asymmetrie des Großhirnbefalls zustande kommt.


Ammonshornsklerose
Bei etwa 70 Prozent der Patienten mit einer pharmakoresistenten Temporallappenepilepsie findet man als wesentliches pathologisch-anatomisches Substrat eine Ammonshornsklerose. Unabdingbar für die histopathologische Diagnose einer Ammonshornsklerose ist ein präparatorisch intaktes Resektat, in dem die verschiedenen Segmente der Hippocampusformation identifiziert werden können. Unter Ammonshornsklerose versteht man einen massiven elektiven Verlust von vulnerablen Ganglienzellpopulationen im Hippocampus mit einer begleitenden reaktiven Gliose. Besonders schwer betroffen sind in der Regel die Pyramidenzellen in dem nach dem Erstbeschreiber der Ammonshornsklerose als Sommer-Sektor bezeichneten CA1-Segment des Hippocampus (24). Häufig sind jedoch auch andere Abschnitte des Hippocampus und des Gyrus dentatus betroffen. Der Neuronenverlust geht mit einer Reorganisation neuronaler Verschaltungen insbesondere im Gyrus dentatus einher, die für die Pathogenese der Temporallappenepilepsie eine wesentliche Rolle zu spielen scheint, sich jedoch nur mit Hilfe von aufwendigen Spezialpräparationen erkennen läßt. Seit langem wird kontrovers diskutiert, ob der Ammonshornsklerose eine pri-märe pathogenetische Bedeutung für die Entstehung der Epilepsie zukommt oder ob es sich vielmehr um eine Folgeschädigung nach immer wiederkehrenden epileptischen Anfällen oder einer damit verbundenen Hypoxie (Krampfschaden) handelt (1–
3, 8, 13, 14, 15).
Obwohl es eine kleine Gruppe von Patienten gibt, bei denen eine Ammonshornsklerose und eine der oben beschriebenen fokalen Läsionen zusammen vorkommen (duale Pathologie), ist die Ammonshornsklerose bei Patienten ohne fokale Läsion signifikant häufiger als bei solchen mit fokaler Läsion (p<0,005). Dies deutet darauf hin, daß die Ammonshornsklerose zwar als Sekundärphänomen bei Epilepsien extrahippocampalen Ursprungs auftreten kann, daß die überwiegende Mehrzahl der Fälle jedoch primär pathogenetisch relevant ist.


Schlußfolgerungen
Etwa 90 Prozent aller Patienten mit pharmakoresistenter fokaler Epilepsie weisen eindeutige strukturelle Läsionen auf. Da aus technischen Gründen nur selten das gesamte resezierte Gewebe zur histologischen Aufarbeitung gelangt, darf man vermuten, daß sich bei einer minutiösen feingeweblichen Untersuchung des betroffenen Hirnareals bei nahezu allen Patienten mit pharmakoresistenter fokaler Epilepsie spezifische histopathologische Alterationen finden. Diese Befunde sind daher gut vereinbar mit der Hypothese, daß einer chronischen, pharmakoresistenten Epilepsie in der großen Mehrzahl der Fälle strukturelle Veränderungen zugrunde liegen. Eine wesentliche Aufgabe für die Zukunft wird darin bestehen, Mechanismen aufzuklären, die für das epileptogene Potential solcher Veränderungen verantwortlich sind.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2544–2547
[Heft 40]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Helmut K. Wolf
Institut für Neuropathologie der Universität Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25
53105 Bonn

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