ArchivDeutsches Ärzteblatt40/1996Die therapieresistente Hypertonie

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Die therapieresistente Hypertonie

Dtsch Arztebl 1996; 93(40): A-2548 / B-2192 / C-2039

Holzgreve, Heinrich

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LNSLNS Für Blutdruckerhöhungen, die sich trotz Behandlung nicht normalisie-
ren lassen, gibt es verschiedene Bezeichnungen, wie therapierefraktäre, schwer einstellbare oder therapieresistente Hypertonie. Doch fehlt eine allgemein akzeptierte Definition. Deshalb werden diese Begriffe häufig, und zum Teil leichtfertig, benutzt. Eine allgemein verständliche und verbindliche Definition ist aber wünschenswert, weil bei Schwierigkeiten bei der Hochdruckbehandlung ab einer gewissen Grenze statt des beständigen, manchmal planlosen Wechsels oder der Zugabe neuer Antihypertensiva grundsätzlich neue diagnostische und therapeutische Überlegungen angestellt werden müssen.


Es ist die Frage, ob "Therapieresistenz" der vergebliche Versuch ist, den diastolischen Blutdruck unter 90 mm Hg – oder auch den systolischen Blutdruck unter eine bestimmte Grenze – zu senken. Und wie viele Antihypertensiva müssen zuvor ausprobiert und wie viele miteinander – und wie – kombiniert werden, bevor diese Definition erfüllt ist? Ist dann aber auch ein Hypertoniker "resistent", dessen diastolischer Blutdruck von zum Beispiel 125 auf 95 mm Hg gesenkt werden konnte? Geht die Therapietreue des Patienten in die Definition ein, möglicherweise unabhängig davon, ob die Einnahme der Medikamente wegen mangelnder Einsicht oder wegen Nebenwirkungen unterbleibt? Mancher Therapeut bezeichnet – höchst subjektiv – eine Hypertonie als "therapierefraktär", sobald das von ihm in vielen Fällen erfolgreich praktizierte Behandlungsschema versagt.
Die Vielzahl der Kriterien, die in die Beurteilung einfließen können, macht eine Beschränkung erforderlich. Es erscheint wenig sinnvoll, den Schweregrad der Hypertonie oder den Ausgangswert des Blutdrucks vor Behandlungsbeginn in die Definition einzubeziehen. Denn die Erfahrung lehrt, daß manchmal schwere Blutdrucksteigerungen einfach, milde nur schwer zu senken sind. Vor allem aber wird man bei den in der Regel vorbehandelten Patienten keinen mehrtägigen Auslaßversuch allein deshalb vornehmen, um für eine exakte Definition den Ausgangsblutdruck zu eruieren. Deshalb sollte – unabhängig vom Ausgangswert und dem Ausmaß einer bereits erzielten Blutdrucksenkung – von einer therapieresistenten Hypertonie gesprochen werden, wenn der Blutdruck bei systolischer und diastolischer Hypertonie nicht unter Werte von 140/90 mm Hg und bei isolierter systolischer Hypertonie nicht unter 160 mm Hg systolisch gesenkt werden kann (siehe Textkasten: Definition der therapieresistenten Hypertonie). Weitere Voraussetzungen sind eine Kombination von mindestens drei Antihypertensiva in maximaler Dosierung unter Einschluß eines Diuretikums, die regelmäßige Einnahme der verordneten Antihypertensiva, die Empfehlung adäquater, nicht-medikamentöser Maßnahmen und der Ausschluß sekundärer Hochdruckursachen. Diese Definition verdeutlicht, daß ein Patient trotz der Einnahme von sieben Antihypertensiva diese Definition nicht notwendigerweise erfüllt (Tabelle 1).


Häufigkeit
Noch vor etwa 30 Jahren wurde Therapieresistenz sehr viel häufiger als heute beobachtet. Es gab nur relativ wenige Antihypertensiva, die zudem nebenwirkungsträchtig waren und in maximaler Dosierung kaum jemals toleriert wurden. Bei dem Arsenal der heute verfügbaren Substanzen ist eine therapieresistente Hypertonie ausgesprochen selten. Allerdings fehlen genaue Angaben mangels entsprechender Studien, die die vorgenannten Kriterien erfüllen. Eine Untersuchung an 1 781 Hypertonikern ergab 52 (2,0 Prozent) resistente Hypertoniker, wovon 37 den diastolischen, 10 den systolischen und 5 den systolischen und diastolischen Grenzwert nicht erreichten (1). Voraussetzungen waren – im Gegensatz zur oben genannten teils strengeren, teils weniger strengen Definition – die Einnahme von mindestens zwei Antihypertensiva und ein Blutdruck bei zwei Untersuchungsterminen > 160/95 mm Hg (als Mittelwert der zweiten und dritten Messung) oder eine Blutdrucksenkung von weniger als 15 Prozent systolisch oder weniger als 10 Prozent diastolisch während einer mindestens einjährigen Beobachtung. Auf Befragen gaben 31 dieser 52 Patienten an, vor mindestens einem der Untersuchungstermine die Medikamente nicht regelmäßig eingenommen zu haben. In der Folgezeit konnte bei 33 der 52 Patienten der Blutdruck gut kontrolliert werden. Von den verbleibenden 19 Patienten gaben 14 eine unregelmäßige Medikamenteneinnahme zu. Dies beinhaltet, daß letztendlich nur 5 der 1 781 (0,3 Prozent) Patienten resistent waren. Mangelhafte Therapietreue ist demnach die häufigste Ursache für eine unzureichende Blutdrucksenkung und echte Therapieresistenz sehr selten. Im Gegensatz zu dieser Beobachtung weiß jeder Arzt über schwer behandelbare Hypertonien zu berichten, und in eine Spezialambulanz für Hochdruckkrankheiten werden regelmäßig Patienten mit – allerdings vermeintlicher – Therapieresistenz überwiesen.


Ursachen
Wenn sich bei einem Hypertoniker, dem bereits mindestens drei oder mehr Antihypertensiva verordnet wurden, der Blutdruck nicht normalisiert, so kommen hierfür zahlreiche Ursachen in Betracht. Sie können auf Seiten des Arztes, des Patienten oder des Hochdrucks liegen (siehe Textkasten: Mögliche Ursachen für eine vermeintliche therapieresistente Hypertonie). Die Analyse wird in aller Regel ergeben, daß eine der genannten korrigierbaren Ursachen für die unzureichende Blutdruckeinsenkung verantwortlich ist und daß deshalb eine therapieresistente Hypertonie gar nicht vorliegt.


Der Arzt als Ursache
Die häufigste Ursache ist eine inadäquate Therapie. Immer wieder kann man beobachten, daß einem Hypertoniker bei unzureichender Blutdrucksenkung immer mehr, vor allem auch neue, noch wenig erprobte blutdrucksenkende Substanzen verordnet werden, bis die Liste schließlich fünf und mehr Antihypertensiva enthält. Dabei ist die Dosierung der Einzelkomponenten in diesen Mehrfachkombinationen meist unzureichend (Tabelle 1). Die Definition der resistenten Hypertonie setzt deshalb mit gutem Grund voraus, daß drei Antihypertensiva in maximaler Dosierung oder im oberen Bereich üblicher Tagesdosen, darunter ein Diuretikum, verordnet werden. Leider kennt selbst der Spezialist für viele Antihypertensiva, vor allem für Nachfolgepräparate aus gleichen, schon länger bekannten Substanzgruppen, nicht die Maximaldosis. Vielfach werden nämlich – teils aus marktstrategischen Überlegungen – von den Herstellern nur Dosen bis in den mittleren Bereich der Dosis-Wirkungs-Kurve klinisch geprüft und zugelassen. In diesen Fällen entsprechen dann die oberen Dosisangaben im Beipackzettel oder in der Roten Liste nicht der maximal wirksamen Dosis. Konkret heißt dies: Die maximal zugelassene Dosis zweier ACE-Hemmer kann in unterschiedlichen Bereichen der Dosis-Wirkungskurve liegen und deshalb unterschiedlich antihypertensiv wirksam sein.
Die Übersichtlichkeit wird auch noch durch ein anderes Phänomen beeinträchtigt: Bei Medikamenten, die in verschiedenen Dosierungen angeboten werden, kann die oberste Dosisstufe sehr wohl der Maximaldosis entsprechen (zum Beispiel 25, 50 und 100 mg des Betablockers Atenolol; Maximaldosis 100 mg/d). Andere Antihypertensiva, bei denen die höchste Dosisstufe nur einem Bruchteil der Maximaldosis entspricht, werden nahezu regelmäßig unterdosiert (zum Beispiel 1, 2 und 4 mg des Alphablockers Doxazosin; Maximaldosis 16 mg/d). Während in diesem Fall die maximal wirksame Dosis in den Arztinformationen genannt wird, ist diese in vielen anderen Fällen nicht publiziert, nicht klinisch geprüft und deshalb nicht zugelassen. Besonders bedeutsam ist, daß mit den heute verfügbaren fixen Kombinationen es in den meisten Fällen nicht gelingt, die einzelnen Komponenten adäquat auszudosieren.
Aus diesem Grund ist jeder Therapeut gut beraten, bei schwer einstellbarer Hypertonie Einzelsubstanzen zu verordnen, deren maximal wirksame Dosis gut bekannt ist. Eine Auswahl von Antihypertensiva mit zuverlässig bekannten Maximaldosen ist in Tabelle 2 genannt. Die Tagesdosen von Arzneimitteln mit unzureichender 24Stunden-Wirkung müssen auf mehrere Einzeldosen aufgeteilt werden, damit die antihypertensive Wirkung zwischen zwei Dosisapplikationen weitgehend erhalten bleibt. Therapieresistenz kann auch auf Arzneimittelinteraktionen beruhen. Einige häufig verordnete Medikamente erhöhen den Blutdruck beziehungsweise schwächen die Wirkung von Antihypertensiva ab, wie zum Beispiel Steroide, orale Kontrazeptiva, Sympathomimetika sowie die häufig verordneten nicht-steroidalen Antirheumatika (5).
Für mangelnde Therapietreue kann der Arzt verantwortlich sein, wenn er seinen Patienten nicht über die Notwendigkeit einer langfristigen, regelmäßigen Therapie, über die genaue Dosierung und die Einnahmezeitpunkte der verordneten Medikamente und die Folgen einer unbehandelten Hypertonie informiert oder wenn er ein unnötig kompliziertes Therapieschema verordnet.


Der Patient als Ursache
Die mit Abstand häufigste Ursache für eine unzureichende Blutdrucksenkung unter antihypertensiver Therapie beziehungsweise für eine vermeintliche resistente Hypertonie ist mangelnde Therapietreue der Patienten (1). Dies kann darauf beruhen, daß der Patient die Medikamente entgegen der mündlich oder gar schriftlich abgegebenen ärztlichen Verordnung unregelmäßig oder überhaupt nicht einnimmt. Oftmals bekennt sich der Patient auf Befragen zur unregelmäßigen oder gar unterlassenen Einnahme, manchmal kann man dies im Gespräch mit dem Patienten nur vermuten. Häufiger als alle anderen Einzelursachen für eine vermeintlich resistente Hypertonie ist eine nicht zugegebene und gegebenenfalls sogar energisch bestrittene mangelhafte Compliance. Dies kann ebenso auf einer Nachlässigkeit und Vergeßlichkeit des Patienten beruhen, für die er sich schämt, wie auch auf bewußter Fehlinformation und Täuschung des Arztes. Dabei kann den Patienten der Wunsch nach Arbeitsunfähigkeit oder Berentung leiten, aber auch der Wunsch nach Zuwendung von Angehörigen und Freunden.
Die Erkennung mangelhafter Therapietreue ist schwierig und manchmal völlig unmöglich. Die Tablettenzählung ist keine zuverlässige Methode der Überprüfung, doch besteht begründeter Verdacht, wenn Patienten nicht um die – längst fällige – Rezepterneuerung bitten oder wenn entweder trotz häufigen Medikamentenwechsels keine Nebenwirkungen oder im Gegenteil immer wieder für das Medikament untypische beziehungsweise unbekannte unerwünschte Wirkungen auftreten. Regelmäßige Einnahme wird bei typischen Nebenwirkungen wahrscheinlich, zum Beispiel Hypokaliämie und Hyperurikämie unter Diuretika, Abnahme der Herzfrequenz oder Bradykardie unter Betarezeptorenblockern, Obstipation, Flush oder Kopfschmerzen unter Kalziumantagonisten oder Husten unter ACE-Hemmern. Andererseits beweist das Fehlen von Nebenwirkungen naturgemäß nicht die unterlassene Einnahme.
In einzelnen Fällen haben wir mangelnde Therapietreue aufgrund des Fehlens der Medikamente oder ihrer Abbauprodukte im Urin trotz nachdrücklicher Versicherung einer regelmäßigen Einnahme der Medikamente durch den Patienten beweisen können. Selbstverständlich muß man sich fragen, wie weit die Suche oder gar der geradezu kriminalistische Nachweis von mangelnder Therapietreue betrieben werden soll. Aus ärztlicher und wissenschaftlicher Sicht ist der definitive Nachweis mangelhafter Therapietreue oder des Vorliegens einer echten Resistenz sicher von großem Interesse, andererseits können den Patienten Wünsche oder Ziele leiten, an deren Aufdeckung er nicht interessiert ist.
Bei erwiesener Non-Compliance müssen ihre Ursachen, zum Beispiel Angst vor tatsächlichen, vermeintlichen oder befürchteten Nebenwirkungen oder mangelnde Einsicht in die Notwendigkeit der Behandlung, eruiert werden. Bei den gerade zu Therapiebeginn auftretenden, subjektiv belästigenden Nebenwirkungen muß der Patient darauf hingewiesen werden, daß diese häufig nach zwei- bis dreiwöchiger Therapie spontan verschwinden.
Selbstverständlich müssen dem Patienten neben der regelmäßigen Einnahme von Medikamenten auch alle erforderlichen nicht-medikamentösen Maßnahmen empfohlen werden, vor allem Gewichtsabnahme bei Übergewicht, Einschränkung der Kochsalzzufuhr und Verzicht auf oder Einschränkung des Alkoholkonsums. Allerdings setzt die Diagnose einer resistenten Hypertonie die Realisierung dieser Empfehlungen nicht voraus. Wenn wegen einer schwer behandelbaren Hypertonie eine stationäre Aufnahme geplant ist, kann auch die Therapietreue überprüft werden. Dann müssen die Patienten gegebenenfalls ihre Medikamente unter Aufsicht einnehmen und schlucken. Relativ häufig beobachten wir ein Verhalten, das eine endgültige Aussage über die Therapietreue verhindert: Patienten stimmen – obwohl sie zuvor zahlreiche Ärzte wegen ihrer nicht behandelbaren Hypertonie aufgesucht haben und schließlich in eine Spezialabteilung gekommen sind – unter der Angabe von beruflicher oder familiärer Unabkömmlichkeit einer stationären Beobachtung nicht zu, oder sie erscheinen zum verabredeten Termin nicht (Tabelle 1) oder verlassen nach wenigen Tagen die Klinik vorzeitig. Es kommt auch vor, daß der Blutdruck zwar unter stationären Bedingungen – oftmals problemlos und mit wenigen Medikamenten – gut eingestellt ist, dann aber bei anschließenden ambulanten Kontrollen – trotz einer angeblich konsequenten Medikamenteneinnahme – wieder ansteigt.


Der Hochdruck als Ursache
Wenn bei einem Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hypertonie der Blutdruck trotz Einnahme von drei Medikamenten in maximaler Dosierung nicht eingestellt werden kann, müssen sekundäre, heilbare Hochdruckursachen ausgeschlossen werden, vor allem eine renovaskuläre Hypertonie bei Nierenarterienstenose durch Angiographie, Phäochromozytom, Morbus Cushing und primärer Hyperaldosteronismus durch entsprechende Hormonuntersuchungen und eine östrogeninduzierte Hypertonie durch mindestens drei- bis sechsmonatigen Auslaßversuch von oralen Kontrazeptiva. Auch wenn eine derartige Diagnostik in der Vergangenheit schon durchgeführt worden sein sollte, kann eine resistente Hypertonie ihre Wiederholung erfordern. Es gibt Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, bei denen einige Jahre zuvor eine Angiographie völlig normale Nierenarterien zeigte.
Etwa 20 bis 25 Prozent aller Personen, die zur Abklärung einer Hypertonie in eine Nieren- und Hochdruckambulanz überwiesen werden, haben nur bei konventioneller Blutdruckmessung, nicht jedoch bei ambulanter Langzeitmessung über 24 Stunden einen erhöhten Blutdruck (4). Eine derartige situationsbedingte Blutdrucksteigerung, auch Praxis-, Weißkittel- oder Sprechstundenhypertonie genannt, kann bei konventioneller Messung durch den Arzt eine Hypertonie vortäuschen oder sich auf einen dauerhaft erhöhten Blutdruck aufpfropfen und dadurch eine resistente Hypertonie vortäuschen. Ein derartiger Verdacht ist vor allem dann gegeben, wenn deutlich erhöhte und bereits länger bestehende Blutdruckerhöhungen nicht zu hypertensiven Veränderungen am Augenhintergrund oder zu elektrokardiographisch, echokardiographisch oder röntgenologisch nachweisbarer linksventrikulärer Hypertonie geführt haben. Eine Klärung ist durch eine ein- bis zweiwöchige Selbstmessung oder durch eine Blutdrucklangzeitmessung (ABDM) möglich (Grafik). Sind bei einer therapieresistenten Hypertonie aufgrund von Blutdruckmessungen in der Klinik oder der Praxis eindeutige hypertensive Veränderungen an den Augenhintergrundgefäßen oder eine linksventrikuläre Hypertonie nachweisbar, so müssen alle hier beschriebenen diagnostischen Überlegungen angestellt und die Therapie notfalls intensiviert werden. Das gleiche trifft zu, wenn beim Fehlen hypertensiver Organschäden die Selbstmessung oder die Blutdrucklangzeitmessung den erhöhten Blutdruck bestätigt. Wenn der Blutdruck dagegen bei konventioneller Messung höher ist als bei der Selbst- oder Langzeitmessung, dann orientieren sich Indikation beziehungsweise Intensivierung der Therapie an den Ergebnissen der Selbst- beziehungsweise Langzeitmessung.
Die "Pseudohypertonie" beruht auf einer Fehlmessung. Der in üblicher Weise mit der Manschette gemessene Blutdruck wird im Vergleich zum intraarteriell gemessenen Blutdruck zu hoch bestimmt. Der Fehler betrifft vor allem den systolischen, aber auch den diastolischen Blutdruck und kann ganz erheblich sein (2, 3). Häufigste Ursachen sind eine Mediasklerose, eine fortgeschrittene Arteriosklerose vor allem im höheren Alter und schwere Gefäßwandverkalkungen bei autonomem (sogenanntem tertiären) Hyperparathyreoidismus bei hochgradiger Niereninsuffizienz oder nach Nierentransplantation. Die verhärtete, praktisch zu einem starren Rohr entartete Arterie wird nicht komprimiert, obwohl der Manschettendruck den Blutdruck deutlich überschreitet. Die Erkennung dieses Artefaktes ist gleichermaßen bedeutsam und schwierig. Bei der Palpation ist eine verhärtete, "verknöcherte" Arterie gut tastbar, schwer komprimierbar und gleichzeitig nicht oder nur wenig pulsierend. Nach kräftigem Aufpumpen der Blutdruckmanschette bezeichnet man eine tastbare, aber pulslose A. brachialis oder radialis als "Osler-positiv", während die nicht tastbare Arterie "Osler-negativ" ist. Messerli und Mitarbeiter haben dieses "Osler-Manöver" bei 24 Hypertonikern jenseits des 65. Lebensjahres überprüft (3). Bei 13 "Osler-negativen" Patienten stimmten der mit der Manschette und der intraarteriell gemessene Blutdruck gut überein. Bei den "Osler-positiven" Patienten dagegen lag der mit der Manschette bestimmte Blutdruck um 10 bis 54, im Mittel 15 mm Hg höher als der direkt in der Arterie gemessene Blutdruck. Die Röntgenleeraufnahme kann massive Verkalkungen der Arterien ("Gänsegurgelarterien") zeigen. Der fehlerhaft zu hoch gemessene Blutdruck kann zu einer nicht indizierten antihypertensiven Therapie und der fälschlichen Annahme einer resistenten Hypertonie führen.


Vorgehen bei nachgewiesener therapieresistenter Hypertonie
Wenn alle Ursachen für eine vermeintliche therapieresistente Hypertonie ausgeschlossen sind, empfiehlt sich die Vorstellung des Patienten in einer Spezialambulanz für Hochdruckkrankheiten oder auch eine stationäre Beobachtung zur nochmaligen Überprüfung der Compliance, zum definitiven Ausschluß auch seltener sekundärer Hochdruckursachen und zum Versuch einer medikamentösen Einstellung. Es müssen dann unter Umständen vier, fünf oder auch sechs Antihypertensiva verordnet werden, vor allem Diuretikum, Betablocker, Kalziumantagonist, ACE-Hemmer sowie Alpha-Blocker und eventuell ein Antisympathotonikum. Es gibt keine bestimmte Mehrfachkombination, die sich anderen als eindeutig überlegen gezeigt hat. Vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz müssen oftmals hohe Dosen eines stark wirksamen Diuretikums eingesetzt werden (Tabelle 2). Als "Reserve-Antihypertensivum" nach der Verordnung einer Viererkombination in den oben genannten maximalen Dosen hat sich am ehesten der Vasodilatator Minoxidil bewährt. Er kann in Dosierungen zwischen zweimal 5 und dreimal 15 mg täglich eingesetzt werden. Das stark wirksame Antihypertensivum kann erhebliche Nebenwirkungen verursachen. Relativ häufig sind die Entwicklung eines Perikardergusses, vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz, und ein ausgeprägter Haarwuchs am ganzen Körper, auch im Gesicht, der von Frauen oft nicht toleriert wird. Die erhebliche Neigung zu Salz- und Wasserretention mit Ödembildung und die Neigung zur Tachykardie machen eine Kombination mit einem – eventuell hochdosierten – stark wirksamen Schleifendiuretikum vom Typ des Furosemids sowie mit einem Betablocker nahezu unumgänglich. Häufig gelingt jedoch eine gute Einstellung mit einer Dreierkombination aus Minoxidil, Diuretikum und Betablocker.


Schlußfolgerungen
Eine echte therapieresistente Hypertonie ist selten. Wenn bei einem Patienten trotz Verordnung von drei Antihypertensiva in Maximaldosen, darunter ein Diuretikum, der Blutdruck unzureichend eingestellt ist, muß nach möglichen Ursachen gesucht werden. Zunächst muß mittels Selbstmessung des Blutdrucks oder 24Stunden-Langzeitmessung überprüft werden, ob der Blutdruck wirklich erhöht ist oder ob nur eine nicht behandlungsbedürftige Praxishypertonie besteht. Die häufigste Ursache für eine vermeintliche Therapieresistenz ist mangelhafte Compliance. Unterlassene Medikamenteneinnahme kann annäherungsweise aufgrund eines inadäquaten Medikamentenverbrauchs (Tablettenzählung) oder des fehlenden Wunsches nach fälliger Rezepterneuerung, durch Fehlen von substanzspezifischen Nebenwirkungen der Antihypertensiva vermutet, aber nur aufgrund nicht nachweisbarer Medikamentenspiegel im Blut oder im Sammelurin sichergestellt werden. Unverzichtbar ist auch die Empfehlung an den Patienten, alle nichtmedikamentösen Maßnahmen wie kochsalzarme Kost, Gewichtsreduktion bei Übergewicht und Verzicht auf übermäßigen Alkoholkonsum zu beherzigen. Der Arzt muß sich die Frage stellen, ob das Therapieschema nach Zahl, Art und Dosis der verordneten Substanzen sinnvoll ist. Nach Ausschluß aller Ursachen sollte ein Patient mit therapieresistenter Hypertonie ambulant oder stationär in eine Spezialabteilung für Hochdruckkrankheiten überwiesen werden, damit sekundäre Hochdruckursachen ausgeschlossen, die Compliance sichergestellt und eine Behandlung mit Mehrfachkombinationen erprobt werden.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2548–2552
[Heft 40]


Literatur
1. Alderman MH, Budner N, Cohen H, Lamport B, Ooi WL: Prevalence of drug resistant hypertension. Hypertension 1988; 11: 71–75 (Suppl)
2. Holzgreve H: Fehlmessung und Pseudodiagnose bei normalem Blutdruck. Münch med Wschr 1987; 129: 328–329
3. Messerli FH, Ventura HO, Amodeo C: Osler’s maneuver and pseudohypertension. N Engl J Med 1985; 312: 1348–1351
4. Middeke M, Klüglich M, Jahn M, Beck M, Holzgreve H: Praxishypertonie oder permanente Hypertonie? Münch med Wschr 1990; 132: 768–771
5. Pope JE, Anderson JJ, Felson DT: A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med 1993; 153: 477–484


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Heinrich Holzgreve
Universität München
Medizinische Poliklinik
Pettenkoferstraße 8 a 80336 München

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