ArchivDeutsches Ärzteblatt46/2001Metastasiertes Mammakarzinom: Welche Patientinnen profitieren von einer Antikörper-Therapie?

POLITIK: Medizinreport

Metastasiertes Mammakarzinom: Welche Patientinnen profitieren von einer Antikörper-Therapie?

Dtsch Arztebl 2001; 98(46): A-3014 / B-2567 / C-2377

Schaller, Gerhard

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS
Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) einer HER2- Genamplifikation mit dem Inform-HER2/neu-Test™ der Firma Ventana. Foto: Schaller
Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) einer HER2- Genamplifikation mit dem Inform-HER2/neu-Test™ der Firma Ventana. Foto: Schaller
Mit einer differenzierten Diagnostik des HER2-Rezeptors kann


Mithilfe molekularbiologischer Methoden werden zunehmend Strukturen von Tumorzellen identifiziert, die sich als Ziel für therapeutische Eingriffe eignen. Damit zeichnet sich eine Änderung der systemischen Tumortherapie ab. Voraussetzung für den effizienten Einsatz der neuen Medikamente ist der präzise Nachweis der Zielstrukturen. Deshalb gewinnt die Diagnostik im Zusammenhang mit den neuen Behandlungsstrategien eine bisher nicht gekannte Bedeutung.
Das erste in die Klinik eingeführte Beispiel für ein solches Vorgehen beim Mammakarzinom ist der Einsatz des humanisierten Antikörpers Trastuzumab (Herceptin®) gegen den menschlichen Wachstumsfaktor-Rezeptor HER2. Bei HER2 handelt es sich um ein Rezeptorprotein, das im Bereich der Zellmembran lokalisiert ist. Es wird durch ein Protoonkogen auf dem Chromosom 17 codiert. Normale Epithelzellen besitzen zwei Kopien dieses Protoonkogens und exprimieren nur physiologische Mengen des wachstumsregulierenden HER2-Rezeptorproteins.
Circa 25 Prozent der invasiven Mammakarzinome zeigen eine Überexpression des HER2-Proteins. Die Überexpression des HER2-Onkoproteins an der Oberfläche der Mammakarzinomzellen beruht nach heutiger Kenntnis in der Regel auf einer Genamplifikation. Eine solche Proteinüberexpression wird durch die konventionelle histopathologische Beurteilung nicht erfasst.
Daher erfolgt der Nachweis der HER2-Rezeptorprotein-Überexpression mithilfe spezifischer Antikörper und immunhistochemischer Detektionssysteme. Die in den USA gängige, in Europa nicht übliche Praxis, dass Diagnostika von der Food and Drug Administration geprüft werden, hat dazu geführt, dass mit der US-Zulassung von Herceptin im September 1998 auch das standardisierte Testkit HercepTest™
der Firma Dako zugelassen wurde.
Beurteilt werden die mit dem HercepTest gefärbten Proben nach einem Score, der eine Graduierung von 0, 1+, 2+ und 3+ umfasst. Diese Bewertung diente als Entscheidungsbasis für die Zulassungsstudie von Herceptin. Bei dieser Phase-III-Studie wurden Patientinnen mit einem Score von 2+ und 3+ behandelt. Die Auswertung zeigte, dass insbesondere Patientinnen mit einem Score von 3+ auf die Antikörpertherapie ansprechen.
Etwa jede vierte Patientin mit einem immunhistochemischen Score von 2+ weist eine Amplifikation des HER2- Gens auf (1). Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass diese Patientinnen bei Vorliegen einer Genamplifikation gleichermaßen von einer Herceptin-Therapie profitierten wie Patientinnen mit einem 3+-Score (2). Als Prüfmethode zum Nachweis einer HER2-Genamplifikation am Paraffin-eingebetteten, archivierten Tumorgewebe bietet sich die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) an.
Diese allerdings relativ personal- und kostenintensive Methode erlaubt unter histopathologischer Kontrolle eine eindeutige Identifizierung der Tumorzellen mit Genamplifikation. Kommerziell erhältlich sind hierfür das Path
VysionHER2/neu-Kit™ von der Firma Vysis und der Inform HER2/neu-Test™ von der Firma Ventana. Systematische Untersuchungen zeigten, dass ein Scorewert von 3+ regelmäßig mit einer Genamplifikation assoziiert ist (1).
Die Bestimmung der extrazellulären Domäne des HER-2-Rezeptorproteins im Serum (shed antigen: sHER2) mittels ELISA-Test (OSDI-Test der Firma Oncogene Science® Diagnostics, Bayer Corporation) bildet nach derzeitigem Kenntnisstand keine Entscheidungsgrundlage für die Herceptin-Therapie.
Ringversuche in fünf Zentren
Da der Diagnostik im Vorfeld einer potenziellen Herceptin-Therapie entscheidende Bedeutung zukommt, haben sich frühzeitig in Deutschland fünf Zentren zu einem „Advisory Board Pathologie“ zusammengeschlossen, in dem auf der Grundlage des derzeitigen Kenntnisstandes Empfehlungen zur HER2-Diagnostik erarbeitet wurden. Diese sollen dazu beitragen, die Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit der HER2-Bestimmung zu gewährleisten.
Zur Qualitätssicherung werden von den genannten Institutionen Ringversuche durchgeführt. Danach empfiehlt das Advisory Board Pathologie folgende Vorgehensweise als Entscheidungsgrundlage für eine Herceptin-Therapie:
1. Die Bestimmung des HER2-Status sollte möglichst frühzeitig, gegebenenfalls im Rahmen der Primärdiagnostik erfolgen.
2. Pathologische Institute sollten standardisierte immunhistologische Tests einsetzen; hierzu eignen sich insbesondere standardisierte Test-Kits wie der HercepTest™ der Firma Dako oder der automatisierte Test mit dem CB11-Antikörper der Firma Ventana, wenn eine standardisierte Gewebevorbehandlung eingehalten und ein geeignetes Standardpräparat mitgeführt wird.
3. Bei Patientinnen, deren HER2-Überexpression immunhistochemisch mit 3+ bewertet wurde, ist die Herceptin-Therapie möglich. Wird der immunhistochemische Nachweis der HER2-Proteinüberexpression dagegen mit einem Score von 2+ bewertet, sollten die Tumorproben zusätzlich mit der FISH-Technik untersucht werden. Bei Vorliegen einer Genamplifikation kann die Patientin ebenfalls mit Herceptin behandelt werden. Für die FISH-Untersuchung sind der Inform-HER2/neu-Test™ von der Firma Ventana (positiv: Genkopien > 4) und das PathVysion-HER2/neu-Kit™ von der Firma Vysis (positiv: Verhältnis Gen-/Chromosomensignale > 2) kommerziell verfügbar.
Mit dieser differenzierten Vorgehensweise lassen sich nach heutigem Wissen diejenigen Patientinnen identifizieren, die mit großer Wahrscheinlichkeit von einer Herceptin-Therapie profitieren. Außerdem wird dadurch erreicht, dass tatsächlich die Patientinnen ermittelt werden, die Nutzen aus der Therapie ziehen können. Eine undifferenzierte Anwendung dieser modernen Therapieform wird vermieden.
Prof. Dr. med. Gerhard Schaller

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist. Dort sind auch die Teilnehmer des Advisory Board Pathologie aufgelistet.
1.
Lebeau A, Deimling D, Kaltz C, Sendelhofert A, Iff A, Luthardt B, Untch M, Löhrs U: HER2/neu analysis in archival tissue samples of human breast cancer: Comparison of immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization. J Clin Oncol 2001; 19: 354–363. MEDLINE
2.
Mass R, Sanders C, Kasian C, et al.: The concordance between the clinical trials assay (CTA) and fluorescence in situ hybridization in the Herceptin pivotal trials. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 291 (abstr).
1. Lebeau A, Deimling D, Kaltz C, Sendelhofert A, Iff A, Luthardt B, Untch M, Löhrs U: HER2/neu analysis in archival tissue samples of human breast cancer: Comparison of immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization. J Clin Oncol 2001; 19: 354–363. MEDLINE
2. Mass R, Sanders C, Kasian C, et al.: The concordance between the clinical trials assay (CTA) and fluorescence in situ hybridization in the Herceptin pivotal trials. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 291 (abstr).

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Deutsches Ärzteblatt plus
zum Thema

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema