ArchivDeutsches Ärzteblatt40/1996Ein häufig vernachlässigtes Therapieprinzip: Betablocker verbessern die Prognose bei und nach akutem Myokardinfarkt

MEDIZIN: Diskussion

Ein häufig vernachlässigtes Therapieprinzip: Betablocker verbessern die Prognose bei und nach akutem Myokardinfarkt

Krämer, K.; Zander, Matthias; Kromer, P.

Zu dem Beitrag von Dr. med. Matthias Zander, PD Dr. med. Stefan Schuster, Prof. Dr. med. Helmut Gillmann und Prof. Dr. med. Jochen Senges in Heft 9/1996
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LNSLNSLNSLNS Bedarf eines Kommentars
Angesichts der ungünstigen Prognose einer manifesten koronaren Herzkrankheit und den daraus entstehenden Konsequenzen für die Betroffenen (Morbidität und Mortalität) und die Gesellschaft (Kosten) ist eine effektive Therapie oder Prävention auch vor dem Hintergrund limitierter Ressourcen von enormer Bedeutung. Daher ist der Hinweis von Zander et al. auf den konsequenten Einsatz von b-Blockern wichtig. Einige der erwähnten Punkte bedürfen unseres Erachtens jedoch eines Kommentars.
« Die Liste von Therapieprinzipien mit gesicherter Wirkung muß nach der 4S-Studie, der Wos-Studie und der Care-Studie um die Gruppe der CSE-Hemmer erweitert werden.
Bei der Primärprävention existieren unseres Wissens keine Studien, die eine signifikante Wirkung einer Monotherapie mit b-Blockern auf kardiale Endpunkte belegen. Bei der in diesem Zusammenhang oft zitierten Maphy-Studie wurde Metoprolol mit – nach heutigen Erkenntnissen – eher hohen Dosen von Diuretika verglichen (1). Ein Plazeboarm fehlt, und nur bei 54 Prozent der Patienten war eine ausreichende Blutdrucksenkung durch Monotherapie mit Metoprolol möglich. Nach einer mittleren Behandlungszeit von 4,2 Jahren waren in der Metoprolol-Gruppe 42/1 609 Patienten verstorben vs 57/1 625 Patienten in der Diuretika-Gruppe (Risikoreduktion 15 Prozent, p = 0,048). Auf die bekannten methodischen Probleme bei der statistischen Analyse von Maphy und Happhy und den daraus ableitbaren Folgerungen für ihre Interpretation wurde bereits an anderer Stelle ausführlich hingewiesen (2). Der 1992 publizierte MRC-Trial verglich b-Blocker und Diuretika mit Plazebo in der Behandlung von älteren Patienten mit Hypertonie. Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 5,8 Jahren war die Sterblichkeit durch b-Blocker nicht reduziert (11,5 [Atenolol] vs 9,9 [Plazebo] Todesfälle/1 000 Patientenjahre), eine günstige Wirkung auf alle kardialen Ereignisse war ebenfalls nicht festzustellen (3). Die Effektivität einer antihypertensiven Therapie bei Patienten über 59 Jahre zur Reduktion der koronaren Mortalität kann jedoch anhand vorliegender Metaanalysen (Risikoreduktion 25 Prozent [12 bis 36 Prozent], p = 0,00055) als gesichert gelten (4).
­ Die Tabelle 1 zur Akutbehandlung des Myokardinfarktes könnte um die Ergebnisse der Smile-Studie (5) erweitert werden. Sie belegt die Effektivität von ACE-Hemmern bei Patienten mit akutem Vorderwandinfarkt, bei denen keine Thrombolyse oder Infarkt-PTCA durchgeführt wurde. Durch ACE-Hemmung für sechs Wochen konnte die Häufigkeit des kombinierten Endpunktes Tod oder schwere Herzinsuffizienz nach sechs Wochen um 34 Prozent signifikant gesenkt werden. Nach Ablauf eines Jahres waren in der Plazebogruppe 111/784 Patienten verstorben gegenüber 77/772 in der Zofenopril-Gruppe (Risikoreduktion 29 Prozent, p = 0,011). Der Stellenwert der b-Blockade des akuten Myokardinfarktes ist gut belegt für Patienten, bei denen keine Thrombolyse durchgeführt wurde. So fand sich in der Isis-1-Studie eine Reduktion der Mortalität durch Atenolol um 15 Prozent (Vertrauensbereich 1 – 27 Prozent, 2p<0,04) nach sieben Tagen, während in der Miami-Studie die Mortalität nach 15 Tagen um 13 Prozent (Vertrauensbereich 8 – 33 Prozent, p=0,29) abnahm nach Gabe von Metoprolol. Für Patienten, bei denen eine aktive Reperfusion angestrebt wird, existieren nur wenige Daten. Die Ergebnisse der von Zander et al. zitierten TIMI-IIB-Studie müssen dabei allerdings differenziert betrachtet werden. In ihr wurde eine sofortige mit einer verzögerten (sieben Tage nach dem Index-Myokardinfarkt) bBlockade nach dem Miami-Protokoll bei Patienten verglichen, die eine Thrombolyse mit t-PA erhielten. Dabei wurden bei Patienten mit unkompliziertem Infarkt, der auch kein Vorderwandinfarkt sein durfte, günstige Effekte durch eine sofortige b-Blockade erzielt, die auch nach einem Jahr noch nachzuweisen waren (ein Todesfall unter 259 Patienten versus neun Todesfälle bei 252 Patienten, p=0,009). Demgegenüber war die Sterblichkeit bei Patienten mit kompliziertem Infarkt beziehungsweise Vorderwandinfarkt nach sechs Tagen, nach sechs Wochen und nach einem Jahr im Falle einer sofortigen b-Blockade gegenüber dem verzögerten Behandlungsbeginn (nicht signifikant) erhöht (6).
® Unterstreichen möchten wir die Bedeutung der b-Blockade für die Postinfarktphase. Insbesondere Patienten mit eingeschränkter Ventrikelfunktion scheinen dabei zu profitieren (BHAT). Dies wird bestätigt durch neuere Daten mit Carvedilol und durch die vorgelegte – retrospektive – Subgruppenanalyse der SOLVD-Studie, das heißt b-Blocker reduzieren Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz (in 60 bis 70 Prozent auf dem Boden einer KHK) signifikant. Hier sollte jedoch darauf hingewiesen werden, daß b-Blocker nach Myokardinfarkt außer zu selten meistens in inadäquaten Dosen verordnet werden. Eine kürzlich publizierte Analyse von 606 konsekutiven Infarktpatienten konnte zeigen, daß nur sechs Prozent eine adäquat dosierte bBlokkade erhielten (7).
Zusammenfassend: Der Verlauf der koronaren Herzkrankheit kann durch das komplexe Wirkungsspektrum von b-Blockern ohne intrinsische Aktivität offensichtlich günstig beeinflußt werden. Die existierende Datenmenge ist allerdings unübersichtlich und bedarf einer sorgfältigen Analyse. Eine Reduktion "harter Endpunkte" ist bislang nur unvollständig belegt – im wesentlichen für die Postinfarktphase. Als Fazit für den klinischen Alltag bleibt, daß man immer darauf achten sollte – insbesondere in der Sekundärprophylaxe –, alle durch entsprechende Studien belegten pharmakologischen Wirkungsprinzipien auch in adäquater Dosierung zur Anwendung zu bringen.


Literatur bei den Verfassern


Prof. Dr. E. P. Kromer und PD Dr. B. K. Krämer
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II
93042 Regensburg


Schlußwort
« Thema unseres Beitrags war die Prognosebeeinflussung durch eine Betarezeptorenblocker-Therapie im Vergleich zu anderen pharmakologischen Therapieprinzipien mit direkt kardiovaskulärem Angriffspunkt in der Akut- und Langzeitbehandlung des akuten Myokardinfarktes. Aus Platzgründen wurde auf die Bedeutung der therapeutischen Beeinflussung kardiovaskulärer Risikofaktoren nicht eingegangen. Diesem Thema kommt ohne Frage ein vergleichbar hoher Stellenwert zu. Die überzeugendsten Daten zur Prognoseverbesserung liegen für die medikamentöse Senkung des LDL-Cholesterins mit CSE-Hemmern vor. Die 4S-Studie (1), die zu 79,3 Prozent Postinfarktpatienten einschloß, und die Care-Studie (2), deren vorläufige Ergebnisse auf der 45. Jahrestagung des American College of Cardiology im März 1996 vorgestellt wurden, stellen Sekundärpräventionsstudien dar. Die 4S-Studie schloß Patienten mit mäßig erhöhtem Cholesterin (212 bis 309 mg/dl) und damit erhöhtem atherogenen Risiko ein, die Care-Studie Patienten mit durchschnittlichen Cholesterinwerten (LDL-Cholesterin 115 bis 174 mg/dl). Bekanntlich wurde in der 4S-Studie über einen mittleren Behandlungszeitraum von 5,4 Jahren die Gesamtmortalität in der Simvastatingruppe gegenüber Plazebo um 30 Prozent statistisch signifikant gesenkt. In der Care-Studie konnte unter einer Behandlung mit Pravastatin über fünf Jahre eine statistisch signifikante Reduktion des primären kombinierten Endpunktes "tödliches koronares Ereignis oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt" um 24 Prozent erzielt werden.
Den Effekt einer Betablockertherapie nach Myokardinfarkt hatten wir mit einer 23prozentigen Minderung der Gesamtmortalität angegeben. Ein direkter Wirkvergleich ist methodisch bedingt selbstverständlich nicht möglich. Man darf jedoch annehmen, daß CSE-Hemmer und Betablocker einen annähernd gleich starken Effekt auf die Prognoseverbesserung haben.
Auf die insgesamt unzulänglichen Daten zur prognostischen Wirkung der Betablocker in der Primärprävention des Myokardinfarktes wurde hingewiesen. Eine Studie ähnlicher Größe und mit ähnlichem, nämlich plazebokontrolliertem Design wie die West of Scotland coronary prevention study (3), in der für ein Risikokollektiv ohne durchgemachten Herzinfarkt (Männer, 45 bis 64 Jahre, mit LDL-Cholesterin > 155mg/dl) unter einer Pravastatin-Therapie der kombinierte primäre Endpunkt "nicht-tödlicher Herzinfarkt oder Tod durch KHK" gegenüber Plazebo um 31 Prozent statistisch signifikant gesenkt werden konnte, wurde nie durchgeführt. – Daß auch aus den vorliegenden Hypertoniestudien nur indirekt auf den prognostischen Effekt der Betablocker geschlossen werden kann, ist richtig und wurde von uns dargestellt. Die von uns zitierte Metaanalyse (4), die für eine antihypertensive Therapie eine statistisch signifikante Reduktion schwerwiegender kardialer Ereignisse um 15 Prozent berechnet, basiert schwerpunktmäßig auf Daten zu Betablocker- und Diuretikabehandlung. Im direkten Vergleich dieser Therapieprinzipien schnitten Betablocker teils besser (5) ab, teils ergaben sich keine signifikanten Unterschiede (6). Die Annahme, daß der Betablockereffekt in einer Größenordnung von 15 Prozent liegt, erscheint damit gerechtfertigt.
­ Die Smile-Studie (7) belegt den prognostisch günstigen Effekt einer ACE-Hemmer-Therapie nach Myokardinfarkt ohne Reperfusionsbehandlung nur für das eingeschlossene Risikokollektiv (Vorderwandinfarkt, keine Lyse). Eine Extrapolation auf ein gemischtes Infarktkollektiv ist sicherlich nicht zulässig. – Daß in der Akuttherapie des Myokardinfarktes die intravenöse Gabe eines Betablockers in den ersten Stunden zunächst nur für den unkomplizierten Infarkt als prognostisch günstig gelten kann, ist unbestritten. Auf die Kontraindikationen (Zeichen der akuten Herzinsuffizienz, arterielle Hypotonie, Bradykardie) haben wir hingewiesen. In diesen Fällen ist – wenn überhaupt – ein verzögerter und oraler Therapiebeginn nach einigen Tagen vorzuziehen.
® Der Hinweis, daß Betablocker nach einem Myokardinfarkt nicht nur zu selten verordnet, sondern daß sie häufig auch zu niedrig dosiert werden, erscheint uns wichtig. Wir stimmen mit Kromer überein, daß ein b1selektiver Blocker ohne sympathomimetische Aktivität gewählt werden sollte, dessen Dosis sich individuell an der Ruhepulsfrequenz des Patienten orientiert (Zielfrequenz 55 bis 60/min, sofern gut toleriert).
Ziel unseres Beitrages war es, die behandelnden Kollegen im stationären wie ambulanten Bereich zu ermutigen, Betablocker beim und nach dem Myokardinfarkt häufiger und beherzter einzusetzen. Die wissenschaftlichen wie klinischen Detailprobleme sollen dabei nicht ignoriert werden, sie dürfen aber auch nicht eine unangemessen zögerliche Einstellung rechtfertigen.


Literatur bei den Verfassern


Für die Verfasser:
Dr. med. Matthias Zander
Kardiologische Gemeinschaftspraxis
Saalbaustraße 27
64283 Darmstadt

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