ArchivDeutsches Ärzteblatt48/2001AT1-Rezeptorantagonisten: Nephroprotektion ist jetzt bewiesen

POLITIK: Medizinreport

AT1-Rezeptorantagonisten: Nephroprotektion ist jetzt bewiesen

Dtsch Arztebl 2001; 98(48): A-3170 / B-2686 / C-2493

Blaeser-Kiel, Gabriele

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LNSLNS Die Ergebnisse von drei multinationalen Interventionsstudien belegen übereinstimmend, dass AT1-Rezeptorantagonisten die Progression der diabetischen Nephropathie in jedem Stadium unabhängig von der Blutdruckkontrolle aufhalten.


Als historisches Ereignis in der Nephrologie bezeichnete Prof. Barry Brenner (Boston/USA) den erstmaligen Nachweis, dass sich das Risiko für eine terminale Niereninsuffizienz signifikant verringern lässt. Sein enthusiastisches Statement bezog sich auf den Ausgang der RENAAL-Studie. Erste Daten stellte er im Rahmen des diesjährigen wissenschaftlichen Treffens der American Society of Hypertension (ASH) in San Francisco vor.
RENAAL steht für „Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan“. Ein wesentli-cher Beweggrund für die Initiierung dieser Studie war nach Aussage von Brenner die weltweit steigende Prävalenz des Typ-2-Diabetes und das damit verbundene hohe renale Risiko. Bei etwa 30 bis 40 Prozent der Betroffenen versage früher oder später die Nierenfunktion – sie stellten damit die Hälfte aller Dialyse-Patienten! Zum anderen habe man aufgrund der sehr überzeugenden experimentellen und klinischen Daten eine Chance gesehen, mithilfe des AT1-Rezeptorantagonisten Losartan die Prognose dieser Patienten zu verbessern.
Beteiligt an der Studie waren 250 Zentren in 29 Ländern Europas, Nord-/ Südamerikas, Asiens und in Neuseeland. Eingeschlossen wurden 1 513 Typ-2-Diabetiker mit manifester Nierenfunktionsstörung. Im Durchschnitt lag das Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Morgenurin bei 1 867 mg/g und das Serumkreatinin bei 1,9 mg/dl. Nach Umstellung einer eventuell vorbestehenden Behandlung mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorantagonisten auf andere Antihypertensiva erfolgte randomisiert doppelblind die Zuordnung zu Losartan oder Placebo. Um hinsichtlich des Blutdrucks (Zielwert < 140/90 mm Hg) gleiche Ausgangsbedingungen zu schaffen, wurde zunächst die Studienmedikation auf 100 mg/Tag auftitriert und danach die Basismedikation modifiziert.
Die Studienlaufzeit sollte 3,5 Jahre nach Abschluss der Rekrutierung be-tragen. Das hätte einer Beobachtungsphase von 4,5 Jahren entsprochen. Der unabhängige (geblindete) RENAAL-Steuerungsausschuss entschied sich aber Anfang Februar 2001 – dreizehn Monate vor der Zeit nach einer mittleren Medikationsdauer von 3,4 Jahren – für den Abbruch der Studie. Aufgrund des zwischenzeitlichen Erkenntniszuwachses zur Kardioprotektion durch Blockade des Renin-Angiotensin-Systems hielt man es ethisch für nicht mehr vertretbar, der Kontrollgruppe diese Therapieoption vorzuenthalten.
Terminale Niereninsuffizienz wird hinausgezögert
Primärer Endpunkt war die Zeitspanne bis zum Eintritt einer der folgenden Situationen (das erste Ereignis zählte): Verdoppelung des Serumkreatinins, terminale Niereninsuffizienz (Dialyse/ Transplantation) oder Tod jeder Ursache. Dabei zeigte sich in der „Intention-to-Treat-Analyse“ für das mit Losartan behandelte Kollektiv ein statistisch signifikanter Vorteil (p = 0,024) gegenüber der Kontrollgruppe mit einer Risikoreduktion von 16 Prozent (43,5 versus 47,1 Prozent). Die Todesrate in den beiden Studienarmen unterschied sich nicht. Die Überlegenheit von Losartan war allein auf die verlangsamte Progression des renalen Funktionsverlustes zurückzuführen:
- um 25 Prozent seltener kam es zu einer Verdoppelung des Serumkreatinins (p = 0,006),
- 28 Prozent weniger Patienten wurden dialysepflichtig beziehungsweise transplantiert (p = 0,002).
Außerdem (sekundäre Endpunkte) wurde unter Losartan im Vergleich zu Placebo häufiger ein Rückgang der Proteinurie beobachtet (35 Prozent) und auch nach Verdoppelung des Serumkreatinins seltener das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz (30 Prozent) erreicht.
Brenner wies darauf hin, dass in beiden Studienarmen eine vergleichbare Blutdrucksenkung erzielt worden sei. Da sich auch die Art der antihypertensiven Komediaktion nicht unterschieden habe – häufigster Kombinationspartner war in etwa 90 Prozent der Fälle ein Calciumantagonist –, könne man davon ausgehen, dass die beobachtete Prognoseverbesserung auf einem ei-genständigen renoprotektiven Effekt beruhe. Anders ausgedrückt bedeute dies: Man müsse nur sechzehn Patienten mit diabetischer Nephrophathie mit Losartan behandeln, um innerhalb von 3,5 Jahren einen Fall von terminaler Niereninsuffizienz zu verhindern.
Gleichzeitig hatte man gehofft, dass Losartan auch das mit der diabetischen Nephropathie assoziierte erhöhte kardiovaskuläre Risiko senkt. Pauschal gesehen unterschieden sich die Ereignisraten (Myokardinfarkte, Schlaganfälle, Todesfälle beziehungsweise stationäre Behandlung erfordernde Komplikationen/Interventionen) in beiden Kollektiven nicht. Die Aufschlüsselung ergab aber, dass im Losartan-Arm statistisch signifikant weniger Patienten wegen einer Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden (32 Prozent) und im Trend weniger Myokardinfarkte (28 Prozent) aufgetreten waren. !
Das gleiche Ziel wie in RENAAL, allerdings mit einem etwas modifizierten Ansatz, wurde in der IDNT-Studie (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) verfolgt, deren Ergebnisse ebenfalls beim ASH-Meeting erstmalig vorge-stellt wurden. An dieser multinationalen (200 Zentren in 20 Ländern) Un-tersuchung nahmen 1 715 Typ-2-Diabetiker teil mit einem mittleren Serumkreatinin von 1,7 mg/dl und einer Proteinurie von 4 000 mg/Tag. Doppelblind randomisiert erhielten die Patienten entweder den AT1-Rezeptorantagonisten Irbesartan, den Calciumantagonisten Amlodipin oder Placebo. Um den Blutdruck unter einen Wert von 135/85 mm Hg zu senken, konnten die Verum-Tagesdosen auf 300 mg beziehungsweise 10 mg hochtitiriert und – falls nicht ausreichend – mit anderen Antihypertensiva kombiniert beziehungsweise die bestehende Basismedikation – ohne ACE-Hemmer/AT1-Rezeptorantagonisten – verändert werden.
Die Studie endete zwei Jahre nach Einschluss des letzten Patienten nach einer mittleren Laufzeit von 2,6 Jahren. Wie Studienleiter Prof. Edmund Lewis (Chicago) berichtete, ergab sich bei der „Intention-to-Treat“-Analyse für den primären Endpunkt (definiert wie in RENAAL) eine statistisch signifikante Überlegenheit für Irbesartan mit einer Risikoreduktion gegenüber Placebo von 20 Prozent (32 versus 39 Prozent) beziehungsweise 23 Prozent gegenüber Amlodipin (32 versus 41 Prozent). Die Gesamtmortalität war in allen drei Gruppen etwa gleich. Statistisch signifikant geringer war die Wahrscheinlichkeit unter Irbesartan
c für die Verdoppelung des Serumkreatinins um 33 Prozent im Vergleich zu Placebo beziehungsweise um 37 Prozent zu Amlodipin,
c für das Erreichen der terminalen Niereninsuffizienz um 23 Prozent sowohl versus Placebo als auch versus Amlodipin.
Wie unter Losartan in RENAAL hielt auch unter Irbesartan in IDNT der renoprotektive Effekt nach Verdoppelung des Serumkreatinins an – 23 Prozent weniger Patienten als in den beiden Vergleichsgruppen wurden innerhalb des Beobachtungszeitraums dialysepflichtig oder wurden transplantiert. Der renoprotektive Effekt war ebenfalls unabhängig vom Ausmaß der Blut-drucksenkung, und auch die Gesamtinzidenz kardiovaskulärer Komplikatio-nen (sekundärer Endpunkt) unterschied sich in den drei Studienarmen nicht.
Wehret den Anfängen . . .
Bei jedem Diabetiker sollte mindestens einmal im Jahr die Albuminausscheidung gemessen werden, forderte Prof. Hans-Henrik Parving (Gentofte/Dänemark) seine Kollegen auf. Denn bereits ein Verlust von mehr als 30 mg/Tag beziehungsweise 20 µg/Minute weise untrüglich auf eine sich entwickelnde Nephropathie hin. Diese einfache – und preiswerte – Kontrolle sei umso wichtiger, da der Ausgang der
IRMA-2-Studie (IRbesartan MicroAlbuminuria Type 2 Diabetes Mellitus in Hypertensive Patients) jetzt eindeutig bestätigt habe, dass man bereits in diesem frühen Stadium mit einem AT1-Rezeptorantagonisten protektiv eingreifen könne.
In Europa, Kanada, Australien und Argentinien hatten 590 Typ-2-Diabetiker mit Mikroalbuminurie (20 bis 200 µg/Minute) und einem Serumkreatinin im Normbereich randomisiert doppelblind – eventuell zusätzlich zu anderen Antihypertensiva außer ACE-Hemmern/AT1-Rezeptorantagonisten – entweder Irbesartan in einer Dosis von 150 oder 300 mg/Tag beziehungsweise Placebo erhalten. Innerhalb der zweijährigen Beobachtungsphase manifestierte sich in der Hochdosisverumgruppe bei 70 Prozent weniger Patienten eine Nephropathie (primärer Endpunkt definiert als Zunahme der Albuminausscheidung über die Grenze von 200 µg/ Minute beziehungsweise um mehr als 30 Prozent) als im Placebokollektiv (5,2 versus 14,9 Prozent), außerdem kam es häufiger zu einer Normalisierung der Eiweißausscheidung (33 versus 20 Prozent). Da Patienten unter 150 mg Irbesartan nur im Trend profitiert hätten, müsse man davon ausgehen, kommentierte Parving, dass zur Renoprotektion höhere AT1-Rezeptorantagonisten-Dosen erforderlich seien als zur Blutdruckkontrolle (in allen drei Kollektiven vergleichbar). Gabriele Blaeser-Kiel

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