POLITIK: Medizinreport

Off-label-Therapie: Den Schwarzen Peter hat der Arzt

Dtsch Arztebl 2001; 98(51-52): A-3413 / B-2877 / C-2673

Zylka-Menhorn, Vera

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Für onkologische Patienten sind Off-label-Therapien und Therapieoptimierungsstudien häufig die letzte Hoffnung, ihre Krebserkrankung zumindest vorübergehend zum Stillstand zu bringen. Foto: Peter Wirtz
Für onkologische Patienten sind Off-label-Therapien und Therapieoptimierungsstudien häufig die letzte Hoffnung, ihre Krebserkrankung zumindest vorübergehend zum Stillstand zu bringen. Foto: Peter Wirtz
Bei der Verordnung von Arzneimitteln außerhalb der zugelassenen
Indikationen befinden sich die Ärzte nicht nur in einer juristischen Grauzone, ihnen drohen von der GKV zunehmend Regresse.

Bis zu 60 Prozent der onkologischen Patienten in der Regelversorgung werden mit Arzneimitteln behandelt, die im zulassungsüberschreitenden Bereich liegen, weil dies dem aktuellen Stand des medizinischen Wissens und international anerkannten Standards entspricht. Diese Verordnungspraxis trifft ebenso für die HIV-Therapie zu. Auch Kinder erhalten in der Regel Medikamente, die zwar für die entsprechende Indikation – Antibiotika bei Infektionen, Analgetika bei Schmerzen – zugelassen sind, klinisch aber nur an Erwachsenen geprüft worden sind.
Wollen Ärzte daher ihre Patienten nach dem neuesten Erkenntnisstand therapieren sowie Kindern und Schwangeren eine – lebensrettende – Arzneimitteltherapie nicht vorenthalten, geraten sie aus verschiedenen Gründen in ein Dilemma: Sie sind einerseits verpflichtet, „qualitätsgesichert“, „nach den Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin“ zu behandeln und die „Qualität der Behandlung weiter zu entwickeln“ (§§ 2, 70, 72, 135 SGB V). Andererseits sind sie nach dem Wirtschaftlichkeitsgebot (§ 92 SGB V) gehalten, „ausreichend, zweckmäßig, das notwendige Maß nicht überschreitend“ zu arbeiten.
Dieser „Spagat“ ist in bestimmten Bereichen der medikamentösen Therapie nicht mehr aufrechtzuerhalten. Denn jeder Arzt, der seine Patienten zwar nach aktuellen und internationalen Standards, aber mit Arzneimitteln außerhalb zugelassener Indikationsbereiche – also „off label“ – behandelt, riskiert neuerdings, von einigen Krankenkassen überraschenderweise Post zu erhalten, mit der ihm für diese „unzulässige Verordnung“ Regressanträge angekündigt werden, und zwar mit Summen bis in den sechsstelligen Bereich.
Während die Regressanforderungen an Onkologen zunächst auf das Bundesland Berlin beschränkt waren, sind nun auch Ärzte der KVen Nordrhein, Rheinland-Pfalz und Westfalen-Lippe betroffen. Als regresswürdig erachten die Kassen unter anderem die Verordnung von Folinsäure und 5-Fluorouracil bei metastasiertem Kolonkarzinom, von Pamidronat und Xeloda bei metastasiertem Mammakarzinom sowie von Gemzar bei Pleuramesotheliom.
Die Krankenkassen berufen sich auf Urteile des Bundessozialgerichts vom 30. September 1999 und vom 28. März 2000 (Textkasten). Werden die Regressanträge durch die Prüfungsgremien bestätigt, so kann dies existenzgefährdende Folgen für die Ärzte haben. Der Ausgang der gerichtlichen Verfahren ist offen, da bisher – anders als im stationären Bereich – keine Regelung über die Handhabung von Arzneimittelkosten im Off-label-Bereich in der ambulanten Versorgung existiert.
„Für Ärzte ist dies eine unzumutbare Situation, die schnellstens geklärt werden muss“, sagte Prof. Norbert Brockmeyer, Präsident der Deutschen Aids-Gesellschaft und Organisator des Symposiums „Arzneimittelverordnung außerhalb zugelassener Indikationen“, in Bochum. „Es kann nicht sein, erläuterte Brockmeyer, „dass die Ärzte zwischen den Anforderungen des Haftungsrechtes einerseits und dem Wirtschaftlichkeitsprinzip andererseits zerrieben werden und aufgrund rein formaler Argumente – Fehlen der arzneimittelrechtlichen Zulassung für die jeweilige Indikation – wertvolle und anerkannte Therapieoptionen verlieren.“
Für den Vorsitzenden des Berufsverbandes der niedergelassenen Hämatologen und internistischen Onkologen in Deutschland e.V., Priv.-Doz. Dr. Stephan Schmitz, ist es völlig unverständlich, dass „onkologische Behandlungsregime mit Regressen bedroht werden, die von der Deutschen Krebsgesellschaft sogar in Leitlinien empfohlen werden“. Verzichte ein Kassenarzt auf die Verordnung solcher Therapien, mache er sich nicht nur strafrechtlich (wegen unterlassener Hilfeleistung), sondern auch zivilrechtlich (Recht des Patienten auf Schadensersatz) haftbar.
Für Mediziner kommt es daher einer „Gretchenfrage“ gleich, wie man sich als behandelnder Arzt in dieser Situation überhaupt rechtskonform verhalten kann. Nach Angaben von Rechtsanwalt Herbert Wartensleben (Stolberg) muss, „wenn zwei Normkategorien bestehen, nach dem verfassungsrechtlichen Vorrang entschieden werden“. Danach sei das (ökonomische) Interesse der GKV geringer zu werten als das Recht der Patienten auf eine optimale Behandlung.
Die Hamburger Rechtsanwälte Wolfgang Kozianka und Dr. jur. Ivo Millarg haben in einem Übersichtsaufsatz (PharmR 2001; 8: 236–244) dargestellt, dass der generelle Ausschluss von Off-label-Verordnungen den gesetzlich Versicherten wissenschaftlich anerkannte und international etablierte Therapieschemata vorenthält – und damit letztlich eine Zwei-Klassen-Medizin schaffen würde, die nicht im Gesetz vorgesehen sei. „Dass dies vom Bundessozialgericht befürwortet würde, kann den von den Krankenkassen angeführten Urteilen in Sachen ,SKAT‘ und ,ASI‘ nicht entnommen werden.“
Schmitz wies in Bochum darauf hin, dass die Off-label-Therapie kein isoliertes Problem einiger Onkologen darstellt: „Es betrifft alle Ärzte, die das Recht der Patienten auf eine qualitativ hoch stehende medizinische Versorgung realisieren.“ Als weitere Beispiele für die Off-label-Therapie nannte Schmitz die Verordnung von Immunglobulinen bei multipler Sklerose, in der Rheumatologie, der Infektiologie sowie beim Einsatz von Interleukin-2 zur Behandlung des metastasierenden Nierenzellkarzinoms in geänderter Applikationsart. Wie Prof. Edith Huland (Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf) berichtete, erzielt man mit der inhalativen und subkutanen Applikationsform von Interleukin-2 die gleiche Wirksamkeit wie mit der zugelassenen intravenösen Form. Für den Patienten aber bedeute dieses Therapieregime mehr Lebensqualität wegen geringerer Nebenwirkungen.
Huland stellte die Ergebnisse einer Umfrage vor, die offen legt, dass diese Immuntherapie in Deutschland fast ausschließlich „off label“ gehandhabt wird. Danach verabreichen 133 Zentren Interleukin-2 subkutan, 64 Zentren inhalativ und 24 Zentren lokal beziehungsweise intratumoral. „Die kontinuierliche intravenöse Interleukin-Gabe, die allein durch die Zulassungsbedingungen gedeckt ist, wird dagegen nur von 13 Zentren bevorzugt“, so Huland.
Nicht nur für die behandelnden Ärzte sei diese Situation grotesk, es gäbe inzwischen auch Patienten, die sich die innovative Therapieform mit gerichtlichen Eilanträgen erstritten hätten: „Die Sozialgerichte in Magdeburg (24. Januar 2001), Halle (5. Juni 2001) und Hamburg (3. August 2001) haben – konfrontiert mit der konkreten Situation eines Patienten mit geringer Lebenserwartung und ohne andere Therapieoption – dem Wunsch nachgegeben und einen individuellen Heilungsversuch mit Interleukin-2 zulasten der Gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung genehmigt.“
Mit Wissen der Krankenkassen
Dabei ging es in zwei Fällen um den inhalativen Einsatz des Medikaments, den Huland gerne in weiteren Studien untersuchen würde. Doch die Krankenkassen hätten ihr bereits signalisiert, dass sie nicht bereit seien, die Kosten des Medikaments im Rahmen dieser Therapieoptimierungsstudie zu bezahlen. Für Ärzte ist diese Form der klinischen Prüfung jedoch unverzichtbar.
„Wegen der häufig unbefriedigenden Behandlungssituation in der Onkologie werden viele therapeutisch relevante Fragestellungen im Rahmen von Therapieoptimierungsprüfungen untersucht“, betonte der Präsident der Deutschen Krebsgesellschaft, Prof. Dr. med. Rolf Kreienberg. Hierbei würden Behandlungsdaten systematisch dokumentiert, ausgewertet und zur Fortentwicklung bereits bestehender Standards eingesetzt. „Dies geschieht bereits seit langer Zeit mit Wissen der Krankenkassen. Verschiedene Kassen vertreten jedoch neuerdings die Ansicht, dass die Kostenübernahme für Verordnungen von Arzneimitteln in Therapieoptimierungsprüfungen nicht zu ihrem Leistungsumfang gehöre, da es sich hierbei um Forschung handele, welche nicht in ihren Aufgabenbereich falle“, sagte Kreienberg.
Nutznießer der Ergebnisse
Wie Dr. Peter Lange vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gegenüber dem Deutschen Ärzteblatt erklärte, war das Ministerium ursprünglich mit den Krankenkassen und dem Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter­ium übereingekommen, dass der Versorgungsanteil eines Studienpatienten von den Kassen getragen werden sollte. „Das ist vernünftig, denn der Patient ist in der Regel nicht in der Studie, weil Forschung betrieben werden soll, sondern weil er krank ist und einer bestimmten Therapie bedarf. Diese normale Therapie muss von den Kassen bezahlt werden. Denn sie sind auch Nutznießer der Studienergebnisse, weil gezeigt wird, ob eine Therapie effizient ist und ob damit letztlich Kosten gespart werden. Alle darüber hinaus anfallenden Kosten müssen hingegen durch andere Stellen finanziert werden.“ Lange betonte, dass das Bun­des­for­schungs­minis­terium eine Kostenteilung mit Krankenkassen anstrebe.
Auch der Gesundheitsforschungsrat (GFR) hat auf seiner Sitzung im Oktober empfohlen, dass „der Versorgungsanteil für Studien, die der Erkenntnisgewinnung für den medizinischen Fortschritt dienen, von den Krankenkassen zu finanzieren ist, wie nunmehr im Entwurf des Krankenhausentgeltgesetzes explizit vorgesehen und für den nichtstationären Bereich noch zu regeln ist. Bei den wissenschaftsgetriebenen Studien muss auch dann der Versorgungsanteil von den gesetzlichen Krankenkassen getragen werden, wenn die Studie Arzneimittelvariationen beinhaltet, die eine Risikominimierung oder eine Behandlungsoptimierung für die Patienten intendiert.“
Auch die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin verfolgt mit Sorge die Bestrebungen der Krankenkassen, die Kosten der Off-label-Therapien und Therapieoptimierungsstudien nicht mehr zu erstatten. „Eine solche Vorgehensweise gefährdet die Behandlung von Patienten in gravierender Weise. Dies gilt sowohl für die Krankenversorgung in Polikliniken und Ambulanzen von Universitätskliniken und Schwerpunktkliniken als insbesondere auch für die Durchführung notwendiger Therapiestudien in der klinischen Forschung, welche dadurch unmöglich gemacht werden könnte“, erklärte der Vorstand der Internisten.
Prof. Volker Diehl wies als Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) darauf hin, dass in anderen Ländern – vor allem in den USA – klare und wissenschaftlich gut abgesicherte Regelungen für die Finanzierung von Krebsmedikamenten außerhalb der ursprünglichen Indikation existierten: „Die Rückständigkeit Deutschlands in dieser Hinsicht darf nicht dazu benutzt werden, Krebspatienten wirksame und innovative Therapien vorzuenthalten. Wir fordern daher ein eindeutiges Bekenntnis von Politik und Kostenträgern zu einer Finanzierung von Therapieformen nach aktuellem Erkenntnisstand.“
Für Dr. Wolfgang Kaesbach, Arzneimittel-Sachverständiger beim BKK- Bundesverband in Essen, kann die bisherige Rechtsprechung nicht anders interpretiert werden, als dass die Off-label-Therapie nicht zum Leistungsumfang der Krankenkassen gehört. „Diese Tür ist zu“, erklärte Kaesbach gegenüber dem Deutschen Ärzteblatt. Er sieht in dieser Frage vielmehr die Pharmazeutische Industrie gefordert. Das Arzneimittelgesetz ermögliche es der Industrie auf vielfältige Weise, beschleunigt vorübergehende Zulassungen („fast track“) mit Auflagen für Arzneimittel zu erreichen. Auf dieser Basis bestünde dann Rechtssicherheit für Patienten, Ärzte, Industrie und Krankenkassen. „Wir können doch nicht zulassen, dass das Arzneimittelgesetz durch die Off-label-Therapie ausgehebelt wird“, sagte Kaesbach.
Die Teilnehmer des Bochumer Symposiums sehen andere Lösungsmöglichkeiten, um den Off-label-Gebrauch von Arzneimitteln in der GKV für Patienten, Ärzte und Kostenträger zu gewährleisten. Sie empfehlen in einem Kommuniqué folgende Schritte:
- Kurzfristig erscheine das Aussetzen der Regressforderungen die einzige Möglichkeit, einen Versorgungsengpass, insbesondere bei Schwerstkranken und durch ihre Erkrankung vom Tode bedrohten Patienten, zu verhindern.
- Mittelfristig sei die Einsetzung eines durch Konsens mit genügenden Kompetenzen ausgestatteten Gremiums notwendig, das fortlaufend den aktuellen Stand des medizinischen Wissens ermittelt, welches unter Berücksichtigung des Wirtschaftlichkeitsgebotes Grundlage für die Verordnungsfähigkeit zulasten der GKV ist.
- Langfristig müsste eine Regelung des Off-label-Gebrauchs durch Gesetzesinitiativen angestrebt werden.
Initiativen zur Arzneimittel-sicherheit für Kinder
Eine Art Off-label-Therapie führen auch Pädiater und Eltern durch, die ihren Kindern Medikamente verabreichen. Denn hierbei werden zu etwa 80 Prozent Arzneimittel verordnet, die ausschließlich an Erwachsenen geprüft worden sind und deren Anwendung für Kinder häufig nur extrapoliert worden ist. Somit befinden sich auch Kinderärzte in der oben beschriebenen „Haftungsfalle“.
Prof. Alfred Hildebrandt, Beauftragter des Bundesministeriums für Gesundheit für europäische Zulassungssysteme, Kinderarzneimittel sowie Arzneimittel gegen seltene Krankheiten, beschrieb in Bochum das Dilemma der medikamentösen Therapie von Kindern. „Kinder haben einen Anspruch darauf, mit Arzneimitteln versorgt zu werden, für die adäquate Daten für die Anwendung in der spezifischen Altersgruppe vorliegen. Andererseits sind für die ,Forschung an Einwilligungsunfähigen‘ aus guten Gründen ethische Hürden aufgebaut worden. Da aber gleichzeitig Medikamente für Kinder eine Patientengruppe betreffen, die aufgrund ihres geringeren Erkrankungsrisikos kein attraktives Marktsegment darstellt, sind pharmakologische Fortschritte für diese Altersklasse nicht mehr uneingeschränkt zugänglich.“
Beispielsweise waren 49 von 110 in der Europäischen Union im Januar 2000 zugelassene neue Arzneimittel sowohl für Erwachsene als auch für Kinder geeignet, aber nur 15 enthielten Angaben zur Anwendung bei Kindern und Heranwachsenden. „Die Kluft zur Behandlung Erwachsener wird immer größer werden“, erklärte Hildebrandt.
In den letzten Wochen sei jedoch Bewegung in das Feld gekommen. So seien an einigen Koordinationszentren für Klinische Studien (KKS) so genannte pädiatrische Module angesiedelt worden. „Dies ist ein erster, aber kein ausreichender Schritt, um dauerhaft und unabhängig an Universitäten auch solche Studien durchführen zu können, die nicht in unmittelbarem Interesse der Industrie liegen“, sagte Hildebrandt.
Temporäre Zulassung als Übergangslösung
Außerdem wurde am Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine unabhängige Expertenkommission „Arzneimittel für Kinder und Jugendliche“ eingerichtet. Die Aufgabe dieses Ausschusses ist es unter anderem, Standards für therapeutisch wichtige Arzneimittel zu definieren, die als Empfehlungen für eine Zulassung von bekannten Arzneimitteln für Kinder übernommen werden können.
Im Sinne Übergangshilfe drängt die Bundesregierung nun auf eine temporäre Zulassung. „Die Frage nach möglichen Anreizen für die Industrie, falls – wie in den USA schon geregelt – eine Indikationsstellung für die Kinderheilkunde beantragt wird und erforderliche Nachweise und Unterlagen beigebracht werden, setzt eine Lösung in der Europäischen Gemeinschaft voraus“, so Hildebrandt. Seit einem Jahr stehe auch die EU-Kommission in Brüssel unter Vollzugszwang.
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

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