ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/2001Molekulare und klinische Ophthalmogenetik

MEDIZIN

Molekulare und klinische Ophthalmogenetik

Dtsch Arztebl 2001; 98(51-52): A-3445 / B-2902 / C-2698

Lorenz, Birgit; Preising, Markus; Kretschmann, Ulf

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LNSLNS Zusammenfassung
Erbliche Augenerkrankungen sind in den Industriestaaten in bis zu 55 Prozent ursächlich für schwere angeborene Sehstörungen. Genetische Faktoren sind auch bei so häufigen Augenerkrankungen wie der Katarakt, dem Glaukom und der altersbezogenen Makuladegeneration involviert. Die Aufdeckung der genetischen Faktoren als Grundvoraussetzung für Prävention und kausale Therapie ist daher von großer medizinischer und volkswirtschaftlicher Bedeutung. Dargestellt werden anhand von Beispielen derzeitige Fakten und Probleme der klinischen und molekularen Ophthalmogenetik wie allelische und nichtallelische Heterogenität, variable Expressivität, Altersabhängigkeit des Phänotyps bei progredienten Erkrankungen, klinischer versus molekulargenetischer Konduktorinnennachweis bei X-chromosomalen Erkrankungen, Möglichkeiten und Grenzen der klinischen Phänotypisierung und von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen. Der Wert von Longitudinalstudien an einem größeren Kollektiv von genetisch charakterisierten Patienten wird betont.

Schlüsselwörter: Ophthalmologie, Klinische Genetik, Molekulare Genetik, Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Summary
Molecular and Clinical Characterization of Hereditary Eye Diseases
Hereditary eye diseases are the underlying
cause of severe visual impairment in childhood in up to 55 per cent in industrial countries.
Genetic factors are also involved in highly prevalent adult eye diseases such as cataract, glaucoma and age related macular degeneration. Identification of the genetic factors as one prerequisite for prevention and therapy based on etiology is of great medical and socioeconomical significance. Actual facts and problems of clinical and molecular ophthalmogenetics are exemplified, in particular allelic and nonallelic heterogeneity, variable expressivity, age dependence of the phenotype in progressive diseases, clinical versus molecular genetic carrier identification in X-linked diseases, possibilities and limitations of phenotyping and genotype-phenotype correlations. The importance of longitudinal studies in a larger set of genetically defined patients is underlined.

Key words: ophthalmology, clinical genetics, molecular genetics, genotype-phenotype correlation


Da das Auge ein extrem komplexes Organ ist, das aus Ektoderm und Mesoderm aufgebaut ist, kann davon ausgegangen werden, dass ein hoher Prozentsatz der Gene auch im Auge exprimiert ist. So ist es nicht überraschend, dass es eine Vielzahl genetischer Augenerkrankungen gibt und dass viele syndromale oder systemische Erkrankungen eine Augenbeteiligung aufweisen.
Das familiäre Vorkommen der Farbenblindheit (eigentlich nur Farbsehschwäche, Rot-Grün-Farbsehschwäche), die circa acht Prozent der männlichen und ein Prozent der weiblichen Bevölkerung betrifft, ist bereits seit 1777 (Huddart) beziehungsweise 1778 (Lort) (36) bekannt. Dalton hat 1798 die erste wissenschaftliche Abhandlung über die in seiner Familie vorkommende Farbenblindheit geschrieben. Da er seine Augen post mortem für weitere Forschungen zur Verfügung gestellt hat, konnte kürzlich der genaue Charakter seiner Farbsinnstörung (Deuteranopie) auf molekularer Ebene entschlüsselt werden (13). Der älteste überlieferte Stammbaum ist der der Familie Nougaret mit einer autosomal dominanten Nachtblindheit (Stammvater Jean Nougaret, geboren 1637 in Montpellier). Als genetische Ursache wurde 1996 eine heterozygote Mutation im Transducin, einem Protein der Phototransduktionskaskade identifiziert (Grafik) (5).
Erbliche Augenerkrankungen liegen in den Industriestaaten in 16 Prozent bis 55 Prozent schwerer angeborener Sehstörungen vor (20). Genetische Faktoren sind auch bei so häufigen Augenerkrankungen wie der Katarakt, dem Glaukom und der altersbezogenen Makuladegeneration involviert, die in der westlichen Welt die häufigste Ursache für eine schwere Sehbehinderung bei über 65-Jährigen ist. Die Aufdeckung der genetischen Faktoren als Grundvoraussetzung für eine Prävention und kausale Therapie ist daher von großer medizinischer und volkswirtschaftlicher Bedeutung.
Genetische Defekte teilweise entschlüsselt
Noch ist trotz der kürzlich abgeschlossenen Sequenzierung des gesamten humanen Genoms nur ein Teil der genetischen Defekte selbst monogener Erkrankungen tatsächlich entschlüsselt. Ganz am Anfang steht die Erforschung poly- beziehungsweise digener Erkrankungen. Das erste auf molekularer Ebene nachgewiesene Beispiel war die digene Vererbung einer Form der familiären Retinopathia pigmentosa. Nur wenn gleichzeitig eine heterozygote Mutation im Peripherin-Gen und im ROM1-Gen vorliegen, manifestiert sich die Erkrankung (14). Da die beiden Genprodukte zusammen Heterodimere im Bereich der Disks der Außensegmente der Photorezeptoren bilden, ist die digene Vererbung erklärbar (10).
Variable Expressivität und reduzierte Penetranz
Selbst für Erkrankungen mit bekannten genetischen Defekten sind die Faktoren der inter- und intrafamiliär beobachteten variablen Expressivität und reduzierten Penetranz meist noch nicht geklärt. Dies sind aber wesentliche Aspekte bei der Einschätzung des tatsächlichen individuellen Erkrankungsrisikos. Faktoren, die den Phänotyp bestimmen, sind in Textkasten 1 zusammengefasst. Modifizierende Gene können das klinische Bild beeinflussen. Das Expressions- und Transkriptionsmuster von Genen ist räumlich und zeitlich variabel. Dazu kommen exogene Faktoren sowie Zell- und Gewebeeigenschaften. Dies gilt in besonderem Maß für progrediente Erkrankungen. Ein augenfälliges Beispiel ist der sekundäre Untergang von Zapfen bei Mutationen im Rhodopsin-Gen (und damit die zunehmende konzentrische Gesichtsfeldeinschränkung bis hin zur schicksalhaften Erblindung), obwohl die initiale Pathologie auf die Stäbchen beschränkt ist. Dies würde lediglich zur Nachtblindheit führen.
Beispiele für Erkrankungen mit variabler Expressivität
Die Lebersche hereditäre Optikusatrophie (Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON) war die erste humane Erkrankung, für die der Nachweis erbracht wurde, dass der genetische Defekt in der mitochondrialen DNA (mtDNA) liegt (37). Da die mtDNA praktisch ausschließlich über die mütterliche Linie vererbt wird – die Spermien verlieren ihre Mitochondrien bei der Fusion mit der Oozyte – ist der bei LHON beobachtete Erbgang verständlich. Die Erkrankung wird maternal vererbt im Gegensatz zur X-chromosomalen Vererbung, die lange Zeit fälschlich für die LHON diskutiert wurde. Alle Kinder weiblicher Mutationsträger sind Mutationsträger, das Erkrankungsrisiko in Europa (und USA) beträgt für Männer aber (nur) 50 bis 60 Prozent und für Frauen (nur) 10 bis 20 Prozent (29). In Australien beträgt das Erkrankungsrisiko für Männer sogar nur circa 20 Prozent und für Frauen circa 4 Prozent (das heißt das geschlechtsspezifische Verhältnis ist das gleiche wie in Europa und den USA, das relative Risiko ist dagegen deutlich geringer) (26). Bisher konnten weder Ursachen für die Geschlechtsspezifität noch für die geographische Abhängigkeit noch überhaupt für das Erkrankungsrisiko an sich gefunden werden. Selbst bisher oft postulierte exogene Faktoren als Auslöser (Alkohol, Tabak) erscheinen aufgrund kürzlich publizierter Daten unwahrscheinlich (16).
Bei der Aniridie ist die Expressivität stark variabel. Die Expressivität kann so gering sein, dass dies in der Vergangenheit sogar zur Fehlklassifikation „nicht betroffen“ geführt hat mit der Konsequenz, dass aufgrund von Kopplungsuntersuchungen zunächst fälschlich 2 Gen-Loci auf unterschiedlichen Chromosomen postuliert wurden (12). Bei geringer Ausprägung, insbesondere fehlender Makulahypoplasie, besteht keine funktionelle Störung. Demgegenüber kann auch eine schwere Vorderabschnittserkrankung mit praktischer Blindheit von Geburt an auftreten (Peterssche Anomalie) (11).
Bei der juvenilen Makuladystrophie Best können Mutationsträger völlig beschwerdefrei sein, lediglich die Ableitung des Elektrookulogramms gibt einen Hinweis auf die okkulte Pathologie (3, 22). Andere Mutationsträger (auch innerhalb der gleichen Familie) sind so schwer betroffen, dass eine schwere Sehbehinderung bereits in der ersten Lebensdekade vorliegt. Die Makulaveränderung kann verschiedene morphologische Stadien durchlaufen, aber auch über Jahrzehnte konstant bleiben.
Die X-chromosomale Retinoschisis kann (selten) bereits bei Geburt so ausgeprägt sein, dass damit eine schwere Sehbehinderung verbunden ist (8). Typisch ist die Manifestation in der ersten Lebensdekade. In circa 15 Prozent kommt es innerhalb der ersten 20 Lebensjahre zu einer Verschlechterung, bei weiteren knapp 20 Prozent im Lauf des weiteren Lebens (8). Manche Patienten sind so schwach betroffen, dass die Veränderung fälschlich (bei Fehlen eines eindeutig Erkrankten in der Familie) als unspezifische milde Makulaveränderung oder als milde altersbezogene Makuladegeneration eingestuft wird.
Genotyp-Phänotyp-Korrelation
Eine (gewisse) Genotyp-Phänotyp-Korrelation als Erklärung für den unterschiedlichen Phänotyp wurde bei einer Reihe monogener Erkrankungen gefunden, die mit Mutationen im gleichen Gen einhergehen (allelische Heterogenität).
Allelische Heterogenität
Das Retinoblastom ist ein maligner Netzhauttumor des Kindesalters. Bei dieser seltenen Augenerkrankung (Inzidenz circa 1:15 000 Geburten) konnte erstmals die Rolle von Tumorsuppressorgenen bei der Tumorentstehung gezeigt werden. Diese Ätiologie liegt vielen familiären Tumorerkrankungen zugrunde (zum Beispiel familiäre adenomatöse Polyposis, familiäres Mamma-Ca, MEN-Syndrom, Neurofibromatose 1 und 2). Das normale Genprodukt hat zellregulatorische Funktionen. Der Verlust eines Allels beziehungsweise die heterozygote Mutation hat noch keine funktionellen Konsequenzen. Erst wenn es zur Mutation im zweiten Allel kommt (compound heterozygote Mutation) oder zum Verlust des zweiten Allels („loss of heterozygosity“, LOH), kommt es zur Tumorerkrankung. Bei familiären Formen wird die Veränderung im ersten Allel über die Keimbahn im Sinne eines autosomal dominanten Erbganges weitergegeben. Dabei sind Nullmutationen mit einer hohen Penetranz und mit einer höheren durchschnittlichen Tumorzahl korreliert als Missense-Mutationen, die mit einer reduzierten Penetranz und einer niedrigeren durchschnittlichen Tumorzahl korreliert sind (19). Heterozygote Mutationen im Rhodopsin-Gen sind in aller Regel mit einer autosomal dominanten Retinopathia pigmentosa (ADRP) korreliert. Derzeit sind mehr als hundert unterschiedliche Mutationen im Rhodopsin Gen bekannt (www.retina-international.org/ scinews/rhomut.htm). Klasse I-Mutationen führen zu einer diffusen Form der RP (zunächst globaler Funktionsverlust in den Stäbchen gefolgt von einem zentripetalen Verlust der Zapfenfunktion). Klasse II-Mutationen führen zu einer regionalen Form der RP (zeitgleicher regionaler Funktionsverlust von Stäbchen und Zapfen [2]). Derzeit ist eine Mutation im Rhodopsin-Gen bekannt, die lediglich mit einer autosomal dominanten (stationären) Form der kongenitalen Nachtblindheit verbunden ist (32). Die ausschließliche Funktionsstörung ohne nachfolgende Degeneration der Stäbchen und Zapfen erklärt sich dadurch, dass das mutierte Protein lediglich zu einer Verschiebung in der spektralen Empfindlichkeit führt, die Stäbchenphysiologie sonst aber nicht beeinflusst.
Homozygote beziehungsweise compound heterozygote Mutationen in dem ABCR-Gen, einem ABC-Transporter, führen zu unterschiedlichen Netzhauterkrankungen. Nach einem derzeit akzeptierten Konzept führen Missense-Mutationen in beiden Allelen oder die Kombination einer Missense-Mutation mit einer Nullmutation im zweiten Allel zur autosomal rezessiven juvenilen Makuladystrophie Stargardt, Nullmutationen an beiden Allelen dagegen zu einer schweren autosomal rezessiven Zapfen-Stäbchendystrophie mit Funktionsverlust der gesamten Netzhaut im Endstadium. Für bestimmte heterozygote Missense Mutationen wird diskutiert, dass sie zur altersbezogenen Makuladegeneration (AMD) prädisponieren (35), der Zusammenhang ist allerdings nicht allgemein akzeptiert (33).
Homozygote beziehungsweise compound heterozygote Mutationen im Tyrosinase-Gen gehen mit verschiedenen Formen des autosomal rezessiven okulokutanen Albinismus (OCA1) einher (9). Mutationen im P-Gen sind ebenfalls mit einem autosomal rezessiven okulokutanen Albinismus (OCA2) assoziiert (18). Früher wurden diese beiden Typen als Tyrosinase-negative Form (OCA1) beziehungsweise Tyrosinase-positive Form (OCA2) klassifiziert. Die Molekulargenetik hat uns gelehrt, dass auch Mutationen im Tyrosinase-Gen mit erhaltener Tyrosinase-Aktivität einhergehen können, weshalb der Begriff Tyrosinase-bezogene Form geprägt wurde (17). Daher ist der früher praktizierte Haarinkubationstest nicht geeignet, sicher zwischen den unterschiedlichen Genotypen zu unterscheiden. Interessant ist, dass auch im Tyrosinase-Gen Mutationen vorkommen, die so mild sind, dass sie nur zur okulären Manifestation führen und dass zumindest eine Mutation bekannt ist, die zu einer thermolabilen Form des Enzyms führt. Aufgrund der fehlenden enzymatischen Aktivität bei Körpertemperatur sind die Haare am Stamm im Gegensatz zum kühleren Kopf nicht pigmentiert. Solche Mutationen kommen auch im Tierreich vor, beispielsweise bei Siamkatzen (17).
Das autosomal rezessive Usher-Syndrom ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, bei der unterschiedliche Schweregrade einer angeborenen Hörstörung kombiniert mit einer sich später manifestierenden RP vorliegen. Kürzlich wurde das Gen für eine Form – das Usher-Syndrom Id – in einer großen kubanischen Familie identifiziert (7). Interessanter Weise trägt ein Zweig der Familie eine Kombination von Mutationen, die ausschließlich mit Taubheit verbunden ist. Auch Mutationen im Myosin VIIa können einerseits zum Usher-Syndrom Ib und andererseits zur nichtsyndromalen Taubheit führen (38). Diese Beispiele zeigen, dass es sinnvoll sein kann, Gene, deren Mutationen zu isolierten Erkrankungen führen, auch bei syndromalen Erkrankungen zu untersuchen und umgekehrt.
Nichtallelische Heterogenität
Auch für Erkrankungen, für die man früher nur eine genetische Ursache angenommen hat, sind inzwischen Mutationen in unterschiedlichen Genen identifiziert worden. Ein Beispiel für die extreme Heterogenität ist die autosomal dominante RP (derzeit acht Gene isoliert und neun weitere lokalisiert). Daneben kommen aber auch X-chromosomale Formen (derzeit zwei identifizierte Gene) und autosomal rezessive Formen (derzeit zwölf identifizierte Gene) vor (www.retina-international.org/sci-news/). Fast die Hälfte aller RP-Patienten haben eine so genannte Simplex-Form, sind also Einzelfälle ohne (derzeitige) Zuordnung zu einem bestimmten Vererbungsmodus.
Neue Formen allelischer Heterogenität

Neu ist der Nachweis von Mutationen in einem Allel oder beiden Allelen des gleichen Gens, die zu unterschiedlichen oder ähnlichen Erkrankungen führen, aber immer mit unterschiedlichem Erbgang.
Heterozygote Mutationen in der b-Untereinheit der Phosphodiesterase (PDE6B) führen zu einer autosomal dominanten kongenitalen stationären Nachtblindheit mit relativ geringer funktioneller Beeinträchtigung (30). Mutationen in beiden Allelen führen dagegen zu einer autosomal rezessiven RP (ARRP) ([27], www.retina-international.org/sci-news/pdemut.htm), das heißt einer Erkrankung mit fortschreitender konzentrischer Gesichtsfeldeinengung bis hin zur Erblindung. Die Lebersche kongenitale Amaurose (LCA) ist eine angeborene Form einer Netzhautdegeneration mit faktischer Erblindung praktisch von Geburt an. Derzeit sind sechs Gene bekannt (4, 6, 23, 25, 31, 34), deren Mutationen für circa 30 Prozent der Fälle verantwortlich sind.
Das erste identifizierte Gen war die retinale Guanylatzyklase (RetGC1,[31]). Mutationen in beiden Allelen führen zur autosomal rezessiven LCA1. Heterozygote Mutationen führen dagegen zu einer autosomal dominanten Zapfen-Stäbchen-Dystrophie (15), einer Erkrankung mit zunehmender Herabsetzung der zentralen Sehschärfe in der ersten Lebensdekade und späterem weiteren Funktionsverfall bis hin zur Erblindung in der vierten Dekade.
Klinische oder genetische Klassifizierung?
Während viele Erkrankungen eine zumindest nicht in diesem Umfang
erwartete allelische Heterogenität zeigen (zum Beispiel allelische Heterogenität von Retinopathia pigmentosa gleichen Erbganges), wurden überraschender Weise bei fünf Hornhautdystrophien, die klinisch eindeutig zu unterscheiden waren, Mutationen in einem einzigen Gen gefunden (28).
X-chromosomale Geninaktivierung
Grundlage des klinischen Konduktorinnenbefundes ist die X-chromosomale Geninaktivierung (zufällig oder nicht zufällig), ihre Bedeutung ist im Textkasten 2 zusammengefasst. Um die Zahl der Genprodukte nicht geschlechtsdeterminierender X-chromosomaler Gene in beiden Geschlechtern konstant zu halten, wird ein X-Chromosom in allen weiblichen somatischen Zellen weitgehend inaktiviert. Trägt bei Frauen ein X-Chromosom ein defektes Gen, so hängt der Phänotyp davon ab, ob überwiegend die X-Chromosomen mit dem defekten oder mit dem normalen Gen inaktiviert worden sind. Bei zufälliger Verteilung der Inaktivierung ist ein 50 : 50-Verhältnis am wahrscheinlichsten. Klinisch können Konduktorinnen unauffällig sein oder variable Veränderungen bis hin zum Vollbild der Erkrankung aufweisen.
Nicht alle X-chromosomal vererbten Erkrankungen gehen mit einem klinisch nachweisbaren Konduktorinnenbefund einher. In der klinischen Genetik ist dies besonders für die korrekte genetische Beratung wichtig, zumal eine Reihe X-chromosomal vererbter Augenerkrankungen mit einer beträchtlichen Sehbehinderung bis hin zur Erblindung einhergehen. Tabelle 1 zeigt eine Gegenüberstellung der derzeitigen Wahrscheinlichkeiten, Konduktorinnen für X-chromosomale retinale Erkrankungen klinisch beziehungsweise molekulargenetisch zu identifizieren.
Phänotypisierung
Die angeführten Beispiele belegen, dass neben der Rekrutierung möglichst vieler Familien die präzise Phänotypisierung ein wesentliches Element der klinischen Genetik war und auch heute nach der Sequenzierung des humanen Genoms bleibt (Textkasten 3). Die Phänotypisierung, das heißt die ausführliche klinische Untersuchung und Beschreibung der pathologischen Veränderungen am Auge ist die zeitlich aufwendigste Tätigkeit des klinischen Ophthalmogenetikers. Hierfür stehen ihm hochdifferenzierte elektrophysiologische, sinnesphysiologische und morphologische Methoden zur Verfügung, die aus Platzgründen nur tabellarisch angeführt werden können (Textkasten 4). Da sich Biopsien wegen des irreparablen Funktionsausfalls meist verbieten, hat die In-vivo-Phänotypisierung besondere Bedeutung. Abbildung 1 und 2 zeigen einige Beispiele. Grenzen der Phänotypisierung sind in Textkasten 5 aufgeführt. Bei progredienten Erkrankungen sind Longitudinalstudien unerlässlich. Querschnittsuntersuchungen sind wegen der inter- und intrafamilären Variabilität zwar nur begrenzt aussagekräftig, zeigen aber bereits die Problematik der Phänotypisierung (Abbildung 3).
Ausblick
Am Beispiel der erblichen Netzhautdegenerationen wird besonders deutlich, wie viel die klinische Genetik in der Vergangenheit zur Aufdeckung der Ätiologie und Pathophysiologie genetischer Erkrankungen im Speziellen und zur Analyse der Zell- und Gewebephysiologie im Allgemeinen beigetragen hat. Dieser Prozess ist noch nicht abgeschlossen. So sind Veränderungen in der Mehrzahl der Proteine in der Sehkaskade und der Regeneration der Sehpigmente mit definierten Erkrankungen korreliert worden (Grafik, Tabelle 2). Die Entdeckung neuer Proteine (mit zum Teil nach wie vor unbekannter Funktion) hat darüber hinaus zum Verständnis von Physiologie und Pathophysiologie beigetragen. Die Isolierung von Transkriptionsfaktoren und die Analyse ihres räumlichen und zeitlichen Expressionsmusters geben wichtige Einblicke in die Entwicklung des Auges.
Noch ist man weit entfernt von der Entschlüsselung aller genetischer Faktoren. Da viele „Hauptgene“ schon identifiziert sind und andererseits für rezessive Erkrankungen oft nur kleine Familien zur Verfügung stehen und durchaus zu erwarten ist, dass hier die Heterogenität besonders groß ist, spielt die klinische Genetik sicher noch über geraume Zeit eine wesentliche Rolle. Andererseits bewegt sich die Forschung zunehmend von einfacher Genomik zu Proteomik, um die Vorgänge auf zellulärer Ebene weiter aufzuklären. Die Erforschung gentherapeutischer Methoden ist ein weiteres wichtiges Element auf dem Weg zur Therapie genetischer Erkrankungen. Aufsehenerregend sind die kürzlich publizierten Ergebnisse einer erfolgreichen somatischen Gentherapie bei Hunden mit homozygoten Mutationen im RPE65-Gen. Die vorher in der Dunkelheit blinden Hunde zeigten eine wesentliche Funktionsverbesserung. Der therapeutische Effekt konnte durch elektrophysiologische Untersuchungen objektiviert werden (1). Beim Menschen führen Mutationen im gleichen Gen zu frühkindlicher schwerer Sehbehinderung mit nachfolgender Erblindung (23). Ein wichtiges Forschungsanliegen der klinischen Genetik ist daher die möglichst präzise Phänotypisierung einer ausreichenden Zahl von Patienten mit definierten Genotypen.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 3445–3451 [Heft 51–52]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Birgit Lorenz
Abteilung für Kinderophthalmologie, Strabismologie und Ophthalmogenetik
Klinikum der Universität Regensburg
Franz-Josef-Strauss-Allee 11
93053 Regensburg
E-Mail: birgit.lorenz@klinik.uni-regensburg.de
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