ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/2001Wachstumsfaktormodulation als therapeutisches Prinzip

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Wachstumsfaktormodulation als therapeutisches Prinzip

Dtsch Arztebl 2001; 98(51-52): A-3452 / B-2909 / C-2705

Waltenberger, Johannes; Jehle, Peter M.; Engele, Jürgen; Kühl, Michael; Wedlich, Doris; Reinshagen, Max

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LNSLNS Zusammenfassung
Wachstumsfaktoren vermitteln entscheidende Funktionen und Signale bei einer Vielzahl physiologischer und pathologischer Prozesse und sind somit kausal bei der Entstehung verschiedener Erkrankungen sowie an Regenerations- und Reparationsprozessen beteiligt. Therapeutisch erscheint das Konzept der Wachstumsfaktor-Modulation für eine Reihe unterschiedlicher Erkrankungen von Interesse. Tierexperimentelle Befunde legen nahe, dass die Restenose nach Stentimplantation durch lokale Hemmung von „platelet-derived growth factor“ verhindert werden könnte. Andererseits könnte die Applikation von „insulin-like growth factor“ oder „hepatocyte growth factor“ möglicherweise zur beschleunigten Regeneration bei akutem Nierenversagen eingesetzt werden. Bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen werden Antikörper gegen TNF-a und IL-12 sowie die Gabe von IL-10 und IFN-b erprobt. Die Wnt-Signaltransduktion ist unter anderem bei Colon-, Brust-, Prostata- und Lungenkrebs übermäßig aktiv, und somit bietet die Hemmung der Signalkaskade einen potenziellen therapeutischen Ansatz.

Schlüsselwörter: Molekularbiologie, Nierenversagen, Wachstumsfaktor, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Krebstherapie

Summary
Growth Factor Modulation as a
Therapeutic Principle
Peptide growth factors can stimulate important cellular signals in a number of physiologi-
cal and pathological processes and play a
pivotal role in various diseases as well as in processes of regeneration and repair. The concept
of growth factor modulation is of potential
interest for the treatment of different diseases. In animal models it has been demonstrated that restenosis after stent implantation can be prevented by local inhibition of platelet-derived growth factor. In addition, hepatocyte
growth factor might speed up the regeneration after acute renal failure. Antibodies directed against TNF-a and IL-12 as well as the application of IL-10 and IFN-b are investigated in order to combat chronic inflammatory bowel diseases. In cancers of colon, breast, prostate and lung the Wnt-signal transduction pathway is overactive pointing to the therapeutic option to inhibit the signalling cascade.

Key words: molecular biology, renal failure, growth factor, Crohn´s disease, Colitis ulcerosa, cancer therapy

Die kausale Beteiligung verschiedener Wachstumsfaktoren an pathologischen Prozessen wie auch an funktionell bedeutsamen Regenerationsprozessen wurde in den vergangenen Jahren erkannt und systematisch charakterisiert. Zum Spektrum dieser Erkrankungsprozesse gehören proliferative Erkrankungen wie die Arteriosklerose (einschließlich ihrer verschiedenen Sonderformen wie der Restenose nach Angioplastie und der Transplantat-Vaskulopathie), chronisch entzündliche Erkrankungen sowie benigne und maligne Tumorerkrankungen. Durch Wachstumsfaktoren gesteuerte Regenerationsprozesse sind bei der Wundheilung, beim akuten Nierenversagen sowie bei neurodegenerativen Prozessen beteiligt.
Wachstumsfaktoren sind eine Gruppe von löslichen Proteinen, die als zelluläres Produkt sezerniert werden und nach spezifischer Bindung an zellständige Wachstumsfaktorrezeptoren zur Induktion eines biologischen Signals führen. Derartige Signale können, je nach Wachstumsfaktor, Zielzelle und Kontext, die Proliferation und Migration, die Expressionsmuster anderer Gene oder die Differenzierung der Zielzelle beeinflussen (Grafik 1).
Im Rahmen dieser Übersicht soll der potenzielle therapeutische Nutzen einer exogenen Applikation von Wachstumsfaktoren und damit einer verstärkten Aktivierung entsprechender Wachstumsfaktorrezeptoren bei akutem Nierenversagen, chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen sowie neurodegenerativen Erkrankungen diskutiert werden. Ferner wird der mögliche therapeutische Nutzen der Hemmung von Wachstumsfaktorrezeptoren und assoziierten Signalwegen bei der Arteriosklerose/Restenose und Tumorbildung diskutiert. Besondere Beachtung finden dabei auch mögliche Nebenwirkungen sowie Probleme bei der klinischen Umsetzung dieser Strategien.
Arteriosklerose/Restenose
Die Restenose nach Angioplastie stellt auch nach Einführung implantierbarer Stents mit einer Inzidenz von 20 bis 50 Prozent ein ungelöstes Problem dar. Verschiedene neue Strategien zur Prophylaxe einer Restenose einschließlich der Applikation ionisierender Strahlen (Brachytherapie) befinden sich derzeit in der klinischen Erprobung.
Ein viel versprechender Ansatz zur Prävention der Restenose beruht auf zellbiologischen Beobachtungen. Bereits vor mehr als zehn Jahren fanden sich erste Hinweise für eine Rolle des „platelet-derived growth factor“ PDGF im Prozess der Atherogenese (37). Nachfolgend konnte die Rolle von PDGF beim Gefäßumbau anhand zahlreicher Modelle charakterisiert werden (33, 34). Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass PDGF von glatten Gefäßmuskelzellen, Monozyten und Thrombozyten produziert beziehungsweise freigesetzt wird und über die Aktivierung glatter Gefäßmuskelzellen und Fibroblasten ursächlich am Gefäßumbau beteiligt ist.
Mögliche therapeutische Strategien zur Hemmung des PDGF-abhängigen Gefäßumbaus basieren auf modernen Methoden der Gentechnologie und Immunologie (Textkasten). Hierzu gehört die Entwicklung blockieren-
der Antikörper und die Verwendung von Antisense-Oligonukleotiden zur Blockade der Rezeptorexpression. Die Autoren haben eine Strategie entwickelt, die unter Nutzung zellulärer und molekularer Tests die Identi-
fikation und Charakterisierung von Wachstumsfaktorrezeptor-Blockern
(Tyrphostinen) gestattet. Im Rahmen eines derartigen Screenings konnten in den vergangenen Jahren mehrere Substanzen identifiziert werden, die eine potente Hemmung der PDGF-Rezeptoren bewirken (22, 35). Für die Substanzen AG1295 und AG1296 konnte eine Wirksamkeit bereits in verschiedenen Tiermodellen verifiziert werden (3, 9). Jüngste Daten belegen auch die Machbarkeit einer lokalen Applikation mittels Einbettung in Nanopartikel und unter Verwendung spezieller Katheter (9).
Für dieses Konzept liegen viel versprechende tierexperimentelle Befunde vor. Der Ansatz belegt, dass durch die selektive Blockade des für den Gefäßumbau funktionell bedeutsamen Wachstumsfaktors PDGF eine Hemmung des Gefäßumbaus erreicht werden kann. Die weitere Entwicklung dieses Projektes wird die Suche nach noch potenteren Substanzen sowie die Anwendung beim Menschen betreffen.
Akutes Nierenversagen
In der Nephrologie ist das akute und chronische Nierenversagen trotz bahnbrechender Fortschritte in der Nierenersatztherapie auch heute noch mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität behaftet. Daher wird intensiv nach neuen Strategien zur Nephroprotektion geforscht und der klinische Einsatz von Wachstumsfaktoren erwogen (17). Innerhalb des Nephrons besitzt der proximale Tubulus aufgrund seiner vielfältigen ATP-abhängigen physiologischen Funktionen die geringste Ischämietoleranz und spielt bei der Entwicklung des akuten Nierenversagens neben den Zellen des
distalen Tubulus eine zentrale Rolle. Neben anderen Wachstumsfaktoren ist „insulin-like growth factor“ (IGF-I) sowohl für die Nephrogenese als auch die Regeneration geschädigten Nierengewebes von essenzieller Bedeutung (7). An proximalen Tubuluszellen wirkt IGF-I vor allem von luminal über in der apikalen Zellmembran lokalisierte Rezeptoren (19). Drei Tage nach ischämischem Nierenversagen konnten bei der Ratte in regenerierenden Tubuluszellen erhöhte IGF-I-Spiegel nachgewiesen werden (1). Bei Patienten mit gefäßchirurgischen Eingriffen an der Bauchaorta und den Nierenarterien konnte in einer doppelblinden und randomisierten Studie gezeigt werden, dass die perioperative Gabe von IGF-I (100 µg/kg s.c., alle
12 h über 6 Tage) bei 33 Prozent der behandelten Patienten zwar eine Verschlechterung der Nierenfunktion verhinderte, nicht jedoch die Inzidenz der Dialyse oder das Gesamtüberleben signifikant positiv beeinflusste (10).
In einer kürzlich veröffentlichten multizentrischen randomisierten Studie konnte dagegen kein Vorteil für die mit IGF-I behandelten Patienten nachgewiesen werden (15). Das im Vergleich zu den experimentellen Studien an Zell- und Tiermodellen enttäuschende Ergebnis könnte nicht zuletzt durch Speziesunterschiede erklärbar sein, da beim Menschen im Gegensatz zur Ratte postnatal hohe IGF-II-Spiegel persistieren, denen eine wesentliche Bedeutung bei der Modulation der „insulin-like growth factor binding proteins“ (IGFBPs) und damit der Aktivität des freien IGF-I zukommt (38). Durch rasche Bindung des applizierten IGF-I an zirkulierende IGFBPs ist auch lokal in der Niere nur eine marginale Erhöhung der freien IGF-I-Spiegel zu erwarten.
Es bleibt zu überprüfen, ob durch Modifikation bessere Erfolge zu erzielen sind. Derartige Abwandlungen könnten beispielsweise in einer kontinuierlichen subkutanen Applikation von IGF-I bestehen. Es wäre auch denkbar, IGF-I in Kombination mit IGF-Bindungsproteinen zu verwenden oder aber auf IGF-Analoga (zum Beispiel 1-3-IGF-I) mit reduzierter beziehungsweise fehlender Bindung an IGFBPs zurückzugreifen. Schließlich stellt die Verwendung anderer Wachstumsfaktoren wie zum Beispiel hepatocyte growth factor (HGF) eine interessante Perspektive dar.
Im Rahmen des Forschungschwerpunkts konnten die Autoren nachweisen, dass HGF im Gegensatz zu IGF-I nicht nur die Proliferation und Regeneration von Nierentubuluszellen stimuliert, sondern auch deren Differenzierung induziert (Abbildung) und somit für den Erhalt der tubulären Differenzierung eine wichtige Rolle spielen könnte (20). Ferner wurde gezeigt, dass HGF die durch Ciclosporin A oder Tacrolimus stimulierte Freisetzung von Endothelin-1 aus proximalen Tubuluszellen potent hemmt und über diesen Mechanismus zusätzlich nephroprotektiv wirken könnte (13). Intravenös verabreichtes HGF stimuliert in der Maus nach akutem Nierenversagen nicht nur die Regeneration geschädigter Nierentubuluszellen, sondern verhindert bei rechtzeitiger Gabe sogar dessen Entstehung (21). Nach unilateraler Nephrektomie bewirkt HGF ein kompensatorisches Wachstum der verbleibenden Niere, indem es, von interstitiellen Endothelzellen vermehrt gebildet, über parakrine Mechanismen das Wachstum und die Differenzierung benachbarter Tubuluszellen stimuliert (26). Ob und inwieweit sich auf der Basis dieser Befunde ein für Patienten nutzbarer Therapieansatz etablieren lassen wird, ist zum heutigen Zeitpunkt noch unklar.
Chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen
Eine dysregulierte Antwort des enteralen Immunsystems auf unbekannte Antigene aus dem Darmlumen gilt, ohne eindeutigen Beweis, als Krankheitsauslöser bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Eine gesteigerte T-Zellaktivierung in der Lamina propria führt bei Morbus Crohn zu einer vorwiegend Th1-dominierten Zytokinsekretion der T-Zellen (IFN-g, TNF-a, IL-2, IL-6), während im entzündeten Darm von Colitis-ulcerosa-Patienten ein so genannter Th2-Phänotyp der aktivierten T-Zellen überwiegt (Il-4, IL-5, IL-10) (Grafik 2). Die aktuellen therapeutischen Zielrichtungen der „biologischen Therapien“ bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen gehen dahin, diese Zytokinverschiebungen therapeutisch zu korrigieren (zum Beispiel Therapie des Morbus Crohn mit TNF-a-Antikörpern, IL-12 Antikörpern oder dem Zytokin IL-10 beziehungsweise Therapie der Colitis ulcerosa mit IFN-b).
Neurotrophine sind Wachstumsfaktoren, die bisher vorwiegend in Hinblick auf ihre Funktion bei Proliferation und Erhaltung von Nervenzellen im zentralen und peripheren Nervensystem untersucht wurden (23). Die Autoren konnten zeigen, dass die Ausschaltung der Neurotrophine „nerve growth factor“ (NGF) und „neurotrophin-3“ (NT-3) im Tierexperiment den Schweregrad der experimentellen Colitis signifikant erhöhte (28), und dass Neurotrophine wie NGF, „brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF) und NT-3 sowie ihre spezifischen Tyrosinkinaserezeptoren im entzündeten Darm bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen differenziell hochreguliert sind (29). Es ist seit einigen Jahren bekannt, dass aktivierte T-Zellen NGF produzieren können und auch den NGF-Rezeptor TrkA exprimieren (4). Kürzlich wurde gezeigt, dass CD4+-T-Zellen klonal eingeschränkt sowohl NGF als auch BDNF und NT-3 produzieren können und dass die genannten Tyrosinkinase-Neurotrophin-Rezeptoren Th1 beziehungsweise Th2 polarisiert in CD4+-Zellen exprimiert werden (4).
Vorläufige Daten der Autoren weisen darauf hin, dass NGF die Apoptoserate krankheitsauslösender CD4+-Zellen im Tierexperiment modulieren kann. Das Ziel der Untersuchungen in dem Projekt ist es, den Einfluss von Neurotrophinen auf den Phänotyp und damit die Zytokinsekretion von CD4+-Zellen in immunologisch definierten Tiermodellen (heterologe Transplantation von CD4+-Zellen in immuninkompetente SCID-Maus sowie Mäuse, die kein IL-2 exprimieren [IL-2-Knockout-Maus]) zu untersuchen, um als langfristiges Ziel den Phänotyp von CD4+-Zellen im entzündeten Darm von Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa therapeutisch zu beeinflussen. Dies könnte einen neuen und kausalen Therapieansatz darstellen.
Hämatologie/Onkologie
Eine Familie von Wachstumsfaktoren, die in jüngster Zeit mit der Tumorentstehung beim Menschen in Verbindung gebracht werden konnte, ist die Wnt-Familie. Es handelt sich dabei um sezernierte Signalproteine, deren Wirkung über einen membranständigen Rezeptor bis in den Zellkern vermittelt wird (Grafik 3). In einer Reihe von Tumoren ist die Störung dieser Signalkaskade, als Auslöser für unkontrolliertes Wachstum anzusehen. Einzelne Vertreter dieser Molekülklasse sind in der Lage, Epithelzellen zu transformieren. In der Tat findet man auch eine erhöhte Expression von Wnt-2 in Colonkarzinomen (32), von Wnt-2, 4, und -7B im humanen Mammakarzinom (16) sowie eine erhöhte Expression von Wnt-5A bei Lungen-, Brust- und Prostatakrebs (18). Schlüsselmolekül der Wnt-induzierten Signaltransduktion ist das zytoplasmatische Molekül b-Catenin, dessen intrazelluläre, zytoplasmatische Konzentration durch ein eingehendes Wnt-Signal erhöht wird. Nach Translokation in den Zellkern kann es dort im Zusammenspiel mit Transkriptionsfaktoren der TCF/LEF-Familie (TCF, „T cell receptor“; LEF, „lymphoid enhancer factor“) die Expression ausgewählter Zielgene induzieren. Zu Letzteren gehören Proteine wie c-myc, Cyclin D1 oder die Metalloprotea-
se Matrilysin (6, 14, 31). Diese genannten Proteine beeinflussen bekanntermaßen die Zellproliferation, den Zellzyklus oder erleichtern über den Abbau von extrazellulären Strukturproteinen die Migration von Zellen. Ein weithin bekanntes Regulatormolekül der Wnt-Signalkaskade ist das adenomatöse Polyposis-Coli-Protein (APC). Mutationen dieses Proteins, die zu einer Erhöhung des zytoplasmatischen b-Catenin-Spiegels führen, sind die Ursache familiärer Formen des Colonkarzinoms (25, 27). Interessanterweise können auch Mutationen von b-Catenin selbst beobachtet werden, die dessen Stabilität erhöhen und so eine onkogene Wirkung entfalten. Ausführliche Untersuchungen von mutiertem b-Catenin wurden beim malignen Melanom durchgeführt (30).
Um eine gezielte Modulation der Wnt-induzierten Signalkaskade für therapeutische Zwecke zu nutzen, muss in jedem Einzelfall zunächst geklärt werden, auf welcher Ebene der Signalkaskade die konstitutive Aktivierung erfolgt. Da jedoch eine Interaktion von b-Catenin mit Transkriptionsfaktoren der TCF/Lef-Familie erfolgen muss, um relevante Zielgene zu aktivieren, scheint das Unterbinden dieser Interaktion die beste Möglichkeit zur Therapie darzustellen. Hier lassen sich verschiedene Möglichkeiten verfolgen, beispielsweise der Einsatz synthetischer Peptide, neuer Pharmaka oder auch der gewebespezifische Einsatz von Ribozymen oder Antisense-Oligonukleotiden. Die Entwicklung einsatzfähiger Pharmaka, deren Wirksamkeit nicht nur in vitro, sondern auch im Tiermodell bewiesen ist, wird jedoch mit Sicherheit noch mehrere Jahre benötigen.
Neurologie
Im Gegensatz zu den meisten Organen hat das Nervensystem nur ein sehr geringes Regenerationspotenzial. Dieses Defizit versucht die Natur durch besondere neuronale Schutzmechanismen auszugleichen. Bei dem bis heute am besten charakterisierten Schutzmechanismus fördern Wachstumsfaktoren das neuronale Überleben, indem sie auf eine noch nicht vollständig aufgeklärte Weise die neuronale Genaktivität modulieren und damit eine Art „molekularem Schutzschild“ bilden. Bereits seit einigen Jahren gibt es intensive Bestrebungen, diesen neuroprotektiven Wirkungsmechanismus von Wachstumsfaktoren für die Therapie neurodegenerativer Erkrankungen sowie den traumatisch induzierten neuronalen Zelltod nutzbar zu machen (24). Ein erster Durchbruch konnte kürzlich bei der diabetischen Neuropathie erzielt werden. Mithilfe geeigneter Tiermodelle konnte nachgewiesen werden, dass unter anderem der Nervenwachstumsfaktor eine äußerst potente neuroprotektive Wirkung auf die durch die diabetische Neuropathie betroffenen peripheren Neurone ausübt. Ausgehend von diesen Befunden wurde NGF in klinischen Studien der Phase 2 an Diabetikern getestet und führte hier ebenfalls zu äußerst ermutigenden Ergebnissen (2). Ähnliche viel versprechende Ergebnisse liegen auch für den Einsatz verschiedener Wachstumsfaktoren in Tiermodellen neurodegenerativer Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise M. Parkinson, vor (11). Da Wachstumsfaktoren in der Regel nicht die Blut-Hirn-Schranke passieren, hängt hier ein klinischer Einsatz augenblicklich vor allem noch von der Erarbeitung optimaler und praktikabler Applikationsmethoden, aber auch von einer Reduzierung der zu erwartenden Nebenwirkungen, ab.
Bislang wenig beachtet wurde, dass neben der direkten Protektion von Neuronen durch extrazelluläre Faktoren im Nervensystem auch Schutzmechanismen realisiert sind, die an der Beseitigung neurotoxischer Bedingungen mitwirken. Das Interesse der Autoren richtet sich augenblicklich auf die Wiederaufnahme von synaptisch freigesetztem Glutamat. Bei Glutamat handelt es sich um den wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter des ZNS, der in hohen extrazellulären Konzentrationen als ein äußerst potentes Neurotoxin wirkt und in der Pathogenese der amyotrophen Lateralsklerose, vermutlich aber auch anderer neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt ist (5, 36). Die Akkumulation von toxischen Glutamatkonzentrationen im Extrazellulärraum wird vor allem von Gliazellen (Astrozyten) verhindert. In der Zellmembran von Astrozyten befinden sich zwei als EAAT-1 und EAAT-2 (EAAT, „excitatory amino-acid transporter“) bezeichnete hochaffine, natriumabhängige Typen von Glutamattransportern, die Glutamat aus dem Extrazellulärraum ins Zellinnere schaffen (12). Im Hinblick auf Neuroprotektion ergibt sich die Frage, ob man diese gliale Funktion positiv beeinflussen kann. In kürzlich durchgeführten Arbeiten gelang es mit dem Wachstumsfaktor „transforming growth factor-a“ (TGF-a) sowie dem Neuropeptid „pituitary adenylate cyclase-
activating polypeptide“ (PACAP) erstmals Botenstoffe zu identifizieren, die die Expression glialer Glutamattransporter stimulieren (8). Diese Befunde könnten in Zukunft erlauben, durch die Wahl geeigneter (Wachstums)faktorkombinationen, Behandlungsprotokolle zu formulieren, die bei neurodegenerativen Erkrankungen beziehungsweise traumatischen Ereignissen eine optimale Neuroprotektion gewährleisten. Es muss allerdings nachdrücklich darauf hingewiesen werden, dass die klinische Realisierung dieses Therapiekonzepts keine Heilung neurodegenerativer Prozesse im eigentlichen Sinne ermöglicht, also zu keinem Ersatz bereits untergegangener Neurone führt. Im Idealfall würde dieser Therapieansatz die degenerativen Prozesse anhalten oder verzögern und damit primär die Lebensqualität der betroffenen Patienten verbessern.
Ausblick
Wachstumsfaktoren wurden als wichtige Regulatoren verschiedener zellulärer Funktionen erkannt. Eine ganz wesentliche Rolle spielen sie im Rahmen von Umbauprozessen bei proliferativen Erkrankungen, aber auch bei verschiedenen natürlicherweise vorkommenden und erwünschten Reparaturprozessen. Die genaue Charakterisierung und Definition der exakten Rolle einzelner Wachstumsfaktoren in den verschiedenen Prozessen ist die Voraussetzung für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien. In einzelnen Situationen, wie hier dargestellt, sind die Voraussetzungen so gut definiert und charakterisiert, dass mit der klinischen Erprobungsphase bereits begonnen werden konnte. In den meisten Fällen ist die künftige Entwicklung, vor allem aber die Umsetzbarkeit in die klinische Situation ganz wesentlich von zwei Voraussetzungen beziehungsweise Rahmenbedingungen abhängig: Erstens muss es gelingen, ausreichende Konzentrationen der Faktoren oder ihrer Antagonisten an den gewünschten Wirkort zu bringen (local drug delivery). Zweitens müssen toxikologische Untersuchungen durchgeführt werden, um mögliche lokale oder systemische Nebenwirkungen auszuschließen oder zu erkennen. Sollten beide Voraussetzungen gegeben sein und eine Anwendung der entsprechenden Strategie mit vertretbarem Risiko durchführbar erscheinen lassen, könnte mit der klinischen Umsetzung begonnen werden.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 3452–3456 [Heft 51–52]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Johannes Waltenberger
Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität Ulm
Abteilung Innere Medizin II
Robert-Koch-Straße 8, 89081 Ulm
E-Mail: johannes.waltenberger@medizin.uni-ulm.de
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