ArchivDeutsches Ärzteblatt1-2/2002Kongressbericht: Krankheiten mit erblicher Krebsdisposition

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Kongressbericht: Krankheiten mit erblicher Krebsdisposition

Dtsch Arztebl 2002; 99(1-2): A-56 / B-42 / C-42

Mangold, Elisabeth; Pagenstecher, Constanze

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Krankheiten mit erblicher Tumordisposition können nahezu jedes Fachgebiet der Medizin betreffen. Wegen ihrer vergleichbaren genetischen Grundlage haben diese Erkrankungen zahlreiche Gemeinsamkeiten. Das Symposium „Krankheiten mit erblicher Tumordisposition“ fand vom 18. bis 19. September in Bonn statt. Robert Fischer, Deutsche Krebshilfe, und Rolf Kreienberg, Deutsche Krebsgesellschaft, begrüßten, dass neben der Schilderung der genetischen Grundlagen häufiger erblicher Tumorerkrankungen eine Bilanz der Effizienz der Krebsfrüherkennung gezogen wurde.
Auf Gemeinsamkeiten erblicher Tumorerkrankungen wies Peter Propping, Bonn, hin. In der Regel folgen sie einem autosomal dominanten Erbgang mit oft unvollständiger Penetranz. Die Patienten haben ein hohes Risiko für Zweitkarzinome. Für ihre Verwandten besteht aufgrund des Erbgangs ebenfalls ein stark erhöhtes Tumorrisiko.
Angesichts guter Heilungschancen der meisten Tumoren bei frühzeitiger Therapie und der erhöhten (Zweit-)tumorrisiken sollten allen Betroffenen und ihren Angehörigen intensive Krebsfrüherkennungsuntersuchungen und gegebenenfalls prophylaktische Eingriffe angeboten werden. Die Effizienz der derzeitigen Empfehlungen muss allerdings größtenteils noch systematisch untersucht werden. Besteht Verdacht auf eine erbliche Tumorerkrankung, kann die molekulargenetische Diagnostik zur Sicherung der Diagnose beitragen. Die Molekulargenetik ist außerdem Grundlage für die prädiktive genetische Diagnostik bei möglichen Anlageträgern (Risikopersonen) in der Familie des Patienten. Prädiktive Diagnostik ermöglicht es, dass die intensiven Früherkennungsuntersuchungen beziehungsweise prophylaktischen Eingriffe auf die Angehörigen begrenzt werden, die tatsächlich ein erhöhtes Krebsrisiko „geerbt“ haben.
Zusammenarbeit mit kompetenten Zentren wichtig
Die Messung der Effektivität von Krebsfrüherkennungsmethoden ist schwierig. Markus Löffler, Leipzig, referierte, dass Faktoren wie Wachstumsgeschwindigkeit und Lokalisation einer Tumorerkrankung, ihre Erkennbarkeit im Frühstadium, die Möglichkeit einer therapeutischen Intervention und die Akzeptanz der Untersuchungen die Wirksamkeit von Früherkennungsmaßnahmen beeinflussen. Primäres Effektivitätsmaß für jedes Früherkennungsprogramm ist die krankheitsspezifische Mortalität. Eine Studie, welche die Wirksamkeit eines derartigen Programms überprüft, muss randomisiert verschiedene Verfahren vergleichen. Durch regelmäßige Kontaktaufnahme zum Patienten lässt sich eine deutliche Verbesserung der Compliance erzielen. Ein definiertes Studiendesign und Qualitätsmanagement sowie die nötigen Fallzahlen können allerdings nur in kompetenten Zentren erreicht werden.
In den von der Deutschen Krebshilfe geförderten Verbundprojekten „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ und „Familiärer Darmkrebs“ arbeiten deutschlandweit jeweils mehrere Zentren zusammen. Die Ziele der Betreuung betroffener Familien erläuterte Rita Schmutzler, Bonn. Patienten und ihre Angehörigen können dort interdisziplinär beraten und behandelt werden. Molekulargenetische Untersuchungen werden den Familien an allen Zentren angeboten. Die Vernetzung zu einem Verbund war Voraussetzung für die Erfassung des Mutationsspektrums bei den in Deutschland bekannten Familien. Auf dieser Basis ist die Suche nach Genotyp-Phänotyp-Korrelationen möglich. Die Zusammenarbeit der niedergelassenen Ärzte mit den Zentren ist notwendig, um die Familien mit erblichen Tumorerkrankungen, die immer nur einen kleinen Anteil der betreffenden Tumorkrankheit ausmachen, optimal zu versorgen.
Medizinrechtliche Probleme der prädiktiven Diagnostik bei erblichen Tumorerkrankungen erläuterte Jochen Taupitz, Mannheim. Nach den „Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen“ der Bundes­ärzte­kammer soll die prädiktive Diagnostik stets in eine humangenetische Beratung eingebettet sein. Gesetzliche Bestimmungen für prädiktive Untersuchungen existieren noch nicht. Wie auch sonst in der medizinischen Diagnostik muss vor jeder molekulargenetischen Untersuchung das Einverständnis der zu testenden Person eingeholt werden. Alle Ergebnisse unterliegen der ärztlichen Schweigepflicht. Bei der Entscheidung für oder gegen die Untersuchung gelten das Recht auf informationelle Selbstbestimmung sowie das „Recht auf Nichtwissen“.
MEN2: Molekulargenetik entscheidend für Therapie
Leitsymptom der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 (MEN2) ist das medulläre Schilddrüsenkarzinom. Es tritt, so Tobias Schilling, Heidelberg, bei über 90 Prozent der Betroffenen auf. 40 bis 60 Prozent der Patienten entwickeln Phäochromozytome, 10 bis 20 Prozent eine Hyperplasie meist mehrerer Nebenschilddrüsen. Ein Viertel aller medullären Schilddrüsenkarzinome tritt im Rahmen einer MEN2 auf. Daher sollte bei jedem medullären Schilddrüsenkarzinom an diese Erkrankung gedacht werden.
Circa 75 Prozent der MEN2-Familien haben, wie Wolfgang Höppner, Hamburg, erläuterte, eine Mutation in Kodon 634 des RET-Protoonkogens (Chromosom 10q11.2). Sieben weitere Mutationen in diesem Gen wurden in den anderen der bislang bekannten circa 500 MEN2-Familien in Deutschland als Krankheitsursache identifiziert. Die molekulargenetische Untersuchung hat aufgrund ihrer hohen Aussagekraft bei einem Verdacht auf MEN2 die Kalzitoninbestimmung abgelöst. Ihre Spezifität liegt bei 100 Prozent, ihre Sensitivität bei über 97 Prozent.
Über die Sicherung beziehungsweise den Ausschluss der Diagnose hinaus ermöglicht die Molekulargenetik die Unterscheidung zwischen Anlageträgern und Nichtanlageträgern: Bei nachweislichen Anlageträgern sollte im Alter von fünf bis sechs Jahren eine prophylaktische Thyreoidektomie durchgeführt werden. Dadurch wird, so Andrea Frilling, Essen, die Entstehung des medullären Schilddrüsenkarzinoms komplett verhindert. Durch die früher üblichen Kalzitoninbestimmungen wurden die Anlageträger erst erfasst, wenn sie bereits ein Schilddrüsenkarzinom entwickelt hatten. Die Effizienz der prophylaktischen Operation nach genetischer Testung verdeutlichen folgende Zahlen: Betrug zwischen 1970 bis 1980 das mittlere Tumorstadium bei entsprechenden Operationen noch T2/3, N0/1, so lag es im Jahre 2000 bei T0 N0.
FAP: Kolektomie senkt hohes Darmkrebsrisiko
Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) (Häufigkeit circa 1:10 000), ist nach Angaben von Reiner Caspari, Bonn, anhand des klinischen und histologischen Untersuchungsbefundes eindeutig diagnostizierbar. Bei unbehandelten FAP-Patienten geht mindestens eines der zahlreichen kolorektalen Adenome in ein kolorektales Karzinom über (Alter bei Diagnosestellung 30 bis 36 Jahre), das früher die häufigste Todesursache darstellte. Die Prävention des kolorektalen Karzinoms ist daher das entscheidende Ziel bei der FAP: Abhängig vom Befund der jährlichen Rekto- beziehungsweise Koloskopien, die den FAP-Risikopersonen ab dem zehnten Lebensjahr empfohlen werden, wird – meist um das 20. Lebensjahr – die Indikation zur Kolektomie gestellt. Adenome treten auch in Duodenum und Magen auf. Es werden daher auch regelmäßige Gastroduodenoskopien empfohlen. Unter den extraintestinalen Manifestationen haben vor allem Desmoide, die bei 10 bis 20 Prozent der Patienten auftreten, klinische Bedeutung. Diese semimalignen Tumoren können durch ihr lokal infiltrierendes Wachstum zu ernsthaften Komplikationen führen, zumal ihre Proliferation durch operative Eingriffe noch beschleunigt wird.
Den Nutzen einer frühzeitigen Diagnostik erläuterte Hans K. Schackert, Dresden. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung aufgrund klinischer Symptomatik haben bereits 32 bis 39 Prozent der Patienten ein kolorektales Karzinom, bei Diagnosestellung durch Früherkennung hingegen nur 1 bis 9 Prozent. Der Erfolg der prophylaktischen Kolektomie führt dazu, dass mittlerweile die extrakolonischen Manifestationen der FAP in den Vordergrund treten und zu den häufigsten Todesursachen bei den Patienten zählen.
Der FAP liegen Mutationen im APC-Gen (Chromosom 5q21-q22) zugrunde. Die Mehrzahl der FAP-Patienten haben Mutationen, die nur innerhalb dieser Familie auftreten. Durch systematische Mutationssuche kann, so Waltraut Friedl, Bonn, in knapp 60 Prozent der Familien die zugrunde liegende Mutation identifiziert werden. Zur Diagnosestellung und für Therapieentscheidungen ist der Nachweis einer Mutation nicht notwendig, er ermöglicht aber die prädiktive Diagnostik. Da die Früherkennungsuntersuchungen bereits im zehnten Lebensjahr beginnen, können Kindern, die nicht Mutationsträger sind, Darmspiegelungen erspart werden.
Retinoblastom
Das Retinoblastom stellt den häufigsten intraokulären Tumor bei Kindern dar (Inzidenz: 1 auf 18 000 bis 30 000). Meist tritt, so Norbert Bornfeld, Essen, der Tumor im ersten oder zweiten Lebensjahr auf. Unbehandelt hat das Retinoblastom eine Mortalität von 100 Prozent. Während bei großen Retinoblastomen häufig eine Enukleation des betroffenen Auges erforderlich ist, können im Frühstadium entdeckte Tumoren mittels Laserkoagulation entfernt werden – ein Verfahren, das allenfalls eine geringe Beeinträchtigung des Visus durch Narbenbildung mit sich bringt.
Wie Dietmar Lohmann, Essen, ausführte, liegen der Erkrankung Mu-
tationen im RB1-Gen (Chromosom 13q14.1-q14.2) zugrunde. Sind in der Familie eines Patienten keine weiteren Betroffenen bekannt, ist keine genaue Aussage über das Wiederholungsrisiko möglich. Die Mutationen können ausschließlich auf den Tumor beschränkt sein, häufig liegt jedoch eine Neumutation in allen Körperzellen (Keimbahnmutation) des Patienten vor, es könnten aufgrund der unvollständigen Penetranz der Erkrankung aber noch weitere Familienmitglieder Anlageträger sein. Nach Diagnose eines Retinoblastoms werden daher allen verwandten Kindern mit erhöhtem Risiko während der ersten fünf Lebensjahre in dreiwöchigen Abständen Augenhintergrundspiegelungen empfohlen. Durch molekulargenetische Diagnostik kann in bis zu 90 Prozent der Fälle geklärt werden, ob eine prädisponierende Mutation vorliegt. Dann ist es möglich, die für die kleinen Patienten unangenehmen Untersuchungen auf die Anlageträger zu begrenzen.
Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis
Mit einem Anteil von zwei bis vier Prozent an der Gesamtheit der kolorektalen Karzinome ist das hereditäre kolorektale Karzinom ohne Polyposis
(HNPCC) wesentlich häufiger als die FAP. Sind in der Familie die Amsterdam-Kriterien erfüllt, kann die Diagnose klinisch-anamnestisch gestellt werden. Die Bethesda-Kriterien erfassen weitere Verdachtsfälle. Wie Gabriela Möslein, Düsseldorf, betonte, können neben kolorektalen Karzinomen noch andere Tumoren auftreten (zum Beispiel Endometrium-Karzinom). Mit circa 80-prozentiger Wahrscheinlichkeit erkrankt ein Anlageträger im Lauf des Lebens an mindestens einem der Tumoren aus dem HNPCC-Spektrum. Durch ein Früherkennungsprogramm ab dem 25. Lebensjahr sollen die häufigsten Tumoren bei dieser Erkrankung rechtzeitig erkannt werden.
In über 80 Prozent der Familien, welche die Amsterdam-Kriterien erfüllen, weist das Tumorgewebe in Mikrosatellitenmarkern (Mikrosatelliten sind kurze, repetitive, nichtkodierende Abschnitte im Genom) zusätzliche Allele auf. Durch molekulargenetische Untersuchungen am Tumorgewebe kann ein Verdacht auf HNPCC erhärtet werden. Liegt im Tumor Mikrosatelliteninstabilität vor, die durch eine Veränderung der repetitiven Sequenzen der Mikrosatelliten gekennzeichnet ist, besteht ein Verdacht auf HNPCC. In diesem Fall werden unabhängig von der Familienanamnese Früherkennungsuntersuchungen empfohlen. Endgültig bewiesen werden kann die Diagnose, wie Elke Holinski-Feder, München, ausführte, erst durch den Nachweis einer Mutation in einem DNA-Mismatch-Reparaturgen, meist MSH2 (Chromosom 2p21-p22) oder MLH1 (Chromosom 3p21). Bei den entsprechenden Genprodukten handelt es sich um Enzyme, die falsche Basenpaarungen bei der Replikation erkennen und beheben. Die HNPCC-Familien haben in der Regel individuelle, nur für diese Familie charakteristische, Mutationen. Mit den heute zur Verfügung stehenden Methoden können circa 40 Prozent der am häufigsten vorkommenden Mutation identifiziert werden. Prädiktive Diagnostik ist daher nur in einem Teil der Familien möglich.
Karsten Schulmann, Bochum, präsentierte Daten einer finnischen Studie zur Früherkennung bei HNPCC. Über 15 Jahre lang wurde eine Gruppe von Mutationsträgern, die alle drei Jahre Koloskopien durchführen ließen, mit Mutationsträgern verglichen, die nicht an der Früherkennung teilnahmen. Mittels Früherkennung wurden mehrere kolorektale Karzinome im Stadium Dukes A und B identifiziert. Mehr als doppelt so viele kolorektale Karzinome traten in der Gruppe ohne Früherkennung auf, zu Todesfällen kam es ausschließlich in dieser Gruppe. Hinsichtlich der Länge der Untersuchungsintervalle existieren derzeit unterschiedliche Empfehlungen. Im Rahmen des Verbundprojektes „Familiärer Darmkrebs“ der Deutschen Krebshilfe werden Koloskopien in einjährigem Abstand angestrebt.
Familiärer Brustkrebs: Kernspin statt Mammographie?
Von den knapp 50 000 Mammakarzinomen, die in Deutschland pro Jahr diagnostiziert werden, entstehen nach Angaben von Rolf Kreienberg, Ulm, vermutlich fünf Prozent aufgrund einer genetischen Disposition. Wie bei HNPCC wird auch in diesem Fall der Verdacht auf ein hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom basierend auf der Familienanamnese gestellt. Wenn multiple oder bilaterale Mamma- und Ovarialkarzinome auftreten, sollte diese Diagnose erwogen werden. Auf der Basis empirisch gewonnener Risikoziffern lässt sich das Risiko im Einzelfall abschätzen. Zur Früherkennung dieser Tumoren werden den Patientinnen und Frauen aus Risikofamilien engmaschige Untersuchungsprogramme angeboten.
Alfons Meindl, München, referierte über die genetischen Hintergründe und die im Rahmen des Verbundprojektes „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ mittlerweile identifizierten Mutationen . Bislang wurden in den Genen BRCA1 (Chromosom 17q21) und BRCA2 (Chromosom 13q12) der Erkrankung in zahlreichen Familien meist verschiedene Mutationen identifiziert. Vermutlich sind in manchen Familien jedoch derzeit noch unbekannte Gene für die Erkrankungen verantwortlich. Der Nachweis einer Mutation bei einer Patientin kann einen bestehenden Verdacht auf ein erbliches Mammakarzinom sichern und ermöglicht die prädiktive Diagnostik in der Familie. Der Ausschluss der Verdachtsdiagnose ist molekulargenetisch derzeit nicht möglich.
Laut der bisherigen Studienergebnisse kann, so Walter Jonat, Kiel, durch Screeningprogramme die Mortalität bei Trägerinnen prädisponierender Mutationen beziehungsweise Frauen aus Hochrisikogruppen deutlich gesenkt werden. Die Sensitivität der Mammographie allein ist in der relativ jungen Hochrisikogruppe jedoch nicht ausreichend. Zusätzliche MRT-Untersuchungen der Brust scheinen ein geeignetes Verfahren zu sein, um hier die Mortalität weiter zu senken; im Rahmen des Projektes „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ der Deutschen Krebshilfe werden sie angeboten.
Prophylaktische Operationen werden in Deutschland selten wahrgenommen. Durch prophylaktische Mastektomie kann, wie Marion Kiechle, München, anhand der Daten retrospektiver und prospektiver Studien ausführte, in Gruppen mit hohem Risiko das Mammakarzinomrisiko um über 90 Prozent gesenkt werden. Hinsichtlich der prophylaktischen Ovarektomie gibt es bislang nur vorläu-
fige Daten. Zumindest eine Tendenz zur Senkung des Risikos zeichnet sich jedoch auch hier ab. Eine medikamentöse Prophylaxe mit Tamoxifen scheint beim hereditären Mammakarzinom nicht wirksam zu sein. In klinischer Erprobung sind derzeit GnRH-Analoga.
Neurofibromatose Typ 1
Neurofibrome und die so gennante Café-au-lait-Flecke sind Hauptsymptome der Neurofibromatose vom Typ 1. Die kutanen und subkutanen Neurofibrome stellen ein oft erhebliches, wenn auch eher kosmetisches Problem dar. Gefürchtet sind hingegen, so Dieter Kaufmann, Ulm, die selteneren plexiformen Neurofibrome aufgrund ihrer Neigung zur sarkomatösen Entartung. Frühzeitige Erkennung und radikale chirurgische Intervention sind hier entscheidend für die Prognose. Für den seltenen Typ 2 der Neurofibromatose sind bilaterale Vestibularisschwannome charakteristisch. Tumoren können aber auch an anderen Lokalisationen im ZNS auftreten. Sie sind potenziell lebensbedrohlich und sollten daher frühzeitig diagnostiziert werden.
Viktor-Felix Mautner, Hamburg, berichtete, dass es derzeit keine einheitlichen Empfehlungen für die Früherkennung gibt. Mit der MRT-Untersuchung scheint man nicht zuverlässig genug Sarkome oder Übergangsformen von plexiformen Neurofibromen zu Sarkomen zu erkennen. PET, die zur Detektion von Sarkom-Metastasen zuverlässigste Methode, ist für den Einsatz als Screeningverfahren zu teuer. Mutationen in zwei Genen, NF1 (Chromosom 17q11.2) oder NF2 (Chromosom 22q12.2), liegen den Neurofibromatosen zugrunde. Raimund Fahsold, Dresden, ging näher auf die molekulargenetische Diagnostik im NF1-Gen ein. Bei über 60 Prozent der NF1-Patienten kann eine zugrunde liegende Mutation identifiziert werden. Prädiktive Diagnostik bei den Angehörigen sollte so früh wie möglich erfolgen, damit die regelmäßigen Untersuchungen zur Erkennung maligner Tumoren rechtzeitig beginnen können.
Erbliche Krebserkrankungen: Richtlinien zur Diagnostik
Klinische Vorsorgeuntersuchungen, Laboruntersuchungen, Befunderläuterungen gegenüber dem Patienten und medizinische Testungen sollten standardisiert ablaufen. Deshalb wurden von Fachgesellschaften, interdisziplinären Konsensus-Meetings und der Bundes­ärzte­kammer Richt- und Leitlinien erarbeitet. Im Zusammenhang mit den erblichen Tumorerkrankungen erwähnte Jörg Schmidtke, Hannover, die Richtlinien der BÄK zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen. Dort wird auf die Notwendigkeit der gemeinsamen Betreuung von Patienten und ihrer Familien durch mehrere Ärzte (Hausarzt, Fachärzte und Humangenetiker) hingewiesen. Verbesserungen der Versorgungsqualität könnten zum Beispiel durch interdisziplinäre Versorgungsteams und Vorsorgepässe erreicht werden. Es gibt allerdings nur lückenhafte Erkenntnisse, wie die vorgegebenen Standards in der Praxis umgesetzt werden.
Aktualisierung der Richtlinien zur Krebsfrüherkennung
Das Sozial-Gesetzbuch V als Basis aller Leistungen von gesetzlichen Krankenkassen legt die grundsätzliche Berechtigung zur Krebsfrüherkennung für gesetzlich Versicherte fest. Art und Umfang der Untersuchungen definiert der Bundes­aus­schuss der Ärzte und Krankenkassen in Richtlinien. Innerhalb eines vom Gesetzgeber festgelegten Rahmens kann der Bundes­aus­schuss für geeignete Gruppen, also auch Familien mit hohem Tumorrisiko, die Richtlinien bezüglich der Altersgrenze und Maßnahmen relativieren. Die heutigen Richtlinien bestehen seit etwa 30 Jahren unverändert. Hereditäre Tumorerkrankungen wurden bei ihrer Abfassung nicht berücksichtigt. Wie Margrit Glattes, AOK Rheinland, Düsseldorf, betonte, besteht hier dringender Revisionsbedarf. Zuvor muss allerdings innerhalb der Ärzteschaft eine Einigung hinsichtlich Sinnhaftigkeit, Struktur und Qualität der Untersuchungen erzielt werden.

Anschrift der Verfasserinnen:
Dr. med. Elisabeth Mangold
Dr. med. Constanze Pagenstecher
Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn
Wilhelmstraße 31, 53111 Bonn
E-Mail: e.mangold@uni-bonn.de

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