ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2002Pankreaskarzinom: Kombination von Diagnoseverfahren verbessert das Staging

POLITIK: Medizinreport

Pankreaskarzinom: Kombination von Diagnoseverfahren verbessert das Staging

Meyer, Rüdiger

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LNSLNS Kernspintomographie und zeitgleiche Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie erlauben die Sicherung
der Diagnose und das Staging.


Ätiologie unklar. Diagnose zu spät. Staging problematisch. Therapie unbefriedigend. Kein Zweifel: Das Pankreaskarzinom gehört zu den „Sorgenkindern“ in der Onkologie. In letzter Zeit zeichnen sich jedoch Fortschritte bei der fünfthäufigsten Krebserkrankung ab, wurde bei einem Symposium der Deutschen Krebshilfe in Köln berichtet. Die Ätiologie des Pankreaskarzinoms liegt weiter im Dunkeln. Einziger etablierter Risikofaktor ist Tabakrauch. Raucher erkranken zwei- bis viermal so häufig wie Nichtraucher. Ob andere Umweltfaktoren, etwa eine berufliche Exposition mit Chemikalien, eine Rolle spielen, ist unklar. Ein gewisser Einfluss der Ernährung lässt sich zwar aus Immigrationsstudien ableiten, aber ursächliche Faktoren konnten bisher nicht ausgemacht werden. Ein Zusammenhang mit Alkohol oder Kaffeekonsum scheint nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht zu bestehen. Übergewicht scheint über das bekannte allgemeine Krebsrisiko von Fettleibigen hinaus keine Rolle zu spielen.
Diabetes ist keine Präkanzerose
In der Vergangenheit wurde vermutet, dass ein Typ-2-Diabetes das Risiko erhöht. Inzwischen ist jedoch klar, dass es sich bei den wenigen Fällen, in denen ein Diabetes mellitus dem Pankreaskarzinom vorausgeht, eher um eine Frühmanifestation des Tumors handelt als um eine echte Präkanzerose.
Eine Präkanzerose ist dagegen die chronische Pankreatitis – allerdings nur, wenn sie familiär gehäuft auftritt. Die hereditäre Pankreatitis erhöht das Risiko auf ein Pankreaskarzinom um den Faktor 40 (bei Rauchern sogar um den Faktor 150). Allerdings ist die hereditäre Pankreatitis ausgesprochen selten. In der Literatur wurden bisher kaum 200 Familien gefunden.
Dennoch bieten diese Patienten einen Ansatzpunkt für die Suche nach genetischen Faktoren als mögliche Ursache der Krebserkrankung. Onkologen suchen deshalb intensiv nach betroffenen Familien. Als Erste hat die Johns-Hopkins-Universität (Baltimore) ein Familiäres Pankreaskarzinom-Register eingerichtet mit mehr als 150 Patienten. Inzwischen existiert auch ein „European Registry Of Hereditary Pancreatitis And Familial Pancreatic Cancer“ (EUROPAC) mit 31 Familien – vor allem aus Großbritannien.
In Deutschland betreut seit zwei Jahren – unterstützt von der Deutschen Krebshilfe – Dr. Detlef Bartsch von der Universität Marburg die Nationale Fallsammlung Familiäres Pankreaskarzinom (www.med.uni-marburg.de/fapa ca). Bisher konnten 15 Familien in Deutschland identifiziert werden. In Betracht kommen alle Familien, in denen mindestens zwei erstgradig Verwandte an einem Pankreaskarzinom erkrankt sind. Bartsch schätzt die Zahl der hereditären Pankreaskarzinomfälle auf 300 bis 500 jährlich, das entspricht zwei bis drei Prozent aller Pankreaskarzinome. Bisher konnten jedoch erst 15 Familien identifiziert werden.
Die Universität Marburg bietet den erstgradig Verwandten der Tumorpatienten, die mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 17 Prozent ebenfalls an einem Pankreaskarzinom erkranken, ein Screening an. Gesucht wird nicht nur nach Pankreaskarzinomen, sondern auch nach nichtpolypösen Kolonkarzinomen (HNPCC), Melanomen und dem Mammakarzinom. Mit diesen Tumoren ist das hereditäre Pankreaskarzinom häufig vergesellschaftet, und es scheint genetische Verwandtschaften zu geben.
Subtile Veränderungen
Auch Prof. Günter Klöppel (Institut für Pathologie der Universität Kiel) vermutet, dass Gene an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt sind. Möglicherweise steuern sie die Progression von einer Vorläuferläsion zum Karzinom. Klöppel vermutet eine Analogie zur Polyp-Adenom-Karzinom-Sequenz beim Darmkrebs. Im Unterschied zum Kolonkarzinom gibt es aber beim Pankreaskarzinom keine makroskopisch sichtbare Vorläuferläsion.
Es bestehen auf mikroskopischer Ebene jedoch subtile Veränderungen, die auf eine allmähliche Entwicklung zum Karzinom hindeuten. Zu der „mikroskopischen Vorläuferläsion“ des Pankreskarzinoms zählt etwa eine Erhöhung der Drüsenepithelien, an deren Oberfläche sich kleine Papillen ausbilden. Schließlich wandern die Zellkerne in Richtung Drüsenlumen. Ähnlich wie beim Kolonkarzinom komme es regelmäßig zu Genmutationen, so Klöppel.
So lassen sich in 70 bis 100 Prozent der nicht vererbten (sporadischen) Pankreaskarzinome Mutationen im K-ras Gen (Kodon 12 des K-ras-Onkogens) nachweisen. 40 bis 70 Prozent haben somatische Mutationen im p53-Gen (auf Chromosom 17p13), bei 50 Prozent ist das DPC4-Gen (auf Chromosom 18q21) mutiert, und bei 30 bis 80 Prozent ist das p16-Gen (auf Chromosom 9q21) betroffen. Die Suche nach genetischen Ursachen und Vorläuferläsionen ist umso wichtiger, als die Therapie des Pankreaskarzinoms weiterhin unbefriedigend ist. Die Überlebenschancen der Patienten haben sich in den letzten 25 Jahren praktisch nicht verbessert. Noch immer werden neun von zehn Tumoren in einem nicht mehr resektablen Stadium entdeckt.
Fortschritte gab es in der letzten Zeit dagegen beim präoperativen Staging. Auch hier war die Situation bislang unbefriedigend. Bei jedem vierten Patienten wurde erst während der Operation erkannt, dass der Tumor nicht mehr resektabel ist. Die ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopankreatographie), noch immer Standard zur Bestätigung des Diagnoseverdachts, hilft beim Staging nicht weiter, da sie die Tumorausbreitung entlang der Lymphwege und Nerven nicht überblickt.
Auch mit der Endosonographie (EUS), welche eine gute Darstellung des Tumors ermöglicht und selbst bei einer Tumorgröße unter einem Zentimeter in 90 Prozent eine Gewebeprobe möglich macht, ist eine genaue Beurteilung der mesenterialen Lymphknoten nicht möglich. Fortschritte bringt nach Ansicht von Prof. Jürgen Riemann (Klinikum Ludwigshafen) die Kernspintomographie – zumal, wenn sie während der gleichen Untersuchung mit einer Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie (MRCP) kombiniert wird. Dies erlaubt die Sicherung der Diagnose und ein Staging in einer Untersuchung („One-stop-shopping“).
Wie bei der ERCP kann die Papille eingesehen werden (Differenzialdiagnose Papillenkarzinom). Die Kernspinuntersuchung stellt auch die regionalen Lymphknoten dar. Allerdings ist anders als bei der EUS keine Biopsie des Tumors möglich. Riemann hält eine Biopsie jedoch bei klarem Verdacht für entbehrlich. Die MRCP ist bisher jedoch nur an wenigen Kliniken möglich. Der Erfolg hängt laut Riemann außerdem sehr stark von der Technik (Feldstärke) und Software sowie von der Erfahrung ab: „Entscheidend ist, womit die Klinik die besten Erfahrungen gemacht hat.“
In Ludwigshafen wird bei unklaren MRCP-Befunden vor der Operation noch eine Laparoskopie durchgeführt. Untersuchungen zeigen, dass hiermit etwa Peritonealkarzinosen oder auch Lebermetastasen erkannt werden, die dem bisherigen Staging entgehen. Riemann sieht die Zukunft in der laparoskopischen Ultraschalluntersuchung. Selbst hiermit könne jedoch nicht in jedem Fall eine Nichtresektabilität ausgeschlossen werden, meinte Prof. Wolf Otto Bechstein (Knappschaftskrankenhaus Bochum). Auch sei eine Laparoskopie „in schwierigen Zeiten mit engen OP-Plänen oft schwer zu rechtfertigen“.
Laut Bechstein ist sicher nicht die mangelnde Radikalität der chirurgischen Eingriffe schuld an den weiterhin schlechten Heilungschancen beim Pankreaskarzinom. Eine erweiterte radikale Whipple-Operation (mit En-bloc-Resektion der Vena porta und Dissektion der Lymphgefäße im Bereich der Vena mesenterica superior), die derzeit in Japan propagiert wird, verbessere die Überlebensrate nicht, bedeutet für die Patienten jedoch erhebliche zusätzliche Nebenwirkungen. Die Patienten litten postoperativ unter schwersten Durchfällen, die regelmäßig mit Opiaten behandelt werden müssten. Auch die Frage der adjuvanten Therapie (Chemotherapie oder intraoperative Radiotherapie) ist nach Ansicht Bechsteins offen. Bei der operativen Therapie stelle sich derzeit die Frage, ob Pankreatoduodenektomie, also ein „Whipple“, immer notwendig sei.
Eine weniger aggressive Alternative ist die pyloruserhaltende Duodenopankreatektomie, die für die Patienten eine deutlich bessere postoperative Lebensqualität bedeutet. Eine palliative Operation bei Irresektabilität lehnt Bechstein in der Regel ab. Ein Whipple sei angesichts der Komplikationen nicht vertretbar und verkürze sogar aufgrund der postoperativen Mortalität die Überlebenszeiten dieser Patienten. Auch eine biliodigestive Anastomose zur Behandlung der Cholestase sei nur dann sinnvoll, wenn die Irresektablität erst intraoperativ erkannt werde. In anderen Fällen würde auch der Chirurg Bechstein Stents vorziehen. Rüdiger Meyer

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