ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2002Genetische Disposition bei fremdstoffbedingten Erkrankungen

MEDIZIN: Editorial

Genetische Disposition bei fremdstoffbedingten Erkrankungen

Dtsch Arztebl 2002; 99(3): A-112 / B-95 / C-92

Hallier, Ernst

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LNSLNS Um unser Leben, die Struktur und Funktion unseres Organismus, zu erhalten, sind wir auf die ständige Aufnahme, Umwandlung und Ausscheidung chemischer Elemente und Verbindungen angewiesen. Dabei ist es unvermeidlich, dass wir auch Stoffe aufnehmen, die unseren Organismus schädigen und Erkrankungen auslösen können. Dies kann sowohl durch natürliche Bestandteile der Umwelt als auch durch vom Menschen synthetisierte Chemikalien erfolgen. Der Ursprung sagt noch nichts über die Nützlichkeit, Indifferenz oder Schädlichkeit eines Stoffes für die menschliche Gesundheit aus; so sind eine Vielzahl sehr toxischer Naturprodukte (zum Beispiel bakterielle Toxine, pflanzliche Gifte) aber auch weitgehend untoxische synthetische Chemikalien bekannt. Oft entscheidet die Höhe der Exposition oder der Applikationsort, ob ein Stoff nützliche (zum Beispiel als essenzielles Spurenelement in der Nahrung) oder schädliche (zum Beispiel als Schwermetall) Wirkungen ausübt.
Die Dosis macht das Gift
Grundsätzlich unterliegt die Reaktion des menschlichen Organismus auf gesundheitsgefährdende Umwelteinflüsse dem Dosis-Wirkungsprinzip beziehungsweise dem Dosis-Häufigkeitsprinzip. Je höher zum Beispiel beim Sommersmog die auf eine Population einwirkende Ozon-Konzentration ist, desto mehr Personen klagen über Atemwegsbeschwerden und desto intensiver sind die Symptome. Für manche Stoffbelastungen ist eine Wirkschwelle bekannt; bei geringer Expositionshöhe kommt es zu keinen erfassbaren pathologischen Effekten. Sofern solche Wirkschwellen (NOEL, „no observed effect level“; NOAEL; „no observed adverse effect level“) bekannt sind, bilden sie die Grundlage für die Aufstellung von Grenzwerten.
Erhöhte Suszeptibilität kann genetisch bedingt sein
Allerdings ist zu beobachten, dass im oben angegebenen Beispiel einige Individuen auch bei hoher Ozonbelastung beschwerdefrei bleiben, also scheinbar resistent sind, während andere bereits bei sehr geringen Konzentrationen Symptome zeigen, also besonders empfindlich reagieren. Die möglichen Ursachen für diese unterschiedliche Disposition (Bereitschaft) oder Suszeptibilität (Empfindlichkeit) sind vielgestaltig. Zum Beispiel können eine vorbestehende allergische Atemwegserkrankung oder rezidivierende Infekte ein besonders empfindliches (hyperreagibles) Bronchialsystem bedingen. Personen mit rezidivierenden Harnwegsinfekten beziehungsweise Pyelonephritiden könnten für nephrotoxische Schadstoffe mit tubulusschädigender Wirkung (zum Beispiel Cadmium, Trichloräthen) in erhöhtem Maße gefährdet sein. Eine immunsuppressive Therapie, zum Beispiel wegen einer rheumatischen Erkrankung, kann zu einer erhöhten Infektanfälligkeit und dadurch zu einer erhöhten Gefährdung bei Exposition gegen Aktinomyzeten und Schimmelpilze führen. Neben solchen Faktoren kann jedoch auch eine erbliche Veranlagung eine erhöhte Empfindlichkeit mitverursachen.
Fremdstoffe werden im menschlichen Organismus in mehreren sukzessive oder parallel ablaufenden enzymabhängigen Schritten verstoffwechselt. Dadurch wird in der Regel die Wasserlöslichkeit der Verbindungen erhöht und ihre Ausscheidung mit dem Harn ermöglicht. In den meisten Fällen führt der Stoffwechsel zu einer „Entgiftung“, das heißt das Stoffwechselprodukt ist weniger toxisch als die Ausgangssub-
stanz. Es gibt jedoch auch viele Beispiele für eine „Giftung“, das heißt für die Umwandlung einer Chemikalie zu einem toxischen Zwischenprodukt. In jüngster Zeit werden genetische Faktoren einer unterschiedlichen individuellen Disposition, insbesondere Enzympolymorphismen, verstärkt diskutiert. Ein in der Erbinformation verankerter Genotyp kann mit einer unterschiedlichen katalytischen Potenz eines Enzyms einhergehen. Die dadurch bedingte starke oder schwache, unter Umständen auch fehlende, Metabolisierungrate eines Fremdstoffes stellt dabei den Phänotyp dar. Neben den Genen, die die am Stoffwechsel von Umweltchemikalien beteiligten Enzyme kodieren, können auch Gene, die die Rezeptoren der oben genannten Substanzen determinieren, relevant sein. In Bezug auf die chemisch induzierte Kanzerogenese sind außerdem Polymorphismen bei DNA-Reparaturenzymen zu berücksichtigen. Allerdings können interindividuelle Unterschiede der Fremdstoffmetabolisierung erhebliche Ausmaße annehmen (10- bis 200fach), während die Unterschiede in der Rezeptorfunktion üblicherweise nicht so bedeutend sind (5).
Enzympolymorphismen relevant für Prävention
Die Bedeutung von Enzympolymorphismen ist in der Pharmakologie und in der Arbeitsmedizin seit langem bekannt (6). Beispiele sind der Glucose-6-phosphat-dehydrogenase-Mangel und die Polymorphismen der N-Acetyltransferase 2 (so genannte schnelle und langsame Acetylierer), der Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenasen und der Glutathion-S-Transferasen. In einer Vielzahl molekular epidemiologischer Forschungsarbeiten wird zurzeit der Zusammenhang zwischen Enzympolymorphismen und verschiedenen Krankheiten untersucht, wobei allerdings nur wenige Studien einen statistisch signifikanten Einfluss eines Polymorphismus belegen konnten. Es ist anzunehmen, dass erhöhte Empfindlichkeiten gegenüber bestimmten Chemikalien durch einen protektiven Effekt gegenüber anderen Stoffen in wesentlichem Maße kompensiert werden. Hierfür ist die Häufigkeit der wichtigsten Enzymdefekte ein Beleg: In der deutschen Bevölkerung weisen circa 50 Prozent eine Defizienz der Glutathion-S-Transferase M1 auf; ebenfalls circa 50 Prozent sind „langsame Acetylierer“.
Insbesondere in der Arbeitsmedizin sind jedoch auch deutliche Effekte eines Enzympolymorphismus beim Menschen in vivo in Fällen einer hohen beziehungsweise langjährigen Exposition gegenüber bestimmten Chemikalien (1, 3, 4) oder bei akuten Vergiftungen mit einer hochtoxischen Substanz (2) nachgewiesen worden. Die Belastung ist in diesen Fällen nicht mit der Niedrigdosis-Situation in der Umweltmedizin vergleichbar; sie entspricht eher derjenigen in der Arzneimitteltherapie.
Die derzeit vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnisse zu Enzympolymorphismen sind bislang für die Beurteilung individueller Erkrankungsrisiken (abgesehen von definierten Erbkrankheiten) ohne Relevanz. Dagegen werden Enzympolymorphismen in Zukunft in der auf Populations- oder Gruppenbasis erfolgenden Prävention fremdstoffbedingter Erkrankungen erheblich an Bedeutung gewinnen. Bei begrenzten Ressourcen wird die Erkennung von „Hochrisikogruppen“ gezieltere Schutzmaßnahmen für den betroffenen Personenkreis ermöglichen und das Schutzniveau durch die Freisetzung von ineffektiv eingesetzten Mitteln erhöhen.
Die rasante Entschlüsselung des menschlichen Genoms und die Aufdeckung genetisch bedingter Dispositionsfaktoren ist für die Prävention fremdstoffbedingter Erkrankungen eine besondere Chance und Herausforderung. Ärztinnen und Ärzten kommt dabei eine Schlüsselrolle zu. Sie müssen aber auch eine unter Umständen nachteilige Verwendung der Information über Dispositionsfaktoren der betroffenen Menschen verhindern.

Manuskript eingereicht: 24. 7. 2001, revidierte Fassung angenommen: 3. 9. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2001; 98: A 112–114 [Heft 3]

Literatur
1. Cartwright RA, Glashan RW, Rogers HJ, Ahmad RA, Barham-Hall D, Higgins E, Kahn MA: Role of N-acetyltransferase phenotypes in bladder carcinogenesis: A pharmacogenetic epidemiological approach to bladder cancer. Lancet 1982; II: 842–846.
2. Garnier R, Rambourg-Schepens MO, Müller A, Hallier E: Glutathione transferase activity and formation of macromolecular adducts in two cases of acute methyl bromide poisoning. Occup Environ Med 1996; 53: 211–215.
3. Idle JR, Armstrong M, Boddy AV, Boustead C, Cholerton S, Cooper J, Daly AK, Ellis J, Gregory W, Hadidi H, Höfer C, Holt J, Leathart J, McCracken N, Monkman SC, Painter JE, Taber H, Walker D, Yule M: The pharmacogenetics of chemical carcinogenesis. Pharmacogenetics 1992; 2: 246–258.
4. Lewalter J, Miksche LW: Empfehlungen zur arbeitsmedizinischen Prävention expositions- und dispositionsbedingter Arbeitsstoff-Beanspruchungen. Verh Dt Ges Arbeitsmed 1991; 31: 135–139.
5. Nebert DW, Carvan MJ: Ecogenetics: From ecology to health. Toxicol Ind Health 1997; 13: 163–192.
6. Nebert DW: Polymorphisms in drug-metabolizing
enzymes: What is their clinical relevance and why do they exist? CRC Crit Rev Toxicol 1997; 20: 153–117.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Ernst Hallier
Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin
Georg-August-Universität Göttingen
Waldweg 37, 37073 Göttigen
E-Mail: arbeitsmedizin.sozialmedizin@medizin.
uni-goettingen.de

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