ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2002Therapie mit Antibiotika bei schwerer akuter Pankreatitis

MEDIZIN

Therapie mit Antibiotika bei schwerer akuter Pankreatitis

Dtsch Arztebl 2002; 99(3): A-116 / B-97 / C-94

Rünzi, Michael; Beger, Hans G.; Rau, Bettina; Isenmann, Rainer

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Prognose der schweren akuten Pankreatitis wird durch die bakterielle Infektion der Pankreasnekrosen bestimmt. Die prophylaktische Antibiotikagabe bei nekrotisierender Pankreatitis soll diese Komplikation verhindern. In den letzten Jahren wurden mehrere kontrollierte Studien zu diesem Thema durchgeführt. Lediglich in einer Untersuchung konnte eine Verringerung der Letalität durch die prophylaktische Gabe von Antibiotika nachgewiesen werden. Allerdings belegen weitere Studien eine Reduktion der Inzidenz infizierter Nekrosen. Auf der Basis dieser prospektiven Untersuchungen sind Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften entstanden, die eine prophylaktische Gabe von pankreasgängigen Antibiotika bei schwerer akuter Pankreatitis befürworten. Als Gefahren einer solchen Therapiestrategie werden in jüngster Zeit zunehmend die Entwicklung lokaler Candidainfektionen in der Bauchspeicheldrüse mit schlechter Prognose sowie die Selektion grampositiver Bakterien gesehen. Die Antibiotikaprophylaxe bei schwerer akuter Pankreatitis wird deshalb zurzeit kontrovers diskutiert.

Schlüsselwörter: Antibiotikaprophylaxe, infizierte Pankreasnekrosen, nekrotisierende Pankreatitis, Leitlinien
Summary
Antibiotics in Patients With Severe
Acute Pancreatitis?
Bacterial infection of pancreatic necrosis is a major determinant of outcome in patients with severe acute pancreatitis. It is the purpose of prophylactic antibiotics in this disease to reduce the incidence of pancreatic infection. During the past years, several controlled studies targeting on this topic have been published. In one of these trials, a reduction of mortality was seen when antibiotics were given as a routine prophylaxis. Other studies have shown a reduction in the incidence of infected necrosis. On the basis of these controlled data, guidelines and recommendations were published which advocated the routine prophylactic use of antibiotics with favourable pancreatic tissue pharmacokinetics in patients with pancreatic necrosis. Given the possible danger of routine antibiotic use, these recommendations are controversely discussed.

Key words: antibiotic prophylaxis, infected pancreatic necrosis, necrotizing pancreatitis, guidelines


Nach der derzeit gültigen Klassifikation wird die akute Pankreatitis unterschieden in eine milde und eine schwere Verlaufsform (5). Die milde akute Pankreatitis heilt im Regelfall spontan ohne Ausfälle der exokrinen und endokrinen Pankreasfunktion aus.
Im Gegensatz dazu ist die schwere akute Pankreatitis assoziiert mit einem Multiorganversagen und langwierigen, komplizierten Verläufen. 20 bis 25 Prozent aller Patienten mit akuter Pankreatitis zeigen einen schweren Verlauf (7, 14, 24, 44). Morphologisch finden sich bei diesen Patienten in der Regel intra- und extrapankreatische Parenchymnekrosen und/oder extrapankreatische Fettgewebsnekrosen. Bis auf wenige Ausnahmen sind Todesfälle aufgrund einer Pankreatitis durch die nekrotisierende Verlaufsform bedingt. Selbst in spezialisierten Zentren liegt die Letalität der nekrotisierenden Pankreatitis bei 15 bis 25 Prozent (2, 3, 15, 40).
Häufigkeit und klinische Relevanz infizierter Pankreasnekrosen
Der natürliche Verlauf der schweren akuten Pankreatitis wird entscheidend durch die bakterielle Infektion der Nekrosen bestimmt (2, 6, 10). 40 bis 70 Prozent aller Patienten mit nekrotisierender Pankreatitis entwickeln infizierte Pankreasnekrosen. Ihre Inzidenz steigt mit dem Nekroseausmaß und mit zunehmender Verlaufsdauer der Pankreatitis (22).
Grundsätzlich kann davon ausgegangen werden, dass die in der Initialphase der schweren akuten Pankreatitis auftretenden Nekroseareale primär steril sind und eine bakterielle Kontamination erst im weiteren Verlauf der Erkrankung, typischerweise in der zweiten bis vierten Woche nach Pankreatitisbeginn, auftritt (2).
Die bakterielle Infektion von Pankreasnekrosen ist die wichtigste Determinante für das Pankreatitis-assoziierte Organversagen und damit für die Prognose der Patienten (Tabelle 1). Die Inzidenz der typischen systemischen Pankreatitiskomplikationen ist bei infizierten Nekrosen höher als bei sterilen (Tabelle 2) (22). Daher ist es ein wesentliches Prinzip des diagnostischen Algorithmus bei nekrotisierender Pankreatitis, Patienten mit infizierten Nekrosen zu identifizieren und einer chirurgischen Therapie zuzuführen.
Keimspektrum
Bisher galten gramnegative, enterische Bakterien als typische, aus infizierten Pankreasnekrosen isolierte Keime (2, 6). In den letzten Jahren wurde eine Zunahme von grampositiven Bakterien und Pilzen, insbesondere Candida, beobachtet (10, 17–19, 23, 27). Die Ursache dieses als „Keim-Shift“ bezeichneten Phänomens ist unklar; allerdings ist zu vermuten, dass ein Zusammenhang besteht mit dem routinemäßigen, langfristigen Gebrauch von Antibiotika (23, 27, 38). Die prognostische Bedeutung einer lokalen Candidainfektion bei nekrotisierender Pankreatitis ist in letzter Zeit untersucht worden. Übereinstimmend belegt ist eine sehr hohe Letalität in dieser Patientengruppe (17–19, 23).
Identifikation infizierter Pankreasnekrosen
Gold-Standard zur Identifikation infizierter Nekrosen ist die sonographisch oder computertomographisch geführte Feinnadelpunktion (FNP) mit anschließender Gramfärbung des Aspirates (30, 33). Bisher waren keine laborchemischen Parameter zur sicheren Identifikation infizierter Pankreasnekrosen verfügbar. Das Serum-C-reaktive Protein (CRP) ist hierzu nicht geeignet. Procalcitonin (PCT), ein aus 116 Aminosäuren bestehendes Propeptid des Calcitonins, wurde im Jahre 1993 erstmals als Serumparameter mit diagnostischem Potenzial für bakterielle/pilzbedingte Sepsis beschrieben. Dieser Marker wurde in einer retrospektiven Studie auf seine Wertigkeit in der Diagnostik septischer Komplikationen der akuten Pankreatitis überprüft (34). Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit akuter Pankreatitis und konsekutiv auftretender Nekroseinfektion signifikant erhöhte PCT-Konzentrationen im Serum aufweisen. Das Maß des PCT-Anstieges ließ darüber hinaus Schlüsse auf den systemischen Schweregrad der Infektion zu (Tabelle 3). Die diagnostische Treffsicherheit dieses Parameters hinsichtlich der Vorhersage einer Nekroseinfektion war hierbei mit der ultraschallgesteuerten FNP vergleichbar. Trotz dieser ermutigenden Ergebnisse der Studie bleibt zu betonen, dass sich in zwei weiteren Untersuchungen bei akuter Pankreatitis widersprüchliche Ergebnisse gezeigt haben (25, 28). Zudem stellt PCT einen unspezifischen Parameter in der Infektions- beziehungsweise Sepsisdiagnostik dar. Erhöhte PCT-Konzentrationen lassen ohne klinische beziehungsweise bildgebende Zusatzinformationen keine Rückschlüsse auf die Infektionsursache oder das zugrunde liegende Keimspektrum zu. Interessanterweise bestanden bei der Mehrzahl der Patienten mit infizierter Nekrose erhöhte PCT-Werte bereits Tage vor der definitiven, bakteriologischen Infektionsdiagnose. Nach Erfahrung der Autoren kann PCT dazu beitragen, Nekroseinfektionen früher zu erkennen und weitere diagnostische und therapeutische Maßnahmen früher einzuleiten. Eine multizentrische Real-time-Studie zur Erhärtung der klinischen Wertigkeit des PCT unter Einbeziehung weiterer septischer Krankheitsbilder, wie der Peritonitis, befindet sich derzeit in Durchführung.
Pathogenese
Die Tatsache, dass das bakterielle Spektrum infizierter Pankreasnekrosen überwiegend enterische Bakterien umfasst (Tabelle 4) und die enge anatomische Beziehung des Querkolons zur Bauchspeicheldrüse legen die Vermutung nahe, dass die relevanten Bakterien aus dem Gastrointestinaltrakt stammen und auf dem Wege der bakteriellen Translokation in die Nekroseareale gelangen. So ist im Tierversuch belegt, dass die Umhüllung des Colons mit einer bakteriendichten Membran – nur die Gefäßverbindungen bleiben intakt – vor Induktion der Pankreatitis die Inzidenz infizierter Nekrosen reduziert (43). Analoge Beobachtungen wurden gemacht nach subtotaler Kolektomie oder nach Reduktion der endogenen Darmflora durch selektive Darmdekontamination (16, 26). Pankreatitis-bedingte Veränderungen der Permeabilität der Darmschleimhaut für Bakterien und eine Verlängerung der Verweildauer von Bakterien im Darmlumen durch die für eine schwere Pankreatitis typische Darmatonie scheinen weitere Faktoren zu sein, die die Translokation unterstützen (41, 42). Allerdings sind die genauen Wege der Bakterien aus der Darmwand in die Nekroseareale nach wie vor unklar.
Rationale der antibiotischen Therapie bei nekrotisierender Pankreatitis
Für die Antibiotikatherapie der nekrotisierenden Pankreatitis können folgende Punkte als gesichert angesehen werden:
- Septische Komplikationen werden bei der milden, nicht nekrotisierenden Verlaufsform der akuten Pankreatitis bei weniger als einem Prozent der Patienten beobachtet. Eine gezielte Antibiotikatherapie ist nur in seltenen Fällen mikrobiologisch nachgewiesener extrapankreatischer bakterieller Infektionen indiziert. Die prophylaktische Gabe von Antibiotika bei milder akuter Pankreatitis hat keinen positiven Effekt für die Patienten und ist im Hinblick auf die Gefahr einer bakteriellen Resistenzentwicklung problematisch.
- Infizierte Pankreasnekrosen bedürfen neben der resistenzgerechten antibiotischen Therapie einer zeitgerechten, dringlichen operativen Sanierung im Sinne einer Nekrosektomie mit anschließender Drainage oder Lavage. Die rein konservative Behandlung infizierter Pankreasnekrosen durch langfristige Gabe von Breitspektrumantibiotika ist in einzelnen Zentren Gegenstand klinischer Untersuchungen. Allerdings sind die bisher publizierten Patientenzahlen zu klein um valide Rückschlüsse auf die Qualität dieses Ansatzes zuzulassen und führten zu konträren Ergebnissen (13, 35). Die frühzeitige prophylaktische Antibiotikagabe bei Patienten mit schwerer akuter Pankreatitis ist momentan Gegenstand klinischer Untersuchungen und kontroverser Diskussionen. Ziel ist es, durch Einleitung einer Antibiotikaprophylaxe unmittelbar nach Diagnosestellung der schweren Pankreatitisform die Infektion der Pankreasnekrosen im weiteren Verlauf der Erkrankung zu verhindern und damit die Prognose zu verbessern. Diese Fragestellung ist in den letzten Jahren in verschiedenen Studien untersucht worden.
Pharmakokinetische Untersuchungen
Für das menschliche Pankreas ist eine selektive Aufnahme von Antibiotika beschrieben (8). Aus diesem Grund sind die Spiegel verschiedener Breitspektrumantibiotika in menschlichem Pankreasgewebe untersucht worden. Diese Daten zeigen, dass Imipenem, Ciprofloxacin, Ofloxacin und auch einige Penicilline wie Piperacillin/Tazobactam ausreichend in menschliches Pankreasgewebe penetrieren (9, 20). Im Gegensatz dazu konnten für andere Antibiotika, zum Beispiel die Aminoglykosid-Antibiotika Netilmicin und Tobramycin keine antibakteriell aktiven Pankreaskonzentrationen nachgewiesen werden.
Klinische Studien
Basierend auf pharmakokinetischen Daten wurden kontrollierte klinische Studien zur frühzeitigen prophylaktischen Antibiotikagabe bei nekrotisierender Pankreatitis initiiert (Tabelle 5).
Pederzoli et al. konnten in einer randomisierten Untersuchung zeigen, dass die frühzeitige Gabe von Imipenem (3 × 0,5 g) die Anzahl infizierter Nekrosen und die Anzahl extrapankreatischer Infektionen in der Therapiegruppe signifikant gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe reduziert. Allerdings differiert die Letalität und auch die Rate des Multiorganversagens nicht zwischen den beiden Gruppen (31).
In teilweisem Widerspruch hierzu erscheinen die Ergebnisse einer finnischen prospektiven, randomisierten Studie, bei der Cefuroxim (3 × 1,5 g/Tag) untersucht wurde im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe. In der Therapiegruppe fand sich eine signifikante Reduktion der Letalität ohne Reduktion der Anzahl infizierter Pankreasnekrosen (36). Diese Studie ist bis heute die einzige Untersuchung, die eine Reduktion der Letalität durch Antibiotikaprophylaxe bei nekrotisierender Pankreatitis zeigt. Allerdings sind die Ergebnisse problematisch. Zwei der Todesfälle in der Therapiegruppe traten während der ersten Tage nach Pankreatitisbeginn auf und sind nicht Folge septischer Komplikationen, die charakteristischerweise erst im späteren Verlauf der Erkrankung auftreten. Wird die Letalitätsanalyse auf sepsisbedingte Todesfälle beschränkt, fehlt die statistische Signifikanz.
In einer eigenen prospektiven Studie in der Klinik der Autoren konnte gezeigt werden, dass Prophylaxe mit Ofloxacin und Metronidazol den APACHE-2-Score zehn Tage nach Pankreatitisbeginn im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe signifikant reduziert (37).
Bassi und Mitarbeiter haben das bereits früher untersuchte Regime mit Imipenem (3 × 500 mg/Tag) verglichen mit Pefloxacin (2 × 400 mg/Tag). Eingeschlossen wurden nur Patienten mit einer computertomographisch nachgewiesenen Nekroseausdehnung von mehr als 50 Prozent der Bauchspeicheldrüse. Diese Patienten sind durch eine besonders schlechte Prognose und eine hohe Rate an septischen Komplikationen gekennzeichnet (21, 22). Als wesentliches Ergebnis fand sich eine Reduktion intrapankreatischer und extrapankreatischer Infektionen in der Imipenemgruppe; die Letalität beider Gruppen unterscheidet sich nicht statistisch signifikant (1). Bemerkenswerterweise entspricht die Rate septischer Komplikationen unter Pefloxacin der unbehandelten Kontrollgruppen anderer Studien (31, 36). Alle Patienten, die trotz Imipenemprophylaxe infizierte Nekrosen entwickelten sind im späteren Verlauf der Erkrankung verstorben. Ein wesentliches Ergebnis dieser Studie ist die Tatsache, dass in der Pefloxacingruppe gehäuft Infektionen mit Candida glabrata gefunden wurden. Andere Untersuchungen unterstreichen die schlechte Prognose von lokalen Candidainfektionen bei nekrotisierender Pankreatitis, die häufig nach längerer antibiotischer Vortherapie beobachtet werden (17–19, 23). Die Tatsache, dass alle Patienten der Bassi-Studie, bei denen eine Candidainfektion aufgetreten ist, im späteren Verlauf der Erkrankung verstorben sind, unterstreicht den Stellenwert der Pilzinfektionen bei nekrotisierender Pankreatitis.
Zielsetzung einer jüngst publizierten finnischen Studie war es, durch die Gabe von Imipenem die nekrotisierende Pankreatitis rein konservativ zu behandeln (29). In einer Patientengruppe wurde die Therapie mit Imipenem binnen 48 Stunden nach Klinikaufnahme initiert, die andere Gruppe erhielt Imipenem erst dann, wenn eine klassische OP-Indikation vorlag im Sinne eines persistierenden septischen Krankheitsbildes mit Verdacht auf infizierte Pankreasnekrosen. Bemerkenswerterweise verbesserte sich der Zustand von neun Patienten in dieser Therapiegruppe nach Initiierung der Imipenemtherapie; die Pankreatitis konnte erfolgreich konservativ weiterbehandelt werden. Im Gegensatz hierzu sind alle Patienten, die einer operativen Therapie unterzogen wurden im weiteren Verlauf verstorben. Dies gibt Anlass zu Zweifeln an der korrekten Indikationsstellung zur chirurgischen Therapie (4).
Risiken der Antibiotikatherapie
Der Einsatz von Antibiotika bei nekrotisierender Pankreatitis ist nicht ohne Risiken. Wie schon erwähnt scheint ein Zusammenhang zu bestehen zwischen dem regelmäßigen, langfristigen Einsatz von Breitspektrumantibiotika bei dieser Erkrankung und dem Auftreten von Candidainfektionen mit schlechter Prognose. Auch werden zunehmend grampositive Bakterien in infizierten Pankreasnekrosen nachgewiesen. Dieser Wechsel im Keimspektrum scheint ebenfalls assoziiert zu sein mit dem routinemäßigen Gebrauch von Antibiotika (27).
Leitlinien und evidenz-basierte Medizin
Die derzeitige Datenlage führte zur allgemeinen Propagierung der Antibiotikaprophylaxe bei schwerer akuter Pankreatitis (10, 12, 39). Mehrere Fachgesellschaften haben in ihren Leitlinien im Sinne einer evidenz-basierten Medizin zu dieser Frage Stellung bezogen (Tabelle 6). Dies hat unmittelbare Auswirkungen auf das ärztliche Therapieverhalten: Eine Fragebogen-Untersuchung in Großbritannien zeigte, dass 88 Prozent der antwortenden Chirurgen Antibiotika bei schwerer akuter Pankreatitis einsetzen. Etwa ein Viertel der Ärzte wendet Antibiotika auch bei der milden Verlaufsform an, bei der sicherlich keine Vorteile für die Patienten zu erwarten sind. Außerdem werden nur in der Hälfte der Fälle auch die Antibiotika eingesetzt, die ihre Wirksamkeit im Rahmen von klinischen Studien bewiesen haben (32).
Die Empfehlungen der Fachgesellschaften basieren auf kontrollierten, nicht aber auf verblindeten Studien. Eine Verblindung erscheint gerade bei dieser Fragestellung sehr wichtig, da der zu erwartende positive Effekt von Antibiotika im Sinne der Studienzielsetzung die Therapieentscheidungen, insbesondere die Antibiotikagabe in der initial unbehandelten Kontrollgruppe, beeinflusst haben könnte. Es sollte nicht vergessen werden, dass in allen bisher publizierten Untersuchungen die Patientenzahl 30 bis 40 pro Therapiegruppe nicht überschritten wurde. Summarisch sind damit weltweit nicht mehr als etwa 150 Patienten unter kontrollierten Bedingungen einer Antibiotikaprophylaxe unterzogen worden. Untersuchungen mit größeren Patientenzahlen sind aufgrund der Komplexität des Krankheitsbildes und der geringen Prävalenz der nekrotisierenden Pankreatitis schwierig und erfordern eine multizentrische Durchführung mit einem präzisen Studienprotokoll. Momentan läuft in Deutschland eine multizentrische Doppelblindstudie zum Thema Antibiotika bei schwerer akuter Pankreatitis (ASAP-Studie). Patienten erhalten entweder Ciprofloxacin (2 × 400 mg/Tag) in Kombination mit Metronidazol (2 × 500 mg/Tag) oder Placebo.
Gegenwärtig häufen sich aus diesen Gründen Stimmen, die den prophylaktischen Einsatz von Antibiotika bei nekrotisierender Pankreatitis kritisch hinterfragen und in diesem Zusammenhang auf die ungenügende Datenlage und die vermeintlichen Risiken verweisen (4, 38). Dieser Standpunkt wird auch von den Autoren dieses Beitrags vertreten. Obwohl es anhand der vorliegenden Daten und in Anbetracht der Schwere des Krankheitsbildes vordergründig schwierig erscheint auf eine prophylaktische Antibiotikagabe bei nekrotisierender Pankreatitis zu verzichten, muss die Fragestellung unverändert kritisch und in keinem Falle als definitiv beantwortet gesehen werden. Es wird Ziel weiterer Untersuchungen, unter anderem der ASAP-Studie, sein, die Patientengruppen zu identifizieren, die tatsächlich von einer Antibiotikaprophylaxe profitieren.

Manuskript eingereicht: 21. 5. 2001,
angenommen: 24. 7. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 116–122 [Heft 3]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hans G. Beger
Abteilung Chirurgie I
Chirurgische Universitätsklinik
Universität Ulm
Steinhövelstraße 9, 89075 Ulm
E-Mail: hans.beger@medizin.uni-ulm.de
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