ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2002Chronische interstitielle Zystitis

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Chronische interstitielle Zystitis

Dtsch Arztebl 2002; 99(4): A-204 / B-163 / C-159

Hertle, Lothar; Oberpenning, Frank; Ophoven, Arndt van

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LNSLNS Zusammenfassung
Die interstitielle Zystitis ist ein mit Pollakisurie und Harndrang einhergehendes Schmerzsyndrom, an dem insbesondere Frauen erkranken. Die Prävalenz ist größer als bisher vermutet wurde. Betroffene erleiden erhebliche Einschränkungen der Lebensqualität. Ätiologisch werden Infektion, alterierte Blasenschleimhautbarriere, exogene Noxen sowie neurologische, hormonelle, vaskuläre, allergische oder autoimmune Störungen vermutet. Die Diagnose beruht auf dem klinischen Erscheinungsbild (Miktionsprotokoll) und einer Zystoskopie in Narkose, bei der nach Hydrodistension charakteristische Schleimhautblutungen (Glomerulationen) und
-einrisse (Mukosa-Cracking) auftreten. Als histologischer Indikator gilt eine Mastzellinfiltration. In Ermangelung kausaler Therapieansätze wird symptomatisch mit oralen Therapeutika (unter anderem Analgetika, Antiallergika, Antidepressiva, Immunsuppressiva), mit intravesikalen Instillationen (beispielsweise Pentosanpolysulfat, Dimethylsulfoxid) oder endourologisch (Distension, Laserkoagulation) behandelt. Klinische Studien von hohem Evidenzniveau sind spärlich. Als Ultima Ratio bleiben letztlich nur offen chirurgische Verfahren (supra-/subtotale Zystektomie) mit Harnableitung.

Schlüsselwörter: Interstitielle Zystitis, Harnblasenentzündung, Schmerzsyndrom, Harnableitung

Summary
Chronic Interstitial Cystitis
Interstitial cystitis is a urogenital pain syndrome associated with debilitating frequency and urgency predominately affecting females. It is more prevalent than previously assumed. Patients suffer reduced quality-of-life considerably. Infection, altered bladder permeability, exogenous toxic agents and neurological, hormonal, vascular, allergic or autoimmune
disorders are hypothesized etiologically. The diagnosis is based on clinical findings (voiding diary) and cystoscopy under anesthesia with hydrodistension, where glomerulations and mucosa cracking are observed. Mast cell infiltration is a histological indicator. In absence of causal therapies symptomatic treatments include oral agents (e. g. analgesics, antiallergics, antidepressants, immunosuppressants), intravesical instillations (e. g. pentosanpolysulfate, dimethyl-sulfoxide) or endourological procedures (hydrodistension, laser). Most approaches lack scientific data of high level of evidence. For cases of uncontrollable agony surgical procedures (supra-/subtotal cystectomy) necessitating urinary diversion remain as ultimate solutions.

Key words: interstitial cystitis, bladder infection, pain syndrome, urinary diversion



Die chronische interstitielle Zystitis (IC) ist maßgeblich von qualvoller Pollakisurie, Harndrang und urogenitalem Schmerz charakterisiert und befällt vorwiegend Frauen. Ihre Prävalenz scheint einer amerikanischen Kohortenstudie zufolge die für Finnland ermittelten 18,1 Erkrankungen auf 100 000 Frauen (17) erheblich zu über-treffen. Eine Untersuchung der Harvard Medical School Boston (6) geht von immerhin 60 Betroffenen unter 100 000 Frauen aus. Daraus ergäben sich für Deutschland annäherungsweise 25 000 Erkrankte, sodass statistisch auf je zehn in Deutschland praktizierende Allgemeinmediziner sieben Patienten entfallen (1). Dass diese Erkrankung dennoch selten diagnostiziert wird, liegt unter anderem am geringen Bekanntheitsgrad dieses häufig als Harnwegsinfekt, Blasenschwäche oder Schmerzneurose fehlgedeuteten Leidens. Auch für Urologen (auf die jeweils sieben Erkrankte pro Arzt kommen) ist die Behandlung von IC-Patienten eine besondere Herausforderung.
Pathogenese
Die IC ist eine chronische Entzündung aller Schichten der Harnblasenwand mit klinisch progredientem Verlauf bis hin zum Spätstadium der kleinkapazitären Schrumpfblase. Die Pathogenese ist weitgehend unbekannt. Obwohl die IC mit rezidivierenden bakteriellen Harnwegsinfekten vergesellschaftet sein kann, konnte kein gesicherter Kausalzusammenhang mit Mikroorganismen erbracht werden. Dem widerspricht, dass ein geringer Teil der IC-Patienten offenbar von einer antibiotischen Therapie profitiert (7). Andere Autoren vermuten, dass antimikrobielle Substanzen den Entzündungsreiz der Erkrankung sogar auslösen oder unterhalten könnten (10). Bei IC werden Nervenfaserproliferate der Blasenwand, Mastzellinfiltrate der Detrusormuskulatur und Mastzellprodukte im Urin vermehrt angetroffen (3). Darüber hinaus wird ein Defekt der Glykosaminoglykanschicht mit Verlust der Schleimhautbarriere vermutet, der eine erhöhte Permeabilität für Noxen und einen Schutzverlust vor mikrobieller Adhäsion bedingen soll. Hypoxie (vaskulär, hormonell oder toxisch induziert) könnte zu weiteren Mitverursachern der Erkrankung zählen (23). Störungen des Immunsystems werden wegen der statistischen Assoziation zu bestimmten HLA-Typen, der gehäuften Koinzidenz von Allergien und Autoimmunerkrankungen sowie aufgrund der sporadisch beobachteten Therapieansprache auf Immunsuppressiva vermutet (18). Im Sinne der klassischen Entzündungstheorie entspricht die IC dem morphologischen Aspekt nach am ehesten einer chronischen, nichteitrigen, nichtgranulierenden Entzündung als Reaktion auf noch weitgehend unbekannte Initiatoren und Promotoren.
Demographie
Die IC tritt insbesondere bei Frauen auf (Verhältnis im Vergleich zu Männern: 10 zu 1) und manifestiert sich klinisch vornehmlich im vierten Lebensjahrzehnt. Ein Drittel der Patient(inn)en erleiden erste Symptome bereits vor dem 30. Lebensjahr. Patienten mit IC haben zum Teil eine schlechtere Lebensqualität als Dialysepatienten (9) und sind hinsichtlich Vitalität und seelischer Gesundheit stärker eingeschränkt als beispielsweise Rheumatiker (13). 89 Prozent der Betroffenen beklagen Schlafstörungen, 79 Prozent sind wiederholt oder dauerhaft arbeitsunfähig, 70 Prozent erleben Partnerschafts- oder Familienkonflikte und immerhin 17 Prozent bedürfen psychiatrischer Betreuung (11).
Diagnostik
Die Leitsymptome der IC sind häufiges Wasserlassen mit Nykturie, Harndrang und Schmerzen an Blase, Urethra, Genitale und Perineum. Sie variieren individuell in Kombination und Ausprägung.
Die 1987 vom amerikanischen NIH (National Health Institute) und NIDDK (National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Disease) eingeführten Kriterien zur Diagnose der IC (Textkasten) sollen homogene Studienkollektive für wissenschaftliche Untersuchungen definieren. Da ein Großteil der nach Expertenmeinung an IC erkrankten Patienten diese Kriterien nicht erfüllt (8), besitzen sie bei der klinischen Diagnosestellung nur orientierenden Charakter. Hauptaspekt der Anamnese ist das Miktionsprotokoll mit objektiven Angaben zu Wasserlass- und Trinkgewohnheiten, sowie Drang- und Schmerzausprägung. Die Miktionshäufigkeit tags und nachts und die entleerten Harnvolumina (funktionelle Blasenkapazität) liefern die wichtigsten urodynamischen Grundgrößen. Blasenkapazitätsmessungen in Narkose überschätzen bei IC-Patienten das wahre Urinspeichervermögen im Wachzustand erheblich. Gegen IC sprechen Miktionsvolumina über 250 ml, miktionsfreie Intervalle von über zwei Stunden, das Fehlen von Nykturie oder längere Phasen der Beschwerdefreiheit. Harnflussmessungen mit Restharnbestimmung, Urinuntersuchungen inklusive Zytologie (Ausschluss eines Carcinoma in situ), gegebenenfalls proktologische, gynäkologische, dermatologisch/venerologische Konsiliaruntersuchungen, im Einzelfall auch bildgebende Verfahren (Urogramm, Miktionszystourethrogramm, CT) werden zum weiteren Ausschluss von Differenzialdiagnosen (Infekte, Steine, Anomalien, Blasenentleerungsstörung, Malignome) durchgeführt.
Bei Männern müssen Prostataerkrankungen (BPH, Prostatakarzinom, Prostatitis) ausgeschlossen werden. Vermutungen, dass chronisch abakterielle Prostatitiden oder vage definierte Syndrome wie Prostatodynie und Perineal-Pain-Syndrome Varianten der IC darstellen, gelten noch als unbewiesen. Besteht Verdacht auf IC, sollte eine Zystoskopie in Narkose durch einen mit dem endoskopischen Aspekt der Erkrankung vertrauten Untersucher erfolgen. 90 Prozent der IC-Patienten weisen endoskopisch petechiale, teils flächig konfluierende Blutungen, die so genannten Glomerulationen, oder schlierenartige Blutabsonderungen (Mukosa-Cracking) auf, die sich oft erst nach Disten-
sion der Blase manifestieren (Abbildung). Ausgestanzte Schleimhautdefekte, so genannte Hunnersche Ulzera (die nicht mit iatrogenen Läsionen durch Instrumentierung oder Katheter zu verwechseln sind), kommen nur bei zehn Prozent der Fälle vor und werden von manchen Autoren der „klassischen IC-Form“ zugerechnet. Obwohl histologische Kriterien (Urotheldenudation, Mastzellinfiltrate, Nerveneinsprossungen et cetera) eine IC weder zweifelsfrei beweisen noch sicher ausschließen können, dient eine Entnahme repräsentativer Biopsien unter anderem dem Ausschluss eines Carcinoma in situ, einem schlecht differenzierten endoskopisch oft inapparenten urothelialen Malignom, welches Beschwerden wie bei IC verursachen kann.
Von einigen Autoren wird empfohlen zu prüfen, ob die intravesikale
Instillation einer Kaliumlösung Beschwerden auslöst. Ein positiver Kaliuminstillationstest soll Hinweise auf einen Schleimhautbarrieredefekt geben. Der Test ist aber für eine Diagnosestellung der IC nicht sehr spezifisch (5). Eine Vielzahl von experimentell nur unzulänglich untersuchten IC-Markern (Histaminderivate, Tryptase, Wachstums- und Kernfaktoren, Zytokinprofile, Hyaluronsäure, Schmerzmetaboliten, Stickoxid et cetera) ist derzeit für die klinische Diagnostik nicht relevant (16).
Therapie
Zur Behandlung der IC steht keine heilende Kausaltherapie zur Verfügung. Daher existiert ein breites Spektrum oraler, intravesikaler und interventioneller Behandlungsansätze zur Symptomlinderung. Anticholinergica (zum Beispiel Oxybutynin oder Tolterodin) und Antibiotika haben nur einen geringen Stellenwert bei der Behandlung der IC. Bei ausgeprägter Schmerzkomponente sollte analog dem WHO-Stufenplan zur Behandlung chronischer Schmerzpatienten (27) mit nichtsteroidalen Analgetika bis hin zu Morphinderivaten oder durch instillierte Lokalanästhetika therapiert werden. Regional- und Leitungsanästhesieverfahren (zum Beispiel peridurale Schmerzpumpen) kommen bei unbeherrschbarer Schmerzeskalation vorübergehend zum Einsatz. Auch Antidepressiva wie Amitriptylin, die bei chronischen Schmerzpatienten zur Schmerzdistanzierung genutzt werden, haben durch Bindung an H1- und Serotoninrezeptoren mitunter einen die Analgesie unterstützenden Effekt, sollten aber wegen der psychotropen Nebenwirkungen (Reaktionsvermögen!) vornehmlich abends verabfolgt werden. Pentosanpolysulfat, eine heparinähnliche hydrophile Substanz, die in den USA zur IC-Therapie (Elmiron) und in Deutschland als Agens zur Durchblutungsförderung (Pentosanpolysulfat SP54) zugelassen ist, kann zum Wiederaufbau der Glukosaminglykanschicht eingesetzt werden. Allerdings ist die Bioverfügbarkeit der oral aufgenommenen Wirksubstanz im Urin mit ein bis drei Prozent gering und die deshalb empfohlene hohe Dosierung von 300 bis 400 mg/d bei mehrmonatiger Wirklatenz kostenintensiv.
Da in den wenigen randomisiert kontrollierten Doppelblinduntersuchungen zu Pentosanpolysulfat auch in Placebogruppen Schmerzlinderung erreicht wurde, ist schwer beurteilbar, inwieweit die mitunter statistisch signifikant bessere Wirkung (zum Beispiel 28 Prozent versus 13 Prozent Schmerzbesserungsrate [15]) klinisch relevant ist.
Zu vielen weiteren Medikamenten liegen Studien von nur geringer Evidenz vor. Darunter fallen Antiallergika (zum Beispiel Hydroxycin), die aufgrund ihrer H1-Rezeptorblockade und der sedierenden und anxiolytischen Begleiteffekte zum Teil auch in Kombination mit Corticoiden eingesetzt wurden.
Prostaglandine (Misoprostol) fanden aufgrund ihres zytoprotektiven Effektes Anwendung, besitzen aber eine hohe Nebenwirkungsrate. L-Arginin wird als Inhibitor der Stickoxidsynthetase eine Reduktion der Mastzelldegranulation und Muskelrelaxation zugeschrieben.
Es führte in einer doppelblinden kontrollierten Studie mit 16 Patienten (4) aber lediglich zur Verbesserung von Symptomscores, während Pollakisurie, Nykturie und Miktionsvolumen nicht signifikant ansprachen. Nur bei wenigen IC-Patienten können orale Therapeutika eine langfristige Symptomlinderung erzielen. Daher werden auch invasivere Maßnahmen wie Blasendehnungen oder intravesikale Medikamenteninstillationen eingesetzt.
Zur therapeutischen Hydrodistension (Blasendehnung in Narkose) fehlen prospektiv kontrollierte Studien. Aus der spärlichen Datenlage muss gefolgert werden, dass allenfalls ein Drittel der Patienten von einer Blasendehnung profitiert und der Therapieeffekt zeitlich limitiert ist. Vereinzelt gibt es Berichte über positive Behandlungseffekte durch Verhaltensmodifikationen wie Blasentraining oder Beckenbodengymnastik. Die klinischen Erfahrungen sind aber meist enttäuschend.
Pentosanpolysulfat (alternativ auch Heparin oder Hyaluronsäure [14]) kann zur Erzielung höherer lokaler Wirkstoffkonzentrationen auch intravesikal instilliert werden. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie mit zweimal zehn Patientinnen (2) werteten vier in der Verumgruppe und zwei in der Placebogruppe die Instillationen als Erfolg. Allerdings blieb durch Verum die Miktionsfrequenz tags unbeeinflusst und der Effekt auf Nykturie (von 4,0 auf 2,8 mal) und Blasenkapazität (von 226 auf 265 ml) war marginal.
Dimethylsulfoxid (DMSO) ist ein chemisches Lösungsmittel, dem nach intravesikaler Instillation eine entzündungshemmende, analgetische und Kollagen auflösende Wirkung zugeschrieben wird. In einer doppelblinden, kontrollierten Studie an 33 Patienten (20) zeigte sich bei 93 Prozent nach objektiven und 53 Prozent nach subjektiven Kriterien Besserung (Placebo: 35 Prozent und 18 Prozent). Der nur ein bis zwei Monate anhaltende Behandlungserfolg und der nach DMSO-Instillation auftretende knoblauchartige Körpergeruch sind Nachteile dieser Behandlung.
Der Tuberkuloseimpfstoff Bacillus-Calmette-Guérin (BCG), den Urologen auch zur Instillationstherapie bei Carcinoma in situ geläufig, wurde ebenfalls bei IC eingesetzt. Nach zunächst veröffentlichten Ansprechraten von 60 Prozent gegenüber 27 Prozent nach Placebo (21) ergibt ein aktueller Cross-over-Vergleich von BCG versus DMSO keinerlei Verbesserung der maximalen funktionellen Blasenkapazität oder Pollakisurie durch BCG (19).
Das Prinzip der Iontophorese kann bei Instillationsbehandlungen genutzt werden, um Wirkstoffkonzentrationen im Zielgewebe zu erhöhen. „Electromotive drug administration“ (EMDA) ist ein bei IC verfolgtes Therapiekonzept, welches durch Anlage eines Spannungsfeldes am transurethral platzierten Spezialkatheter den aktiven Transport ionisierter Medikamente (zum Beispiel Lidocain, Dexamethason) in tiefere Blasenwandschichten unterstützen soll. In einer nichtkontrollierten Anwendung bei 21 Patientinnen zeigten 85 Prozent gutes Ansprechen (Reduktion von Pollakisurie und Schmerz) nach zwei Wochen und 63 Prozent nach zwei Monaten (25). Es bleibt dabei unklar, ob ein Behandlungseffekt auf eine Medikamentenwirkung oder die mit der Therapie einhergehende Blasendehnung zurückzuführen ist.
Instillationen mit dem aus der Blasentuberkulosetherapie entliehenen Hypochlorsäuredetergenz Clorpactin können wegen ihrer Schmerzhaftigkeit nur in Narkose erfolgen und sind nach Biopsieentnahme und bei vesikoureteralem Reflux kontraindiziert. Clorpactin wird daher nur noch selten angewandt.
Endourologische Therapieverfahren zur Entfernung veränderter Blasenwandareale durch Resektion oder Laser sind für die IC nur dürftig untersucht. Sie stellen durch ihren lokalen Ansatz bei dieser chronischen und generalisierten Blasenerkrankung keine kurative Kausaltherapie dar (26).
Rofeim et al. (24) behandelten die Hunnerschen Ulzera von 24 Patienten mit Neodym-YAG-Laser und erzielten eine statistisch signifikante Ansprache der Schmerz- und Drangsymtomatik sowie der Pollakisurie und Nykturie. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten benötigten allerdings elf Patienten bis zu vier weitere Laserbehandlungen wegen zwischenzeitlich aufgetretener Rezidive.
Die sakrale Neuromodulation über an S3-Nervenwurzeln implantierte Elektroden erfreut sich bei der Behandlung neurogener Blasenentleerungsstörungen zunehmender Beachtung und wird seit kurzem auch bei IC erprobt. In einer nichtkontrollierten Untersuchung von 15 Patientinnen konnte nach Implantation des Stimulators das mittlere Miktionsvolumen von 90 auf 143 ml und die Miktionsfrequenz von im Mittel 20 auf elf (tags) beziehungsweise von sechs auf zwei (nachts) Miktionen verbessert werden (12). 73 Prozent wünschten nach Studienende die Neuromodulation fortzusetzen. Auch bei diesem Verfahren bleiben kontrollierte Langzeituntersuchungen abzuwarten, bevor Anwendungen außerhalb klinischer Studien zu empfehlen sind.
Schlagen konservative Therapien fehl und ist der Leidensdruck immens, bleiben als Ultima Ratio nur offenchirurgische Behandlungsverfahren, die durch operative Harnableitung Beschwerdelinderung bewirken können. Zu den heute angewandten Techniken zählen die trigonumerhaltende, supratrigonale Zystektomie sowie die subtrigonale Blasenresektion mit anschließender Blasenaugmentation durch ausgeschaltete detubularisierte Ileum- oder Ileozökumsegmente. Die zusätzliche Urethrektomie sollte erwogen werden, wenn Endoskopiebefund und Beschwerdelokalisation auch für eine urethrale Manifestation der IC sprechen. Der Harnblasenersatz erfolgt dann nicht mehr orthotop, sondern wahlweise durch einen kontinenten transumbilikal katheterisierbaren Pouch aus Darmsegmenten, durch Harnumleitung in den Enddarm (Uretersigmoidostomie oder Sigmarektum-Pouch) oder mittels inkontinenter Urostomie (zum Beispiel Ileum-Conduit). Auch eine Harnableitung ohne Zystektomie kann erfolgreich sein.
In einer aktuellen Studie (28) wurden 18 Frauen mit therapierefraktärer IC gemäß NIH-Kriterien nach trigonumerhaltender Zystektomie mit iliozökaler (n=10) oder ilealer (n=8) Augmentation nachuntersucht (mittlere Beobachtungszeit 57 Monate). Zwei der 18 Frauen mussten wegen Schmerzpersistenz weiteren Eingriffen zur Harnumleitung unterzogen werden (Sigma-Rektum-Pouch und Nabelpouch). Von den 16 erfolgreich operierten Patientinnen können zwölf (darunter alle Ileozökalaugmentate) ihre Augmentatblase spontan entleeren. Drei Patientinnen sind auf intermittierenden Einmalkatherismus angewiesen. Eine Patientin zieht die Dauerversorgung mit einem suprapubischen Katheter dem Selbstkatheterismus vor. Bei den 16 erfolgreich operierten Frauen reduzierte sich die Miktionsfrequenz tags von im Mittel 31 auf acht Toilettengänge und nachts von 13 auf einen Toilettengang. Das mittlere präoperative Miktionsvolumen von 57 ml konnte mehr als vervierfacht werden. 14 der 16 Frauen sind postoperativ komplett schmerzfrei. In zwei Fällen trat lediglich Schmerzlinderung ein, darunter bei der einzigen Patientin, bei der eine vorbestehende Dyspareunie nicht eliminiert werden konnte.
Die präoperativ bei allen vorhandene Drangsymptomatik konnte in neun Fällen beseitigt, in drei Fällen verbessert und bei zwei Patientinnen nicht beeinflusst werden. Bei einer Patientin halten die vorbestehenden Schmerzen beim Wasserlassen auch postoperativ an. 13 der 16 Patientinnen erteilten ihrem Operationsresultat auf einer subjektiven Bewertungsskala (hervorragend/gut/befriedigend/schlecht) die Bestnote.
Eine offenchirurgische Blasenteilentfernung mit Harnableitung stellt unumstritten einen erheblichen Eingriff in die körperliche Integrität dar. Trotz der ermutigenden Datenlage zur Beschwerdelinderung durch eine Operation muss die Rate peri- und postoperativer Komplikationen (Beschwerdepersistenz, Ileus, Metabolik, Steindiathese, Anastomosenstrikturen, Entartung et cetera) auf lange Sicht hin weiter untersucht und in das Risiko-Nutzen-Kalkül einbezogen werden.
Resümee
Der aktuelle Bericht der amerikanischen Interstitial Cystitis Data Base Cohort (ICDB) (22) betont die eingeschränkte Wirksamkeit konservativer Therapieansätze und den Aufklärungsbedarf zur IC. Diese 1993 vom NIDDK aufgelegte Langzeit-Multicenterstudie verfolgt 637 IC-Patienten. Bei einem Drittel der langfristig symptomatischen Patienten war vor Studieneintritt die Diagnose IC noch nicht bekannt. Die longitudinalen Symptomprofile der mit den unterschiedlichsten Konzepten behandelten Patienten zeigten bezüglich Schmerz, Drang und Pollakisurie über Jahre hinweg nur wenig Veränderungen. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass „die interstitielle Zystitis eine chronische Erkrankung darstellt, deren Symptome durch keine derzeit verfügbare Therapie auf lange Sicht hin signifikant beeinflusst werden können“. Bleibt zu hoffen, dass Forschungsbemühungen in naher Zukunft neue Therapiemodalitäten erschließen, die den heute noch als therapierefraktär geltenden IC-Patienten den letzten Ausweg einer Harnableitungsoperation ersparen.

Manuskript eingereicht: 16. 7. 2001, revidierte Fassung angenommen: 6. 8. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 204–208 [Heft 4]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Frank Oberpenning
Klinik und Poliklinik für Urologie
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Straße 33, 48129 Münster
E-Mail: OBERPEN@uni-muenster.de
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