ArchivDeutsches Ärzteblatt6/2002Onkologische Therapie: Auf einzelne Moleküle zielen

POLITIK: Medizinreport

Onkologische Therapie: Auf einzelne Moleküle zielen

Dtsch Arztebl 2002; 99(6): A-339 / B-272 / C-256

Junker, Annette

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LNSLNS
Ein NIH3T3-Fibroblast, der den epidermalen Wachstumsfaktor-(EGF-)Rezeptor in Kultur überexprimiert. Foto: Ernst Peter Fischer, Edition Roche
Ein NIH3T3-Fibroblast, der den epidermalen Wachstumsfaktor-( EGF-)Rezeptor in Kultur überexprimiert. Foto: Ernst Peter Fischer, Edition Roche
Die Onkologie erfährt einen Paradigmenwechsel von der zytotoxischen
hin zur direkten Therapie der molekularen Pathogenese des Tumors.


Erkenntnisse der Grundlagenforschung zur Tumorentstehung werden die Basis für neue Therapiekonzepte in der Onkologie liefern, die einen Paradigmenwechsel in der Tumortherapie bedeuten können. Allerdings: Nicht die Vernichtung der malignen Zelle steht im Vordergrund, sondern
die Verhinderung der Weiterentwicklung des malignen Wachstums oder sogar die Entstehung des Tumors auf molekularer Basis. Es liegen klinisch relevante Ergebnisse zu diesen Therapieprinzipien vor: Erste Tests des Signaltransduktaseinhibitors STI-571 (auch Imatinib, inzwischen als Glivec® zugelassen) bei soliden Tumoren ergaben in 89 Prozent eine klinische Verbesserung.
Die Hemmung der Signaltransduktion ist einer der neuen Wege in der Onkologie. Auf onkogene Strukturen hin entwickelte Moleküle, die gezielt deren kanzerogene Wirkung blockieren und so entartete Zellen selektiv ausschalten, stellen hierbei ein nach pathophysiologischen Gesichtspunkten erstelltes Behandlungsprinzip dar. Viele Hemmstoffe der Signaltransduktion wurden im Sinne der Biokombinatorik entwickelt, frühere Versuche führten jedoch nicht zur klinischen Anwendung. Zwei Studien, die im vergangenen Jahr während des Kongresses der American Society of Clinical Oncology vorgestellt worden sind, zeigten eine bemerkenswerte Ansprechrate des neuen Signaltransduktaseinhibitors STI-571 bei fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren.
Seit 1998 ist bekannt, dass diese Sarkome einen transmembranären Rezeptor mit dem Namen KIT (CD117) exprimieren, ein Produkt des c-kit-Proto-Onkogens. KIT ist der Rezeptor für ein Zytokin, das als Stammzellfaktor bezeichnet wird. Während jedoch die Aktivität der Protein-Tyrosinkinase-Funktion in normalen Zellen abhängig ist von der Bindung des SCF an den Rezeptor, ist die Enzymaktivität in gastrointestinalen Stromatumorzellen durch eine Mutation im c-kit-Gen kontinuierlich gesteigert. Diese neu erworbene Funktionsverstärkung der KIT-Kinase-Aktivität scheint sich in einer Wachstumsunterstützung und einem Überlebenssignal für die Tumorzellen zu äußern, die im Wesentlichen der Pathogenese der Erkrankung zugrunde liegen. Aus diesen Erkenntnissen entstand die Hypothese, dass ein Inhibitor der KIT-Tyrosinkinase diesem Prozess entgegenwirken könne.
In der ersten Studie (1) zeigte der orale Signaltransduktaseinhibitor STI-571 bei 89 Prozent der Patienten mit unresektierbaren oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren eine klinische Verbesserung: Bei 68 von 139 Patienten, von denen im Vorfeld weniger als ein Prozent auf vorhergehende Chemotherapien angesprochen hatten, war ein partielles Ansprechen und bei weiteren 54 Patienten ein Stillstand der Krankheit zu verzeichnen. Damit zeigte sich erstmals ein enormer Nutzen von STI-571 bei einem soliden Tumor.
In der zweiten Studie mit STI-571 (2), einer Phase-I-Studie, in der es
auch um die Dosisfindung ging, zeigten vier von 20 Patienten eine partielle
Response und acht eine Krankheitsstabilisierung. Fünf Patienten brachen die Therapie ab; davon einer aus Gründen, die nichts mit der Therapie zu tun hatten, und die anderen vier wegen einer Krankheitsprogression. Für die Auswertung der übrigen Patienten war es noch zu früh. An Nebenwirkungen von STI-571 kann es besonders in der Anfangsphase der Behandlung zu Ödemen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöen und Blutungen kommen.
Sicher müssen vor zu frühen Hoffnungen die Langzeitergebnisse abgewartet werden. Auch Kombinationstherapien sollten geprüft werden,
da die meisten Krebsarten auf mehreren genetischen Defekten gleichzeitig beruhen. Aber sicher stellen die Ergebnisse dieser beiden Studien einen außergewöhnlichen Erfolg des neuen Konzepts einer zielgerichteten molekularen Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren bei soliden Tumoren dar.
Informationstransfer in den Zellkern wird unterbrochen
STI-571 (Imatinib) hemmt außer der durch das c-kit-Onkogen hervorgerufenen Enzymaktivierung auch die (Non-Rezeptor-)Tyrosin-Kinase BCR-ABL, die krankheitsauslösend für die chronisch myeloische Leukämie (CML) ist. Diese entsteht durch einen DNA-Austausch nach einem illegitimen Crossover der Chromosomen 9 und 22 – ein Ereignis, das zur Bildung des Philadelphia-Chromosoms führt. Es konnte gezeigt werden, dass Imatinib die Informationsübermittlung von der Zellmembran in den Zellkern der Leukämiezellen unterbricht und dadurch den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst.
Klinisch zeigt sich dies in der überraschenden Wirksamkeit von Imatinib als Monotherapie in der Behandlung von fortgeschrittenen Phasen einer chronisch myeloischen Leukämie: der Blastenkrise, der akzelerierten Phase und bei Interferon-refraktären Patienten. So konnte in einer Phase-II-Studie (3) noch bei 55 Prozent der Patienten mit einer myeloischen Blasten-Krise ein Ansprechen und in elf Prozent dieser Patienten eine Komplettremission erreicht werden.
Objekt der Forschung sind auch zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren (OSI-774 und ZD-1839) und ein monoklonaler Antikörper (IMC-C225), die eine deutliche Aktivität gegen Entitäten aufweisen, bei denen der epidermale Wachstumsfaktor EGFR oder HER1 exprimiert ist. Zwei Studien fokussierten die Therapie von Patienten mit positivem EGF-Rezeptorstatus mit OSI-774 (4, 5). OSI-774 ist ein potenter und
selektiver Hemmstoff der EGF-Tyrosinkinase und wird oral appliziert.
Neue Option bei Brust- und Kolonkarzinom
In der Phase-I-Studie von Rowinski (4) ergab sich eine maximal tolerierbare Dosis von 150 mg/Tag. Als wesentliche Nebenwirkung traten akneähnliche Hautausschläge auf. Bei höheren Dosierungen kam es häufig zu intolerablen Diarrhöen. In einer anderen Studie (5) wurde mit OSI-774 bei fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen von Kopf und Nacken eine Ansprechrate von 5,6 Prozent erreicht.
Angesichts dieser nicht überzeugenden Ergebnisse scheint die Überlebenszeit ein besserer Parameter zur Beurteilung dieser palliativen Therapie zu sein. Beim Vergleich der Überlebensraten der OSI-774-Behandlung in dieser Studie mit anderen Chemotherapie-Regimen ergaben sich ähnliche Überlebenszeiten mit dem Vorteil einer geringeren Toxizität der neuen Therapie.
ZD 1839 ist ein potenter und selektiver Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinase und entfaltet eine signifikante Antitumorwirksamkeit bei einer Reihe von soliden Tumoren, die den EGF-Rezeptor exprimieren – zum Beispiel Kopf- und Nackentumoren, kolorektale Karzinome, Hormon-refraktäre Prostatakarzinome und das Bronchialkarzinom.
EGFR (HER1) und HER2 sind darüber hinaus in einer ganzen Reihe von Brustkrebszellen überexprimiert und bedeuten eine schlechte Prognose für die Patientin. HER2 benötigt zu seiner Aktivierung einen Co-Rezeptor, und in einer Studie (6) sollte untersucht werden, ob diese Aktivierung von HER2 in Form einer Phosphorylierung durch EGFR (HER1) erfolgt. Um dies zu überprüfen, wurde der Effekt von EGFR-spezifischen Tyrosinkinaseinhibitoren auf eine Reihe von menschlichen Brustzellgeweben überprüft, die HER2 überexprimierten.
Und tatsächlich kam es in den meisten Zelltypen unter ZD 1839 nicht zu einer Phosphorylierung und damit Aktivierung von HER2, und ZD 1839 entfaltete sogar eine stärkere Hemmung des Tumorwachstums als Herceptin. Unter höheren Konzentrationen war ZD 1839 sogar effektiv bei Herceptin-resistentem Brustzellgewebe. Diesen In-vitro-Untersuchungen zufolge sollte die Kombination von ZD 1839 mit Herceptin bei Patientinnen untersucht werden, die den HER2-Rezeptor überexprimieren.
Eine Phase-II-Studie (7) beschäftigte sich mit dem Einsatz von IMC-C225 (Cetuximab), einem chimären monoklonalen Antikörper, in der Behandlung von therapierefraktären Kolonkarzinomen. C225 bindet selektiv an die externe EGFR-Domäne und verhindert dadurch die Aktivierung der Signaltransduktion durch die Liganden-induzierte Rezeptordimerisierung.
Patienten mit Darmkrebs und positivem EGF-Rezeptorstatus, die unter den Chemotherapeutika Irinotecan und 5-Fluorouracil progredient waren, wurden mit der gleichen Dosis Irinotecan, die sie schon vorher bekommen hatten, und zusätzlich mit IMC-C225 weiter behandelt. Die Anfangsdosis von IMC-C225 betrug 400 mg/m2, dem folgten jeweils 250 mg/m2 IMC-C225 wöchentlich. Von 121 Patienten war bei 27
(23 Prozent) unter dieser Kombinationstherapie eine Verkleinerung der Tumoren um mehr als 50 Prozent zu verzeichnen. An Nebenwirkungen traten zunächst die für Irinotecan typischen auf, die jedoch durch die Kombination mit C225 nicht verstärkt wurden. An Nebenwirkungen, die man dem C225 zuschreibt, traten allergische Reaktionen auf, die allerdings nur in seltenen Fällen gravierend waren und mit Standardtherapeutika gut zu behandeln waren. Darüber hinaus kam es zu einem Akne-ähnlichen Hautausschlag.
Alle Patienten dieser Studie hatten Tumoren, die EGF-Rezeptoren aufwiesen. Das ist bei circa 72 Prozent der Kolonkarzinome der Fall – eine viel größere Zahl, als man erwartet hatte. Damit können potenziell viele Patienten von dieser Therapie profitieren.
Angiogenesehemmer enttäuschend
Krebstherapien mit dem Ziel, Tumorwachstum durch Hemmung der Gefäßbildung im und zum Tumor zu bekämpfen, haben es nicht geschafft, den dramatischen Erfolg zu erreichen, der ihnen von einigen Forschern vorausgesagt worden war. Seit 1988 sind weltweit mehr als
8 000 Patienten mit verschiedenen Tumorentitäten mit Angiogenese-Hemmstoffen behandelt worden. Bei den meisten konnten entweder nur geringe oder gar keine Effekte nachgewiesen werden.
Dennoch sind einige Wissenschaftler der Ansicht, dass man mit Angiogenese-Hemmstoffen deutliche Erfolge erzielen könnte, wenn sie mit Standardchemotherapie oder COX-2-Inhibitoren kombiniert würden.
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Internet unter www.aerzteblatt.de – dort auch die Langfassung des Textes unter der Rubrik DÄ plus/Zusatzinfo
Anschrift der Verfasserin:
Annette Junker
Apothekerin für Klinische und Onkologische Pharmazie
Apotheke des Sana Klinikums Remscheid GmbH
Burger Straße 211, 42859 Remscheid
1.
Evaluation of the Safety and Efficacy of an Oral Molecularly-Targted Therapy, STI571, in Patients (Pts) with Unresectable or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTS) Expressing C-KIT (CD117). C.D. Blanke, M. von Mehren, H. Joensuu, P.J. Roberts, B. Eisenberg, M. Heinrich, B. Druker, D. Tuveson, S. Dimitrijevic, S.L Silberman, G.D. Demetri; Oregon Health Sciences University, Portland, OR; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; University of Turku, Turku, Finnland; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Novartis Oncology, Basel, Switzerland.
2.
STI 571, an Active Drug in Metastatic Gastro Intestinal Stromal Tumors (GIST), an EORTC Phase I Study. A.T. Van Oosterom, I. Judson, J. Verweij, E. Di Paola, M. van Glabbeke, S. Dimitrijevic, O. Nielsen; UZ Gasthuisberg KULeuven, Leuven, Belgium; EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, Brussels, Belgium.
3.
Druker, BJ.; Sawyers, CL.; Kantarjian, H. et al. (2001b). Activity of a specific inhibitor of the bcr-abl tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoid leukemia with the philadelphia chromosome. N. Engl. J. Med. 344, 1038-1042
4.
Dose-Schedule-finding, Pharmakokinetic (PK), Biologic and Functional Imaging Studies of OSI-774, a Selective Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Tyrosine Kinase (TK) Inhibitor. E. K. Rowinsky, L. Hammond, L. Siu, P. Jerabek, J. Rizzo, L. Denis, J. Nemunatis, A. Patnaik, S. Eckhardt, A. Tocher, C. Takimoto, K. Ferrante, L.L. Allen, S. Silberman, M. Hidalgo; Cancer Therapy and Research Ctr, Institute for Drug Development, San Antonio, TX; US Oncology, Houston, TX; Pfizer inc, Groton, CT; OSI Pharmaceuticals, Uniondale, NY. Proceed. ASCO 2001, abstr. 5.
5.
Phase 2 Evaluation of OSI-774, a Potent Oral Antagonist of the EGFR-TK in Patients with Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. N. N. Senzer, D. Soulieres, L. Siu, S. Agarwala, E. Vokes, M. Hidalgo, S. Silberman, L. Allen, K. Ferrante, D. Fisher, C. Marsolais, P. Nadler; Texas Oncology, PA, Dallas, TX; Hopital Notre Dame, Montreal, Canada; Princess Margaret Hospital, Toronto, Canada; U Pittsburgh Cancer Center, Pittsburgh PA; U Chicago, Chicago, IL; Cancer Therapy and Research Center, San antonio, TX; Pfizer, Inc, Groton, CT; Pfizer, Quebec, Canada; OSI Pharmaceuticals Inc., Uniondale, NY. Proceed. ASCO 2001, abstr. 6.
6.
Small Moleculare EGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor ZD1839 (IRESSA) Inhibits HER2/Neu (erb-2) Overexpressing Breast Tumor Cells. S.L. Moulder, M. Yakes, R. Bianco, C. Arteaga; Vanderbilt University Medical Center, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN. Proceed. ASCO 2001, abstr. 8.
7.
Cetuximab (IMC-C225) Plus Irinotecan (CPT-11) is Active in CPT-11-Refractory Colorectal Cancer (CRC) that Expresses Epidermal Growtz Factor Receptor (EGFR). Leonard Saltz, Mark Rubin, Howard Hochster, N Simon Tchekmeydian, Harlan Waksal, Michael Needle, Albert LoBuglio, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Florida Cancer Specialists, Fort Meyers, Fl; New York Memorial Sloan kettering Cancer Center, New York, NY; Pacific Shores Medical Group, Long Beach, CT; ImClone Systems Incorporated, Somerville, NJ; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL. Proceed. ASCO 2001, abstr. 7.
8.
Phase I Clinical Trial of Recombinant Human Endostatin (rHE) in Patients (Pts) with Solid Tumors: Pharmacokinetic (PK) Safety an Efficacy Analysis Using Surrogate Endpoints of Tissue and Radiologic Response. Roy S. Herbst, Hai T. Tran, Nizar A. Mullani, Chusilp Charnsangavej, Timothy L. Madden, Kenneth R. Hess, Darren Davis, David J. McConkey, Cheryl Hunt Baker, Michael O´Reilly, Lee M. Ellis, Edmund Kim, Corazon Bucana, Anh T. Lee, Jennifer S. Roach, Karen A. Terry, Diane M. Gravel, Joanne E. Dourado, James M. Pluda, Isaiah J. Fidler, Waun Ki Hong, James L. Abbruzzese, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of Texas-Houston Health Science Center, Houston, TX; Investigational Drug Branch CTEP DCTD NCI, Rockville, MD. Proceed. ASCO 2001, abstr. 9.
9.
The Endothelin-A Receptor Antagonist Atrasentan (ABT-627) Reduces Skeletal Remodeling Actibity in Men with Advanced, Hormone Refractory Prostate Cancer. J. B. Nelson, M. A. Carducci, R. J. Padley, T. Janus, R. Humerickhouse, R. Hippensteel; University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL. Proceed. ASCO 2001, abstr. 12
10.
Preliminary Evidence That Oral Clodronate Delays Symptomatic Progression of Bone Metastases from Prostate Cancer: First Results of the MRC Pr05 Trial. David P Dearnaley, Matthew R Sydes, on behalf of the MRC PR05 collaborators., The Institute of Cancer Research and Royal Marsden NHS Trust, Sutton, UK; MRC Clinical Trials Unit, London, UK; UK. ASCO 2001, abstr. 693
11.
Phase II Trial to Preserve the Larynx: Induction Chemotherapy and Radiotherapy versus Concomitant Chemoradiotherapy Versus Radiotherapy Alone, Intergroup Trial R91-11. Arlene A. Forastiere, Brian Berkey, Moshe Maor, Randall Weber, Helmuth Goepfert, Wiliam H. Morrison, Bonnie S. Glisson, Andy Trotti, John A. Ridge, Clifford Chao, Glenn Peters, D-J Lee, Andrea Leaf, John Ensley, Johns Hopkins Oncology Center, Baltimore, MD; RTOG Headquaters, Philadelphia, PA; UT MD Anderson, Houston, TX; Univ of Pennsylvania, PA; Wahington Univ, St. Louis, MO; Univ of Alabama, Birmingham, AL; Eastern Cooperative Oncology Group, Boston, MA; Southwest Oncology Group, Seattle, WA. Proceed. ASCO 2001, abstr. 4.
12.
SWOG 8710 (INT-0080): Randomized Phase III Trial of Neoadjuvant MVAC * Cystectomy Alone in Patints with Locally Advanced Bladder Cancer. Ronald B. Natale, H B Grossman, B Blumenstein, N Vogelzang, D L Trump, V O Speights, R de Vere White, E D Crawford, Cedars-Sinai Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA; MD Anderson, Houston, TX; Amer College of Surg, Chicago, IL; U Chicago, Chicago, IL; U Pittsburgh, Pittsburgh, PA; Scott&White Clinic, Temple, TX; UC-Davis, Sacramento, CA; U Colorado, Denver, CO. ASCO 2001, abstr. 3
13.
Randomized Phase III Trial of High-Dose-Intensity Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin (MVAC) Chemotherapy and Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor Versus Classic MVAC in Advanced Urothelial Tract Tumors: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Protocol No.30924. C. Sternberg et al., Journal of Clinical Oncology Vol 19, No 10 (May 2001): 2638-2646.
14.
Superior Outcomes with Herceptin (tastuzumab) (H) in Fluorescence in Situ Hybridization (FISH)-Selected Patients. C. L. Vogel, M. Cobleigh, D. Tripathy, R. Mass, M. Murphy, S. J. Stewart; Univ. Miami Comp. Canc. Res. Group, Plantation, FL; Rush Presbyterian Med. Cntr., Chicago, IL; UCSF Med. Cntr., San Francisco, CA; Genentech, Inc.; S. San Francisco; CA. ASCO 2001, abstr. 86.
15.
Phase III Randomized Trial of Preoperative Versus Postoperative Multimodality Therapy in Patients with Carcinoma of the Rectum (NSABP R-03). M. S. Roh, N. Petrelli, S. Wieand, L. Colangelo, R. Smith, E. Mamounas, D. Hyams, N. Wolmark; NSABP Operations Center, Pittsburgh, PA. ASCO 2001, abstr. 490.
16.
Oxaliplatin (OXAL) or CPT-11 Combined with 5FU/Leucovorin (LV) in Advanced Colorectal Cancer (CRC): An NCCTG/CALGB –study. R.F. Morton, R. M. Goldberg, D.J. Sargent, C. S. Fuchs, M. J. O´Connell; NCCTG, Des Moines, IA; CALGB, Boston, MA. ASCO 2001, abstr. 495.
17.
Bolus 5-Fluorouracil (5-FU/ Folinic Acid (FA) (Mayo) vs. Weekly High-Dose 24h 5-FU Infusion/FA + Oxaliplatin (OXA) in Advanced Colorectal Cancer (CRC). Results of a Phase III Study. A. Grotey, B. Deschler, H. Kroening, K. Ridwelski, P. Reichardt, A. Kretschmar, M. Clemens, W. Hirschmann, M. Lorenz, W. Asperger, T. Buechele, H. Schmoll; University of Halle, Halle, Germany; Magdeburg, Germany; RRK, Campus Berlin Buch, Berlin, Germany; Borromaeerinnen Hosp., Trier, Germany; City Hosp, Kassel, Germany; University of Frankfurt, Frankfurt, Germany; St. Elisabeth Hosp, Halle, Germany. ASCO 2001, abstr. 496.
18.
FOLFORI Followed by FOLFOX Versus FOLFOX Followed by FOLFORI in Metastatic Colorectal Cancer (MCRC): Final Results of a Phase III Study. C. Tournigand, C. Louvet, E. Quinaux, T. Andre, G. Lledo, M. Flesch, G. Ganem, B. Landi, P. Colin, C. Denet, D. Mery-Mignard, M. Risse, M. Buyse, A. de Gramont; Hopital Saint Antoine, Paris, France; ID2, Bruxelles, Belgium; Hopital Tenon, Paris, France; Clinique Saint Jean, Lyon, France; Fondation Drevon, Dijon, France; Centre J. Bernard, Le Mans, France; Hopital G. Pompidou, Paris, France ; Clinique Courlancy, Reims, France ; Institut Mutualiste Montsouris, Paris, France ; Aventis, Paris, France. ASCO 2001, abstr. 494.
1. Evaluation of the Safety and Efficacy of an Oral Molecularly-Targted Therapy, STI571, in Patients (Pts) with Unresectable or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTS) Expressing C-KIT (CD117). C.D. Blanke, M. von Mehren, H. Joensuu, P.J. Roberts, B. Eisenberg, M. Heinrich, B. Druker, D. Tuveson, S. Dimitrijevic, S.L Silberman, G.D. Demetri; Oregon Health Sciences University, Portland, OR; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; University of Turku, Turku, Finnland; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Novartis Oncology, Basel, Switzerland.
2. STI 571, an Active Drug in Metastatic Gastro Intestinal Stromal Tumors (GIST), an EORTC Phase I Study. A.T. Van Oosterom, I. Judson, J. Verweij, E. Di Paola, M. van Glabbeke, S. Dimitrijevic, O. Nielsen; UZ Gasthuisberg KULeuven, Leuven, Belgium; EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, Brussels, Belgium.
3. Druker, BJ.; Sawyers, CL.; Kantarjian, H. et al. (2001b). Activity of a specific inhibitor of the bcr-abl tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoid leukemia with the philadelphia chromosome. N. Engl. J. Med. 344, 1038-1042
4. Dose-Schedule-finding, Pharmakokinetic (PK), Biologic and Functional Imaging Studies of OSI-774, a Selective Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Tyrosine Kinase (TK) Inhibitor. E. K. Rowinsky, L. Hammond, L. Siu, P. Jerabek, J. Rizzo, L. Denis, J. Nemunatis, A. Patnaik, S. Eckhardt, A. Tocher, C. Takimoto, K. Ferrante, L.L. Allen, S. Silberman, M. Hidalgo; Cancer Therapy and Research Ctr, Institute for Drug Development, San Antonio, TX; US Oncology, Houston, TX; Pfizer inc, Groton, CT; OSI Pharmaceuticals, Uniondale, NY. Proceed. ASCO 2001, abstr. 5.
5. Phase 2 Evaluation of OSI-774, a Potent Oral Antagonist of the EGFR-TK in Patients with Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. N. N. Senzer, D. Soulieres, L. Siu, S. Agarwala, E. Vokes, M. Hidalgo, S. Silberman, L. Allen, K. Ferrante, D. Fisher, C. Marsolais, P. Nadler; Texas Oncology, PA, Dallas, TX; Hopital Notre Dame, Montreal, Canada; Princess Margaret Hospital, Toronto, Canada; U Pittsburgh Cancer Center, Pittsburgh PA; U Chicago, Chicago, IL; Cancer Therapy and Research Center, San antonio, TX; Pfizer, Inc, Groton, CT; Pfizer, Quebec, Canada; OSI Pharmaceuticals Inc., Uniondale, NY. Proceed. ASCO 2001, abstr. 6.
6. Small Moleculare EGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor ZD1839 (IRESSA) Inhibits HER2/Neu (erb-2) Overexpressing Breast Tumor Cells. S.L. Moulder, M. Yakes, R. Bianco, C. Arteaga; Vanderbilt University Medical Center, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN. Proceed. ASCO 2001, abstr. 8.
7. Cetuximab (IMC-C225) Plus Irinotecan (CPT-11) is Active in CPT-11-Refractory Colorectal Cancer (CRC) that Expresses Epidermal Growtz Factor Receptor (EGFR). Leonard Saltz, Mark Rubin, Howard Hochster, N Simon Tchekmeydian, Harlan Waksal, Michael Needle, Albert LoBuglio, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Florida Cancer Specialists, Fort Meyers, Fl; New York Memorial Sloan kettering Cancer Center, New York, NY; Pacific Shores Medical Group, Long Beach, CT; ImClone Systems Incorporated, Somerville, NJ; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL. Proceed. ASCO 2001, abstr. 7.
8. Phase I Clinical Trial of Recombinant Human Endostatin (rHE) in Patients (Pts) with Solid Tumors: Pharmacokinetic (PK) Safety an Efficacy Analysis Using Surrogate Endpoints of Tissue and Radiologic Response. Roy S. Herbst, Hai T. Tran, Nizar A. Mullani, Chusilp Charnsangavej, Timothy L. Madden, Kenneth R. Hess, Darren Davis, David J. McConkey, Cheryl Hunt Baker, Michael O´Reilly, Lee M. Ellis, Edmund Kim, Corazon Bucana, Anh T. Lee, Jennifer S. Roach, Karen A. Terry, Diane M. Gravel, Joanne E. Dourado, James M. Pluda, Isaiah J. Fidler, Waun Ki Hong, James L. Abbruzzese, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of Texas-Houston Health Science Center, Houston, TX; Investigational Drug Branch CTEP DCTD NCI, Rockville, MD. Proceed. ASCO 2001, abstr. 9.
9. The Endothelin-A Receptor Antagonist Atrasentan (ABT-627) Reduces Skeletal Remodeling Actibity in Men with Advanced, Hormone Refractory Prostate Cancer. J. B. Nelson, M. A. Carducci, R. J. Padley, T. Janus, R. Humerickhouse, R. Hippensteel; University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL. Proceed. ASCO 2001, abstr. 12
10. Preliminary Evidence That Oral Clodronate Delays Symptomatic Progression of Bone Metastases from Prostate Cancer: First Results of the MRC Pr05 Trial. David P Dearnaley, Matthew R Sydes, on behalf of the MRC PR05 collaborators., The Institute of Cancer Research and Royal Marsden NHS Trust, Sutton, UK; MRC Clinical Trials Unit, London, UK; UK. ASCO 2001, abstr. 693
11. Phase II Trial to Preserve the Larynx: Induction Chemotherapy and Radiotherapy versus Concomitant Chemoradiotherapy Versus Radiotherapy Alone, Intergroup Trial R91-11. Arlene A. Forastiere, Brian Berkey, Moshe Maor, Randall Weber, Helmuth Goepfert, Wiliam H. Morrison, Bonnie S. Glisson, Andy Trotti, John A. Ridge, Clifford Chao, Glenn Peters, D-J Lee, Andrea Leaf, John Ensley, Johns Hopkins Oncology Center, Baltimore, MD; RTOG Headquaters, Philadelphia, PA; UT MD Anderson, Houston, TX; Univ of Pennsylvania, PA; Wahington Univ, St. Louis, MO; Univ of Alabama, Birmingham, AL; Eastern Cooperative Oncology Group, Boston, MA; Southwest Oncology Group, Seattle, WA. Proceed. ASCO 2001, abstr. 4.
12. SWOG 8710 (INT-0080): Randomized Phase III Trial of Neoadjuvant MVAC * Cystectomy Alone in Patints with Locally Advanced Bladder Cancer. Ronald B. Natale, H B Grossman, B Blumenstein, N Vogelzang, D L Trump, V O Speights, R de Vere White, E D Crawford, Cedars-Sinai Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA; MD Anderson, Houston, TX; Amer College of Surg, Chicago, IL; U Chicago, Chicago, IL; U Pittsburgh, Pittsburgh, PA; Scott&White Clinic, Temple, TX; UC-Davis, Sacramento, CA; U Colorado, Denver, CO. ASCO 2001, abstr. 3
13. Randomized Phase III Trial of High-Dose-Intensity Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin (MVAC) Chemotherapy and Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor Versus Classic MVAC in Advanced Urothelial Tract Tumors: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Protocol No.30924. C. Sternberg et al., Journal of Clinical Oncology Vol 19, No 10 (May 2001): 2638-2646.
14. Superior Outcomes with Herceptin (tastuzumab) (H) in Fluorescence in Situ Hybridization (FISH)-Selected Patients. C. L. Vogel, M. Cobleigh, D. Tripathy, R. Mass, M. Murphy, S. J. Stewart; Univ. Miami Comp. Canc. Res. Group, Plantation, FL; Rush Presbyterian Med. Cntr., Chicago, IL; UCSF Med. Cntr., San Francisco, CA; Genentech, Inc.; S. San Francisco; CA. ASCO 2001, abstr. 86.
15. Phase III Randomized Trial of Preoperative Versus Postoperative Multimodality Therapy in Patients with Carcinoma of the Rectum (NSABP R-03). M. S. Roh, N. Petrelli, S. Wieand, L. Colangelo, R. Smith, E. Mamounas, D. Hyams, N. Wolmark; NSABP Operations Center, Pittsburgh, PA. ASCO 2001, abstr. 490.
16. Oxaliplatin (OXAL) or CPT-11 Combined with 5FU/Leucovorin (LV) in Advanced Colorectal Cancer (CRC): An NCCTG/CALGB –study. R.F. Morton, R. M. Goldberg, D.J. Sargent, C. S. Fuchs, M. J. O´Connell; NCCTG, Des Moines, IA; CALGB, Boston, MA. ASCO 2001, abstr. 495.
17. Bolus 5-Fluorouracil (5-FU/ Folinic Acid (FA) (Mayo) vs. Weekly High-Dose 24h 5-FU Infusion/FA + Oxaliplatin (OXA) in Advanced Colorectal Cancer (CRC). Results of a Phase III Study. A. Grotey, B. Deschler, H. Kroening, K. Ridwelski, P. Reichardt, A. Kretschmar, M. Clemens, W. Hirschmann, M. Lorenz, W. Asperger, T. Buechele, H. Schmoll; University of Halle, Halle, Germany; Magdeburg, Germany; RRK, Campus Berlin Buch, Berlin, Germany; Borromaeerinnen Hosp., Trier, Germany; City Hosp, Kassel, Germany; University of Frankfurt, Frankfurt, Germany; St. Elisabeth Hosp, Halle, Germany. ASCO 2001, abstr. 496.
18. FOLFORI Followed by FOLFOX Versus FOLFOX Followed by FOLFORI in Metastatic Colorectal Cancer (MCRC): Final Results of a Phase III Study. C. Tournigand, C. Louvet, E. Quinaux, T. Andre, G. Lledo, M. Flesch, G. Ganem, B. Landi, P. Colin, C. Denet, D. Mery-Mignard, M. Risse, M. Buyse, A. de Gramont; Hopital Saint Antoine, Paris, France; ID2, Bruxelles, Belgium; Hopital Tenon, Paris, France; Clinique Saint Jean, Lyon, France; Fondation Drevon, Dijon, France; Centre J. Bernard, Le Mans, France; Hopital G. Pompidou, Paris, France ; Clinique Courlancy, Reims, France ; Institut Mutualiste Montsouris, Paris, France ; Aventis, Paris, France. ASCO 2001, abstr. 494.

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