ArchivDeutsches Ärzteblatt6/2002Stammzellforschung: Diesseits des Rubikon

THEMEN DER ZEIT

Stammzellforschung: Diesseits des Rubikon

Dtsch Arztebl 2002; 99(6): A-341 / B-275 / C-258

Zander, Axel Rolf; Stute, Norbert

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Die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzell-
transplantation sowie die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und
Onkologie fordern, die adulte Stammzellforschung mehr zu unterstützen.

Es gibt viel Raum diesseits des Rubikon“, sagte Bundespräsident Johan-
nes Rau in seiner Berliner Rede vom 18. Mai 2001. Tatsächlich stellen
humane adulte Stammzellen (ASZ) eine Alternative zu humanen embryonalen Stammzellen (ESZ) dar. Sie besitzen das Potenzial, in Knochen, Leber, Muskel, Herzmuskel, Endothel, Epithel und Zellen des zentralen Nervensystems (ZNS) zu differenzieren. Im Unterschied zu den embryonalen Stammzellen können sie vom Patienten selbst gewonnen und nach erfolgter Expansion ohne Immunsuppression zurückgegeben werden. Ethische Bedenken gibt es nicht. Die aktuelle Diskussion konzentriert sich jedoch auf die Möglichkeiten der embryonalen Stammzellen und die damit verbundenen ethischen Probleme. Adulte Stammzellen scheinen aus dem Blickfeld geraten zu sein. Dabei gibt es sie in vielen Geweben und Organen, und unter geeigneten Bedingungen differenzieren sie in reife Zellen über Gewebe- und sogar Keimblattgrenzen hinweg.
Die Existenz einer adulten, multipotenten Stammzelle für die Blutbildung beschrieb erstmals Alexander Maximov 1906. Die erfolgreiche Einführung der Knochenmarktransplantation in die klinische Praxis bewies die Existenz adulter hämatopoetischer Stammzellen (HSZ). Sie sorgen für die ständige Regeneration der verschiedenen Blutbestandteile und des Immunsystems und zeigen unter geeigneten Bedingungen eine beachtliche Differenzierbarkeit. In den letzten Jahren wurden adulte Stammzellen auch in nicht-hämatopoetischen Geweben nachgewiesen, bespielsweise als mesenchymale oder neurale Stammzellen. Eine Reihe dieser nicht-hämatopoetischen ASZ findet sich ebenfalls im Knochenmark: Es enthält Stammzellen für endotheliale, epitheliale und mesenchymale Gewebe wie Knochen, Knorpel und Fett sowie für Muskel-, Leber- und Nervenzellen.
Humane multipotente mesenchymale Stammzellen (nach Caplan) während der Expansion. Foto: Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Humane multipotente mesenchymale Stammzellen (nach Caplan) während der Expansion. Foto: Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Humane adulte Stammzellen besitzen eine erstaunliche Plastizität der Differenzierung über Gewebegrenzen hinweg – bestimmte Kulturbedingungen und Gewebemilieus vorausgesetzt. Dieses Phänomen ist noch weitgehend unerforscht und könnte durch genetische Reprogrammierung (Entdifferenzierung und Transformation in eine unreife Zelle), Transdifferenzierung (direkte Differenzierung über Gewebegrenzen hinweg ohne Reprogrammierung) oder durch eine sehr seltene, bisher noch nicht beschriebene gemeinsame Stammzelle, die sich in abgewandelter Form in vielen Geweben wiederfindet, erklärt werden. Denkbar wäre auch ein Artefakt, das auf die bevorzugte Differenzierung eines Zelltyps aus einem Gemisch mehrer Stammzellen zurückzuführen ist (Pseudoplastizität). Einige der ASZ sind auf der Einzelzellebene multipotent.
Alexander Friedenstein beschrieb 1966 erstmals adulte mesenchymale Stammzellen (MSZ). Dies sind sehr seltene Zellen aus dem Knochenmark (CD34- und CD45-), die sich auch in anderen Geweben wiederfinden (im Fettgewebe, im peripherem Blut, Nabelschnurblut und in Gelenksynovia). Sie unterscheiden sich hauptsächlich durch die verwendeten Isolierungsmethoden und Kulturbedingungen und sind sowohl beim Menschen als auch bei der Maus und der Ratte beschrieben. So gibt es beispielsweise MSZ nach Arnold Caplan, Darwin Prockop, Paul Simmons, Margaret Goodell oder Catherine Verfaillie.
Eine weitere Gruppe bilden die adulten neuralen Stammzellen (NSZ) aus dem ZNS, aus denen Neurone, Oligodendrozyten und Astrozyten hervorgehen. Sie sind selten und finden sich beim Menschen überwiegend in der ventrikulären und subventrikulären Zone des Gehirns und in der subgranulären Zone des Gyrus dentatus im Hippocampus. Neben den multipotenten adulten Stammzellen aus dem Knochenmark und ZNS existieren solche auch im Fettgewebe und im Muskel sowie bipotente ASZ im Pankreas.
Die überzeugendsten Beweise für die Multipotenz der adulten Stammzelle beim Menschen kommen aus der Knochenmark- und Organtransplantation. So fand man bei weiblichen Patienten nach Knochenmarktransplantation von einem männlichen Spender in der Leber einen hohen Prozentsatz von Leberparenchym und Gallengangszellen, die sich mit dem Spendermarker (Probe für Y-Chromosom) nachweisen ließen. Wurden männlichen Patienten Lebern von weiblichen Spendern transplantiert, fand sich ebenso eine Anzahl von Gallengangs- und Leberparenchymzellen, die den Empfängermarker aufwiesen.
Kinder mit der seltenen Glasknochenkrankheit (Osteogenesis imperfecta) zeigten nach einer normalen Knochenmarktransplantation neben einer Zunahme der Knochenfestigkeit einen erstaunlichen Rückgang der Frakturrate, die allerdings nur ein Jahr Bestand hatte. Hier konnten Osteoblasten vom Spendertyp nachgewiesen werden.
Adulte Stammzellen werden bereits klinisch untersucht
Über ASZ beim Menschen – speziell den MSZ nach Caplan – liegen im Gegensatz zu ESZ bereits langjährige Verträglichkeitsuntersuchungen am Patienten vor. Klinische Studien untersuchen sowohl autolog als auch allogen die Rolle von Kotransplantationen von MSZ neben der Knochenmarktransplantation am Patienten. Ziel ist es, die hämatopoetische Erholung zu verbessern und die Spender-gegen-Wirt-Reaktion zu vermindern. Bisher kam es zu keinen nennenswerten Problemen.
Eine Reihe von Tierversuchen belegt das Potenzial der adulten Stammzellen. So konnten Mäuse, die an einer tödlichen Form der Tyrosinämie leiden, durch Transplantation von HSZ oder Pankreaszellen geheilt werden. Außerdem konnten Leberzellen aus transplantiertem Knochenmark der Maus und der Ratte gewonnen werden. Bei Ratten mit einem Herzinfarkt verbesserte sich die Herzfunktion, wenn ihnen Stammzellen aus dem Knochenmark in den Herzmus-
kel injiziert wurden oder durch Gabe von Cytokinen Stammzellen aus dem Knochenmark freigesetzt wurden.
Embryonale Stammzellen (ESZ) stammen aus der frühen Entwicklungsphase eines Embryos vor der Nidation, und zwar aus der inneren Zellmasse der Blastozyste. Sie sind unreif, schnell und nahezu beliebig vermehrbar; sie können sich auch beim Menschen in fast jede Zellart entwickeln. ESZ sind pluripotent. Aber anders als eine Zygote können sie sich nicht in komplette Embryos entwickeln. Sie können beim Menschen in Kardiomyozyten, insulinproduzierende Zellen und Neurone differenzieren.
Viele Veröffentlichungen, unter anderem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft und verschiedenen Ethikkommissionen, beschäftigen sich mit der ethischen Problematik von humanen ESZ. Häufig wird argumentiert, dass embryonale Stammzellen zum Studium der Zelldifferenzierung, Reprogrammierung und Transdifferenzierung notwendig seien. Diese Versuche könnten auch mit adulten Zellen unternommen werden. Die Befürworter der Forschung an ESZ, wie der Bonner Forscher Prof. Dr. med. Oliver Brüstle, behaupten häufig, adulte Stammzellen seien nicht ausreichend schnell vermehrbar, schlecht zu transfizieren und nicht gezielt differenzierbar. Dieses Argument gilt in erster Linie für die HSZ und ist nicht allgemein gültig: Es gibt ASZ, die hervorragend expandierbar (millionenfach in drei Wochen) und transfizierbar (mehr als 90 Prozent) sind, zum Beispiel MSZ nach Caplan und Prockop. Dazu müssen nur wenige Milliliter Knochenmark entnommen werden. Gut expandieren auch MSZ nach Verfaillie und NSZ.
Embryonale Stammzellen sind Fremdzellen und entwickeln Histokompatibilitäts-Merkmale des Spenders, wenn sie in reife Gewebe differenzieren. Sie erfordern daher, ähnlich wie Organtransplantate, eine lebenslange und nebenwirkungsreiche Immunsuppression, um eine Abstoßungsreaktion beim Empfänger zu verhindern. Im Wesentlichen werden drei Möglichkeiten diskutiert, um das Problem der Immunogenität zu umgehen.
Erstens: die vorherige Transplantation hämatopoetischer Stammzellen. Zellen, Gewebe und Organe des gleichen Spenders lassen sich dann ohne größere immunologische Komplikationen übertragen. Diese Methode bedingt aber eine Knochenmarktransplantation als Vorbehandlung, die mit schwerwiegenden Komplikationen verbunden ist.
Zweitens: Austausch der Histokompatibilitätsantigene von Empfänger und Spender durch Gentransfer. Dies ist ein interessanter Ansatz, der aber bisher nicht einmal im Tierversuch erfolgreich durchgeführt werden konnte.
Drittens: therapeutisches Klonen. Dabei wird der Kern einer Empfängerzelle in eine entkernte unbefruchtete Eizelle oder embryonale Stammzelle gebracht. Durch Reprogrammierung würde diese Zelle und ihre Nachkommen auch die Empfängermerkmale tragen. Die Umsetzung dieses Verfahrens beim Menschen ist jedoch mit zahlreichen Problemen verbunden. Bei adulten Stammzellen, die vom Patienten selbst gewonnen werden, gibt es hingegen weder ethische noch transplantationsspezifische Probleme.
Sowohl bei ESZ als auch ASZ sind sehr viele Mechanismen unverstanden und viele praktische Probleme noch ungelöst. Für einen erfolgreichen Einsatz müssen eine Reihe von Voraussetzungen erfüllt sein: Die Zahl der übertragenen Zellen muss ausreichend hoch sein (für die Klinik braucht man in der Regel über 100 Millionen vitale Zellen) und die Zellpräparation muss rein sein. Morphologie, Phänotyp und Genotyp sollten spätestens nach erfolgter Transplantation Merkmale des neuen Gewebes aufweisen. Die Eigenschaften sollten im Vorfeld genau charakterisiert und standardisiert werden. Die Funktion im Reagenzglas oder im Organismus (Heilung im Tiermodell) und die erfolgreiche Integration ins Zielgewebe muss nachgewiesen werden.
Zurzeit ist es zu früh, um übertriebene Hoffnungen zu wecken. Für viele
Erkrankungen, die im Zusammenhang mit der Stammzellforschung diskutiert werden (Morbus Parkinson, Alzheimer, Multiple Sklerose, Osteoporose, Herzinfarkt und Diabetes mellitus) sind ernst zu nehmende Studien am Menschen frühestens in drei bis fünf Jahren, vielleicht aber auch erst in fünf bis zehn Jahren zu erwarten. Es ist weniger die Frage, ob man in Deutschland an embryonalen Stammzellen forscht oder nicht. Entscheidend ist, ob die Bundesregierung, die Länder und die Wirtschaft bereit sind, neben der Biotechnologie verstärkt in die Stammzellforschung zu investieren. Aufgrund der experimentellen Datenlage, der fehlenden ethischen Problematik und der leichteren klinischen Umsetzbarkeit sollte den adulten Stammzellen dabei die Priorität gegeben werden. Für anders nicht realisierbare Grundlagenforschung können die vorhandenen hu-manen embryonalen Stammzelllinien streng kontrolliert verfügbar gemacht werden. Nach einem angemessenen Zeitraum sollten die Fortschritte in der Forschung an ASZ und ESZ reevaluiert werden. In Deutschland werden etwa 200 Millionen Euro jährlich für
die Genomforschung ausgegeben; die Deutsche Forschungsgemeinschaft und das Bun­des­for­schungs­minis­terium investieren dagegen nur einen minimalen Bruchteil in die Forschung an adulten nicht-hämatopoetischen Stammzellen. Angesichts des enormen Potenzials dieser Zellen ist jedoch eine Vervielfachung der Fördermittel erforderlich.


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Axel Rolf Zander
Dr. med. Norbert Stute
Einrichtung für Knochenmarktransplantation
Klinik für Innere Medizin Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf, Martinistraße 52,
20246 Hamburg.

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Autoren: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Axel Rolf Zander, Dr. med.
Norbert Stute, Prof. Dr. med. Hans-Jochen Kolb, Prof. Dr.
med. Siegfried Seeber, Prof. Dr. med. Norbert Schmitz

Die Langfassung des Textes im Internet:
www. aerzteblatt.de, Rubrik DÄ plus/Zusatzinfo
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