ArchivDeutsches Ärzteblatt6/2002Endogene Fibrinolyse bei Diabetes mellitus und koronarer Herzkrankheit: Pathophysiologische Verknüpfung und Ansatzpunkt zur therapeutischen Intervention

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Endogene Fibrinolyse bei Diabetes mellitus und koronarer Herzkrankheit: Pathophysiologische Verknüpfung und Ansatzpunkt zur therapeutischen Intervention

Dtsch Arztebl 2002; 99(6): A-354 / B-286 / C-269

Nordt, Thomas; Bode, Christoph

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LNSLNS Zusammenfassung
Die beim Typ-2-Diabetes-mellitus erhöhte Inzidenz und das verstärkte Ausmaß der koronaren Herzkrankheit ist durch die klassischen Risikofaktoren Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie, Rauchen und genetische Disposition nur zum Teil erklärbar. Unter den hämostaseologischen Faktoren, die die Atherogenese beeinflussen, ist der Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1 (PAI-1), der wich-
tigste Regulator des endogenen fibrinolytischen Systems, maßgeblich an der pathophysiologischen Verknüpfung von Diabetes und koronarer Herzkrankheit beteiligt. Ergebnisse aus grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Untersuchungen zur Regulation von PAI-1 zeigen Ansatzpunkte für eine therapeutische Intervention auf. Risiko und Verlauf
einer koronaren Herzkrankheit bei Typ-2-Diabetes und anderen mit einer Hyperinsulinämie einhergehenden Erkrankungen könnten dadurch zukünftig günstig beeinflusst werden.

Schlüsselwörter: Hyperinsulinämie, Plasminogenaktivator-Inhibitor, Atherogenese, Atherosklerose, Fibrate, Glitazone

Summary
Endogenous Fibrinolysis in Diabetes
Mellitus and Coronary Artery Disease: An Approach for Therapeutic Intervention
Increased incidence and extent of coronary artery disease associated with type 2 diabetes mellitus can be explained in part only by
the classic risk factors hyperlipidemia, arterial hypertension, smoking, and genetic disposition. Among the hemostatic factors involved in atherogenesis, particularly plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1), the main regulator of endogenous fibrinolysis, contributes to the
pathophysiologic link between diabetes and coronary artery disease. Results from both basic and clinical research studies about the
regulation of PAI-1 point towards possible therapeutic interventions. In future they may be used to beneficially influence the risk and
course of coronary artery disease associated with type 2 diabetes and other forms of hyperinsulinemic disease.

Key words: hyperinsulinemia, plasminogen activator inhibitor, atherogenesis, atherosclerosis, fibrates, glitazones


Die Rolle des hämostaseologischen Systems bei der Entwicklung der koronaren Herzkrankheit und ihrer akuten Komplikationen instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt und plötzlicher Herztod, hat in den letzten Jahren zunehmendes Interesse gefunden. Neben den klassischen Risikofaktoren Hyperlipoproteinämie, Rauchen, arterielle Hypertonie, positive Familienanamnese und Diabetes mellitus werden nun auch einzelne hämostaseologische Faktoren als Risikofaktoren der koronaren Herzkrankheit angesehen. In den großen prospektiven Studien korrelierte die Plasmakonzentration von Fibrinogen unabhängig von anderen Faktoren sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit mit der Inzi-denz von akutem Myokardinfarkt und plötzlichem Herztod (5, 12, 25, 43). Selbst bei hohem LDL-Cholesterin im Serum war das koronare Risiko bei niedrigem Fibrinogen im Plasma relativ gering (12, 43). In den prospektiven Northwick-Park-Heart- und PROCAM-Studien konnte darüber hinaus bei gesunden Männern eine Korrelation zwischen der Faktor-7-Aktivität und der Häufigkeit von tödlichen Myokardinfarkten oder plötzlichem Herztod beobachtet werden (12, 25). Schließlich zeigte die ebenfalls prospektive ECAT-Angina-pectoris-Studie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine parallele Zunahme der Konzentration des von-Willebrand-Faktors und der Häufigkeit von Myokardinfarkt und plötzlichem Herztod (43).
Vergleichbare Zusammenhänge sind zwischen der fibrinolytischen Komponente des hämostaseologischen Systems und den akuten koronaren Ereignissen dokumentiert worden. Bei den Probanden der Northwick-Park-Heart-Studie wurde die fibrinolytische Akti-vität mittels der Zeit bis zur spontanen Lyse des aus verdünntem Vollblut gebildeten Gerinnsels gemessen. Bei Männern, die im Alter von 40 bis 54 Jahren in die Studie eingeschlossen worden waren, fand sich eine deutliche, unabhängige Beziehung zwischen niedriger fibrinolytischer Aktivität und erhöhtem Risiko für akuten Herzinfarkt und plötzlichen Herztod. Diese Assoziation blieb sogar nach statistischer Normalisierung bezüglich der Fibrinogenwerte erhalten (25).
Endogene Fibrinolyse und koronare Herzkrankheit
Die endogene fibrinolytische Aktivität wird im Plasma primär durch das freie und aktive t-PA („tissue-type plasminogen activator“) bestimmt (Grafik 1). Die im Plasma messbare t-PA-Aktivität ist jedoch relativ gering. Der größte Teil des im Plasma vorkommenden t-PA ist inaktiv und überwiegend an PAI-1 („plasminogen activator inhibitor type-1“) gebunden (zum kleineren Teil an a2-Antiplasmin und a2-Makroglobulin) (14). PAI-1 ist der einzige Plasminogenaktivator-Inhibitor, der in humanem Plasma an t-PA gebunden vorkommt. Die Geschwindigkeitskonstante für die Interaktion zwischen PAI-1 und t-PA (und auch der vor allem im Gewebe vorkommenden Urokinase) ist etwa 20 000-fach größer als die anderer Plasminogenaktivator-Inhibitoren. Deshalb gilt PAI-1 als der Wichtigste unter den verschiedenen, bis heute bekannten Plasminogenaktivator-Inhibitoren. Darüber hinaus besteht unter den Faktoren des fibrinolytischen Systems für PAI-1 der engste Zusammenhang mit verschiedenen vaskulären Erkrankungen (30) (Grafik 2), sodass PAI-1 als der bedeutsamste Regulator der endogenen Fibrinolyse angesehen wird.
Die Teilnehmer der Physicians’-Health-Studie, die später einen Myokardinfarkt erlitten, hatten interessanterweise erhöhte (nicht erniedrigte)
t-PA-Konzentrationen im Plasma (36). Ähnliche Ergebnisse erbrachten zwei prospektive Studien bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (14, 43). Das erhöht gemessene t-PA stammte jedoch in erster Linie aus zirkulierenden t-PA/PAI-1-Komplexen. Somit kann davon ausgegangen werden, dass auch die PAI-1-Konzentration im Plasma erhöht war. Die erhöhte Zahl von Myokardinfarkten wurde durch eine erhöhte PAI-1-Aktivität und dadurch reduzierte fibrinolytische Aktivität erklärt (9). So korrelierte in einer Fall­kontroll­studie im Rahmen der prospektiven PLAT-Studie eine erhöhte t-PA-Konzentration mit einer erhöhten PAI-1-Aktivität, mit einer verminderten fibrinolytischen Aktivität und mit einer größeren Häufigkeit von ischämischen Ereignissen bei Patienten mit nachgewiesener koronarer, zerebraler oder peripherer Atherosklerose (4). Hamsten et al. identifizierten bei jungen Männern eine hohe PAI-1-Aktivität im Plasma als unabhängigen Risikofaktor für einen erneuten Myokardinfarkt innerhalb von drei Jahren (11). Schließlich konnte kürzlich gezeigt werden, dass bei gesunden Männern und Frauen erhöhte Plasmakonzentrationen von PAI-1 als unabhängiger Risikofaktor dem erstmaligen Auftreten eines akuten Myokardinfarkts vorausgingen (42).
PAI-1: Marker oder pathophysiologischer Faktor?
Die Beantwortung der Frage, ob PAI-1 lediglich einen Marker für ein erhöhtes Risiko für die koronare Herzkrankheit darstellt oder ob PAI-1 eine Rolle bei der Entwicklung der koronaren Herzkrankheit und ihren akuten Komplikationen selbst spielt, ist zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos nicht entscheidend. Ein kausaler Zusammenhang würde jedoch neue Perspektiven zur prophylaktischen Intervention eröffnen. Für letzteren Zusammenhang spricht der Nachweis einer vermehrten Expression des PAI-1-Gens und des PAI-1-Proteins in atherosklerotisch veränderten, menschlichen Arterien (21, 34, 37). Insbesondere überwiegt auch hier die PAI-1-Konzentration der von t-PA und Urokinase (34). Eine erhöhte PAI-1-Aktivität in atherosklerotischen Läsionen hemmt die Bildung von Plasmin und trägt so wahrscheinlich zum verminderten Abbau oder zur vermehrten Anhäufung von extrazellulärer Matrix in den Läsionen bei (9). Eine erhöhte PAI-1-Aktivität in der atherosklerotisch veränderten Gefäßwand und im Plasma führt ferner über eine Verschiebung des dynamischen Gleichgewichts zwischen Fibrinbildung und endogener Fibrinolyse zu einer vermehrten Exposition der Gefäßwand mit atherogenen Mikrothromben (33).
Unter den allgemein akzeptierten Kriterien für einen kausalen Zusammenhang ist damit das Kriterium der biologischen Plausibilität erfüllt. Gleiches gilt für die Kriterien Dosisabhängigkeit und Konsistenz des Effekts von verminderter fibrinolytischer Aktivität oder vermehrter PAI-1-Aktivität auf die Häufigkeit akuter koronarer Ereignisse (4, 11, 25). Die Erfüllung des Kriteriums Zeitbedingtheit ist bis jetzt nicht sicher möglich gewesen, dagegen scheint das Kriterium der Spezifität erfüllbar zu sein: zumindest bezüglich der zum Zeitpunkt der Studie bekannten Einflussfaktoren war die fibrinolytische oder PAI-1-Aktivität unabhängig von anderen hämostaseologischen Faktoren (11, 25). Somit kann eine erhöhte PAI-1-Aktivität nach dem Stand des heutigen Wissens als kausaler Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit gesehen werden.
Diabetes mellitus und PAI-1
Das Verständnis der molekularen und zellulären Mechanismen, die die Synthese und die Sekretion von PAI-1 steuern, würde therapeutische Strategien zur Beeinflussung der endogenen fibrinolytischen Aktivität und damit des kardiovaskulären Risikos ermöglichen. Dabei ist der Typ-2-Diabetes-mellitus von besonderem Interesse: Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes werden sowohl im Plasma höhere PAI-1-Aktivitäten gemessen (15) als auch atherosklerotische Gefäßveränderungen früher und in stärkerem Umfang beobachtet als bei vergleichbaren Nichtdiabetikern. Die Identifizierung der Faktoren, die beim Diabetes zu erhöhten PAI-1-Aktivitäten im Plasma führen, könnte zu therapeutischen Konzepten zur Verringerung der Atheroskleroseanfälligkeit führen.
Zur Aufklärung der Rolle der für den Diabetes mellitus typischen Hyperglykämie wurden In-vitro-Studien mit Gefäßendothelzellen durchgeführt (2, 22, 27). Dabei wurden Endothelzellen in Zellkultur mit für den Diabetes typischen Konzentrationen von Glucose und Insulin inkubiert. Die Aktivität von PAI-1 im Zellüberstand stieg mit zunehmender Glucosekonzentration und unabhängig von der Insulinkonzentration an (Grafik 3). Die beim Diabetes mellitus auftretende Hyperglykämie kann somit zumindest lokal zur verminderten endogenen fibrinolytischen Aktivität beitragen. Hepatozyten sind neben Endothelzellen der wichtigste Produktionsort für das im Plasma zirkulierende PAI-1. An Hepatozyten in Zellkultur zeigte die umgebende Glucosekonzentration im Gegensatz zu Endothelzellen keinen Einfluss auf die Synthese und Sekretion von PAI-1 (27).
Zur Aufklärung der Rolle der für den Typ-2-Diabetes (und auch für die Adipositas und die essenzielle arterielle Hypertonie) typischen Hyperinsu-
linämie wurde die Wirkung von Insulin untersucht, dessen stark erhöhte Konzentrationen im Plasma mit einer Erhöhung der PAI-1-Aktivität im Plasma korreliert (14). Mehrere große prospektive epidemiologische Studien zeigten – unabhängig von den etablierten Risikofaktoren Hyperlipidämie, Rauchen und arterielle Hypertonie – eine Assoziation zwischen der Hyperinsulinämie und dem Risiko, eine koronare Herzkrankheit zu entwickeln. Die diesem Zusammenhang zugrunde liegenden Mechanismen sind noch weitgehend unbekannt (10). Tatsächlich konnte in Zellkultur-Versuchen eine stimulierende Wirkung von Insulin auf die PAI-1-Synthese in Hepatozyten (1, 19), nicht aber in Endothelzellen gezeigt werden (33).
Bei einer Hyperinsulinämie treten die Insulinvorstufen Proinsulin, des(31,32)Proinsulin und des(64,65)-
Proinsulin in überproportional hohen Konzentrationen auf (40, 47). Die Proinsulinspaltprodukte des(31, 32)Proinsulin und des(64,65)-
Proinsulin entstehen durch die Abspaltung von je einem basischen Dipeptid (Aminosäuren Nr. 31 und 32 oder 64 und 65). Nach Abspaltung beider Dipeptide entstehen schließlich Insulin und das biologisch inaktive C-Peptid (Grafik 4). Es stellt sich daher die Frage, ob die PAI-1-Synthese auch durch die Insulinvorstufen beeinflusst wird. Wiederum konnte in kultivierten Hepatozyten eine Steigerung der PAI-1-Synthese durch Proinsulin, des(31, 32)Proinsulin und des(64, 65)Proinsulin, nicht aber durch C-Peptid gefunden werden (33). Insulin und seine Vorläufer können die Synthese von PAI-1 durch Leberzellen direkt stimulieren und auf diese Weise systemisch die endogene fibrinolytische Aktivität verringern.
In In-vivo-Studien wurde die Übertragbarkeit der Ergebnisse von der zellulären Ebene auf die Ebene des Gesamtorganismus geprüft (32). Kaninchen wurden mit Proinsulin, Insulin,
C-Peptid oder Placebo behandelt und dabei mittels Clamp-Technik euglykämisch gehalten. Innerhalb von drei Stunden kam es bei Proinsulin und Insulin, nicht jedoch in den anderen Gruppen zu einem signifikanten Anstieg der PAI-1-Aktivität im Plasma. Mittels In-situ-Hybridisierung konnte in der Aortenwand die vermehrte Expression des PAI-1-Gens vor allem im Endothel lokalisiert werden (31) (Abbildung). Eine Hyperinsulinämie führt somit zu einer direkten Zunahme der PAI-1-Aktivität und damit auch zu einer Abnahme der endogenen fibrinolytischen Aktivität im Plasma.
Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der Beobachtung, dass Interventionen wie eine Gewichtsreduktion oder eine Behandlung mit Metformin oder Troglitazon, die eine bestehende Hyperinsulinämie verringern, auch zu einer verminderten PAI-1-Aktivität im Plasma führen (16, 20). Die bis zu 18-fach erhöhte Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen wie einem akutem Myokardinfarkt bei Diabetikern, die im Rahmen klinischer Studien für mindestens ein Jahr mit Proinsulin behandelt wurden, ist bisher unerklärt und könnte zum Teil auf eine erhöhte PAI-1-Aktivität und dadurch verringerte endogene fibrinolytische Aktivität deuten (32). In Atherektomiepräparaten von Koronararterien bei Diabetikern konnte interessanterweise eine deutlich höhere PAI-1-Expression gefunden werden als bei vergleichbaren Nichtdiabetikern (39). Somit ist es nahe liegend, dass zumindest ein Teil der beim Typ-2-Diabetes-mellitus auftretenden, bisher nicht ausreichend geklärten Atheroskleroseanfälligkeit auf eine vermehrte PAI-1-Synthese infolge erhöhter Konzentrationen von insulinartigen Molekülen im Blut zurückgeführt werden kann.
Renin-Angiotensin-System und PAI-1
Experimentelle und klinische Untersuchungen haben einen direkten Zusammenhang zwischen dem Renin-Angiotensin-System und dem endogenen fibrinolytischen System gezeigt. Gefäßendothelzellen in Zellkultur steigern in Gegenwart von Angiotensin 2 ihre PAI-1-Synthese und -Ausschüttung (44). In einer klinischen Studie mit normotensiven Probanden und mit hypertensiven Patienten führte die Infusion von Angiotensin 2 zu einem Anstieg der PAI-1-Aktivität im Plasma (35). Bei einem Teil der Patienten der SAVE-Studie (Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach Myokardinfarkt) wurde zusätzlich das endogene fibrinolytische System untersucht, und es fand sich eine Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von Renin und Aldosteron auf der einen Seite und von PAI-1 auf der anderen Seite (45), was den Zusammenhang zwischen Angiotensin 2 und PAI-1 indirekt bestätigte.
Durch die Gabe des ACE-Hemmers Captopril konnte im Tiermodell der Ratte die PAI-1-Expression sowohl in der normalen Intima als auch in der postinterventionellen Neointima der Aorta reduziert werden (8). Bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt konnte durch die Behandlung mit Captopril die PAI-1-Aktivität im Plasma reduziert werden (48). Vergleichbare Ergebnisse zeigten sich in einer Untergruppe der HEART-Studie, in der bei Patienten mit akutem Vorderwandinfarkt der Einfluss des ACE-Hemmers Ramipril auch auf die endogene Fibrinolyse untersucht wurde. Wiederum kam es in der mit Ramipril behandelten Gruppe zu einer Abnahme der PAI-1-Aktivität im Plasma, nicht jedoch in der mit Placebo behandelten Kontrollgruppe (46).
In weiteren klinischen Studien wurden Patienten mit mäßig eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion mit dem ACE-Hemmer Enalapril und dem AT1-Rezeptorblocker Losartan jeweils einmalig behandelt. Dabei kam es zu einer Abnahme der PAI-1-Aktivität im Plasma, die nach Gabe des AT1-Rezeptorblockers jedoch ausgeprägter war als nach der Gabe des ACE-Hemmers (6). Über den kombinierten Einsatz von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern und seinen möglicherweise gesteigerten günstigen Einfluss auf die endogene Fibrinolyse liegen bisher noch keine vergleichbaren Studien vor. Die Dauerbehandlung von Patienten mit essenzieller arterieller Hypertonie führte in der Gruppe mit dem AT1-Rezeptorblocker Irbesartan zu einer signifikant größeren Reduktion der PAI-1-Konzentration im Plasma als in der mit Atenolol behandelten Vergleichsgruppe (23). Schließlich führte auch der AT1-Rezeptorblocker Candesartan zu einer verminderten PAI-1-Expression in der Aortenwand der hypertensiven Ratte (3) und der AT1-Rezeptorblocker Valsartan zu einer verminderten PAI-1-Ausschüttung durch vaskuläre glatte Muskelzellen der Ratte und des Menschen (38). Somit bewirken erhöhte Konzentrationen von Angiotensin 2 über den AT1-Rezeptor eine vermehrte Produktion und Freisetzung von PAI-1 und tragen damit zu einer verminderten endogenen fibrinolytischen Aktivität bei.
Die dargestellten Untersuchungsergebnisse sprechen dafür, dass die für die ACE-Hemmer und die AT1-Rezeptorblocker nachgewiesenen günstigen Effekte durch eine vorteilhafte Beeinflussung der endogenen fibrinolytischen Aktivität verstärkt werden (Grafik 5).
Klinische Perspektiven
Die erhöhte Aktivität von PAI-1 wird heute als ein neuer Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen angesehen. Die Normalisierung einer pathologisch erhöhten PAI-1-Aktivität wird in Zukunft wahrscheinlich ein wichtiges therapeutisches Ziel in der Primär- und Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen sein. Zwischen den pathophysiologischen Veränderungen bei einer Hyperinsulinämie (zum Beispiel im Rahmen eines Typ-2-Diabetes-mellitus) und bei einer gesteigerten Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems einerseits und der Regulation der PAI-1-Synthese andererseits bestehen zahlreiche direkte Zusammenhänge. Diese stellen wichtige Ansatzpunkte für eine therapeutische Intervention dar (Grafik 5).
Eine therapeutische Interaktion mit der „(Pro-)Insulin-PAI-1-Achse“ könn-te sich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes-mellitus und anderen Erkrankungen, die mit einer Hyperinsulinämie einhergehen (Adipositas und essenzielle arterielle Hypertonie), günstig auf die Atherosklerose auswirken. Dabei bieten sich zwei Ansätze an. Der erste Ansatz beinhaltet die Reduktion der Plasmakonzentrationen von Insulin, Proinsulin und seinen Spaltprodukten. Dies könnte erreicht werden durch den vermehrten Einsatz von Biguaniden wie dem Metformin, wodurch die Blutzuckereinstellung verbessert wird, ohne gleichzeitig die Hyperinsulinämie zu verstärken. Der Einsatz von Biguaniden ist aber wegen der Niereninsuffizienz als wichtiger Kontraindikation (Gefahr des laktatazidotischen Komas!) eingeschränkt. Die Verringerung der Hyperinsulinämie wird in Zukunft durch den Einsatz der neuen oralen Insulin-Sensitizer (Pioglitazon und Rosiglitazon) wahrscheinlich in größerem Umfang erreicht werden (24). Durch die Normalisierung der peripheren Insulinresistenz wird eine verbesserte Blutzuckereinstellung und gleichzeitig (im Gegensatz zur Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder mit exogenem Insulin) eine Verringerung der Hyper(pro)insulinämie und damit der erhöhten PAI-1-Aktivität erreicht. Dies konnte für Troglitazon in zwei klinischen Studien mit Typ-2-Diabetikern vor kurzem eindrucksvoll bestätigt werden (18, 20). In experimentellen Untersuchungen konnte darüber hinaus auch eine direkte Hemmung der PAI-1-Synthese durch Troglitazon in vaskulären Endothelzellen (17, 29), in vaskulären glatten Muskelzellen (29) und in Adipozyten (7) beobachtet werden.
Der zweite Ansatz zur Interaktion mit der „(Pro-)Insulin-PAI-1-Achse“ beinhaltet die Hemmung der PAI-1-Synthese, die durch Insulin und Proinsulin stimuliert wird. In experimentellen Untersuchungen mit kultivierten Hepatozyten konnte gezeigt werden, dass das Fibrat Gemfibrozil die durch Insulin, Proinsulin und seine Spaltprodukte stimulierte PAI-1-Synthese spezifisch hemmen kann (28). Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen klinischer Studien, in denen die Behandlung mit Gemfibrozil mit einer Verringerung der PAI-1-Aktivität im Plasma einherging (28). In einer Nachuntersuchung der Helsinki-Heart-Studie (Reduktion der Inzidenz von Myokardinfarkt und kardial bedingtem Tod bei primärer Hypercholesterinämie durch Gemfibrozil) wurde gezeigt, dass die Reduktion des primären Endpunktes der Studie vor allem bei Patienten mit einer Hyperinsulinämie auftrat und dass Gemfibrozil neben den Lipoproteinen auch die endogene fibrinolytische Aktivität günstig beeinflusste (13, 41). Andere experimentelle Untersuchungen zeigten eine Hemmung der PAI-1-Synthese durch die Fibrate Gemfibrozil und Fenofibrat auch in kultivierten vaskulären Endothelzellen (26).
Mit den vorliegenden Ergebnissen experimenteller und klinischer Untersuchungen ergibt sich somit zur primären und sekundären Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen folgende klinische Perspektive: Neben der Beeinflussung etablierter und anderer neuer kardiovaskulärer Risikofaktoren kommt der Normalisierung der erhöhten PAI-1-Aktivität bei den hyperinsulinämischen Erkrankungen Diabetes mellitus Typ 2, Adipositas und essenzielle arterielle Hypertonie eine zunehmende Bedeutung zu. Durch eine Verringerung der Hyperinsulinämie bevorzugt durch Glitazone und durch eine Hemmung der stimulierten PAI-1-Synthese durch Fibrate und deren Abkömmlinge wird sich eine pathologisch erhöhte PAI-1-Aktivität im Plasma bei diesen weit verbreiteten Erkrankungen günstig beeinflussen lassen. Neueste Studien haben gezeigt, dass die Glitazone über den nukleären Rezeptor PPAR-g, die Fibrate über den nukleären Rezeptor PPAR-a wirken. Vor diesem Hintergrund lassen die zurzeit laufenden präklinischen Studien mit kombinierten PPAR-a/PPAR-g-Agonisten weitere Fortschritte bei der Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei Erkrankungen des metabolischen Syndroms erwarten.

Manuskript eingereicht: 30. 1. 2001, revidierte Fassung angenommen: 6. 7. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 354–364 [Heft 6]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Nordt
Medizinische Universitätsklinik
Hugstetter Straße 55, 79106 Freiburg
E-Mail: nordt@mm31.ukl.uni-freiburg.de
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