ArchivDeutsches Ärzteblatt7/2002Prädiktive Medizin für das operative Fach

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Prädiktive Medizin für das operative Fach

Dtsch Arztebl 2002; 99(7): A-441 / B-353 / C-331

Saeger, Hans-Detlev; Pistorius, Steffen; Fitze, Guido; Schackert, Hans Konrad

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LNSLNS Zusammenfassung
Genetische Faktoren und Umwelteinflüsse tragen zur Entstehung eines Phänotyps bei. Die Identifizierung der genetischen Grundlagen zahlreicher hereditärer Erkrankungen erlaubt in vielen Fällen, eine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp herzustellen. Bei einigen autosomal dominant vererbten Erkrankungen, insbesondere Tumorsyndromen, resultiert aus dem Ergebnis der prädiktiven molekularen Diagnostik eine erhebliche klinische Konsequenz. Mutationsträger mit hohem Karzinomrisiko können von Nichtanlageträgern unterschieden werden. Dadurch ist es möglich, in betroffenen Familien eine gezielte Vorsorge durchzuführen. Trotz eines gegenwärtig noch begrenzten Wissens um die Zusammenhänge zwischen genetischer Grundlage und Erscheinungsform einer Erkrankung sind prophylaktische operative Eingriffe im Rahmen familiärer Tumorsyndrome, wie dem hereditären medullären Schilddrüsenkarzinom und dem hereditären kolorektalen Karzinom, bereits möglich und sinnvoll. Umfangreiche klinisch molekulargenetische Forschung ist erforderlich, um das komplexe Zusammenspiel von pathogenetisch ursächlichen Keimbahnmutationen, modifizierenden Genvarianten und Umgebungsfaktoren bei der Gestaltung des Phänotyps zu bestimmen. Dies könnte zu zahlreichen chirurgischen Maßnahmen mit hohem präventivem Wert führen. Andererseits ist zu erwarten, dass sich aus dem zunehmenden Verständnis der molekularen Pathogenese spezifische medikamentöse Präventionsstrategien entwickeln.

Schlüsselwörter: Molekularbiologie, Genmutation, chirurgische Therapie, Krebsprophylaxe, Prävention

Summary
Predictive Medicine in Surgery
Genetic and environmental factors contribute to the development of a phenotype. Identification of the genetic basis of numerous hereditary
diseases permits a genotype phenotype correlation to be established in many cases. In some autosomal dominant diseases, especially tumour syndromes, predictive molecular diagnosis has considerable clinical consequence. Mutation carriers with a high cancer risk may be distinguished from noncarriers. This permits tailored surveillance in the families affected. Despite limited knowledge about the correlation between the genetic basis and the phenotype of a disease, prophylactic operative procedures are feasible in hereditary tumour syndromes like hereditary medullary thyroid carcinoma and hereditary colorectal cancer. Extensive clinical molecular research is necessary to define the
interaction between pathogenic germline mutations, modifying genetic variants and environmental factors in the development of the
phenotype. This could result in surgical procedures with a high preventive value. In addition, it can be expected that increasing knowledge
of the molecular pathogenesis will result in the development of specific drug therapy to prevent disease.

Key words: molecular biology, gene mutation, surgery, cancer prophylaxis, prevention


Die Vorstellung, dass Erkrankungen als Folge von Genveränderungen entstehen könnten, wurde bereits um das Jahr 1900 für Tumoren geäußert. Karl Heinrich Bauer fasste Ende der 20er-Jahre des 20. Jahrhunderts klinische und experimentelle Beobachtungen in seiner „Mutationstheorie der Geschwulstentstehung“ zusammen und fügte hinzu: „Übergang von Körperzellen in Geschwulstzellen durch Genänderung“ (4). Neben endogenen (genetischen) Faktoren spielen aber auch exogene (Umwelteinflüsse) eine wesentliche Rolle – eine Feststellung, die auch heute unverändert Gültigkeit besitzt.
Die rasante Entwicklung der Molekulargenetik in den letzten Jahrzehnten bescherte der Medizin in zunehmendem Maße die Kenntnis der molekularen Grundlagen zahlreicher hereditärer Erkrankungen. Keimbahnmutationen von Genen, denen in der Ontogenese und/oder der Homöostase eines Organismus eine unverzichtbare Funktion zukommt, sind die Ursache für vererbte Erkrankungen. Die auf dieser Wissensbasis entstehende molekulare Nosologie assoziiert Genmutationen mit phänotypischen Merkmalen. Die Feststellung von Zusammenhängen zwischen Genmutation (Genotyp) und klinischem Erscheinungsbild (Phänotyp) ist die Voraussetzung für die Prädiktion einer Erkrankung. Die Prädiktion einer Erkrankung ermöglicht eine individuelle Prävention.
Was bedeutet prädiktive Medizin für das operative Fach? Anhand von Tumorsyndromen sollen die Voraussetzungen, das Spektrum der Möglichkeiten und die erforderliche Komplexität des ärztlichen Handelns erläutert werden. Die Nutzung der Ergebnisse einer prädiktiven molekularen Diagnostik in der Klinik setzt ein gut abgestimmtes, interdisziplinäres Vorgehen und eine verständnisvolle Zusammenarbeit der verschiedenen Fachgebiete bei der Beratung, Betreuung, Diagnostik und Behandlung dieser Patienten und ihrer Familien voraus.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist nur bei wenigen Erkrankungen die Prädiktion des zu erwartenden Phänotyps auf der Basis molekularer Analysen erfolgreich. Bei einer Reihe autosomal dominant vererbter Tumorerkrankungen mit hoher Penetranz ist dies jedoch bereits möglich. Diese Gruppe von Erkrankungen, insbesondere das vererbte medulläre Schilddrüsenkarzinom und verschiedene Formen des hereditären kolorektalen Karzinoms, soll daher im Zentrum der nachfolgenden Betrachtungen stehen.
Vorsorge und chirurgische Prävention
Anamnestische, pathohistologische und klinische Charakteristika müssen erfüllt sein, um Familien beziehungsweise einzelne Patienten einem bestimmten Syndrom zuordnen zu können. Zu den phänotypisch wohldefinierten Tumorsyndromen, deren molekulare Ursachen weitgehend bekannt sind und die für das operative Fach eine Bedeutung haben, zählen die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2), die familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) und das hereditäre nichtpolypöse Kolonkarzinom (HNPCC).
Bestimmte diagnostische und familienanamnestische Daten, zusammengefasst in den Amsterdam-Kriterien, charakterisieren Patienten mit HNPCC (52, 53) (Textkasten 1). Bei der MEN 2 sind ein typisches Tumorspektrum und eine familiäre Häufung auffällig. Dagegen liegt bei der FAP allein durch das Auftreten von mehr als hundert Polypen ein Biomarker vor, der eine eindeutige klinische Diagnose ermöglicht. Bei allen Tumorsyndromen gilt, dass eine familiäre Häufung fehlen kann, wenn der Indexpatient, also der bereits Erkrankte, eine Neumutation trägt. Alle drei Syndrome werden autosomal dominant vererbt. Im Durchschnitt erbt jeder zweite Nachkomme eines Genträgers die Mutation, die sich aber durch eine unterschiedliche Penetranz auszeichnet. Das bedeutet, dass nicht jeder Genträger die Erkrankung entwickelt. Andererseits können identische Mutationen auch mit unterschiedlicher Penetranz assoziiert sein. Exogene Faktoren, (Umwelteinflüsse) sowie endogene Faktoren (modifizierende Varianten anderer Gene) sind vermutlich für die unterschiedliche Penetranz von Keimbahnmutationen, die zu Krebs disponieren, verantwortlich.
Obwohl die ursächlichen Mutationen für das vererbte C-Zell-Karzinom der Schilddrüse im Rahmen des MEN-2-Syndroms auf ein Gen, das RET-
Protoonkogen, beschränkt sind (21, 37, 38), können unterschiedliche Mutationen im RET-Gen zu verschiedenen Syndromen führen. Auch für die überwiegende Zahl der Patienten mit FAP wird ausschließlich im APC-Gen eine Mutation nachgewiesen (18, 24, 25), während beim HNPCC derzeit mindestens fünf Mismatch-Repair-Gene bekannt sind, die im mutierten Zustand krankheitsauslösend sind (2, 7, 28, 29, 30, 31, 36, 40, 42) (Mismatch-Repair-Gene korrigieren während der Replikation fehlerhaft eingebaute Nukleotide im DNA-Strang). Zusammenhänge zwischen Art und/oder Lokalisation der Genmutation und Phänotyp der Erkrankung, auch als Genotyp-Phänotyp-Korrelation bezeichnet, sind beim APC- und RET-Gen beschrieben worden (9, 11, 17, 37, 39), haben jedoch für die klinische Diagnostik und chirurgische Therapie derzeit kaum Bedeutung. Darüber hinaus sind speziell bei den das Kolon und Rektum betreffenden Syndromen phänotypische und genotypische Überlappungen mit anderen Tumorsyndromen möglich.
Das komplexe Zusammenspiel von ursächlicher Genmutation, modifizierenden Genvarianten und exogenen Faktoren bestimmt den Phänotyp der Erkrankung und bildet die Basis der prädiktiven Medizin. Aus diesen Variablen lassen sich die Grenzen der prädiktiven molekularen Diagnostik ableiten (45):
c Die Detektionsrate von Mutationen bei MEN 2 liegt bei nahezu 100 Prozent, bei FAP und HNPCC jedoch bei maximal 70 Prozent (15, 31, 33, 38, 51). Die molekularen Verfahren und Techniken zur Identifizierung von krebsprädisponierenden Keimbahnmutationen haben trotz ständiger Verbesserung eine begrenzte Sensitivität. Andererseits muss berücksichtigt werden, dass Mutationen anderer, möglicherweise noch nicht identifizierter Gene, zum gleichen Syndrom führen.
- Die Penetranz der Genmutationen, also die Ausprägung beispielsweise des Merkmals Polyposis und damit assoziiert des Karzinoms, beträgt bei FAP annähernd 100 Prozent. Dies trifft auch für bestimmte RET-Mutationen und die Ausbildung des C-Zellkarzinoms bei MEN 2 zu. Dagegen ist die Penetranz der Genmutationen bei HNPCC im Mittel deutlich geringer und teilweise geschlechtsabhängig (1, 54). Bei Männern dominiert das kolorektale Karzinom, bei Frauen kann das Endometriumkarzinom häufiger als das kolorektale Karzinom auftreten. Andererseits tritt in manchen Familien bevorzugt ein anderer HNPCC-assoziierter Tumor wie zum Beispiel das Magenkarzinom auf. Während das Manifestationsalter für die Mehrzahl der APC- und RET-assoziierten kolorektalen Karzinome beziehungsweise Schilddrüsenkarzinome in einem eng begrenzten Zeitraum liegt, trifft dies für HNPCC nicht zu. Patienten mit diesen drei Tumorsyndromen können mit meist geringerer Häufigkeit auch in anderen Organen Primärtumoren ausprägen. Welche Organe zu welchem Zeitpunkt betroffen sind, ist derzeit jedoch im Einzelfall kaum vorhersagbar.
- Die prädiktive Diagnostik hat gegenwärtig nur in Familien mit Tumorhäufung Bedeutung. Es gibt jedoch zahlreiche Hinweise, dass Keimbahnmutationen mit niedriger Penetranz Risikofaktoren für die Entwicklung so genannter sporadischer Erkrankungen sind. Die Erforschung des komplexen Zusammenspiels dieser genetischen Varianten mit exogenen Faktoren bei der Gestaltung des individuellen Phänotyps einer sporadischen Erkrankung ist Ziel der klinisch orientierten molekulargenetischen Forschung.
Indikation für spezifische Vorsorgemaßnahmen
Ein genereller Vorteil der prädiktiven Diagnostik besteht darin, dass molekulargenetische Untersuchungen nicht invasiv sind. Das Auftreten familiärer Tumorhäufung ist oft die Indikation zur Suche nach einer Keimbahnmutation eines Indexpatienten, also einem bereits erkrankten Familienmitglied. Wird eine zu krebsprädisponierende Keimbahnmutation nachgewiesen, haben alle anderen Familienangehörigen, die Risikopersonen sind, die Wahl, sich einer prädiktiven molekularen Diagnostik zu unterziehen, der eine humangenetische und klinische Beratung vorausgehen muss. Weitere Anlageträger in der betroffenen Familie können damit bereits vor der Entwicklung von Symptomen identifiziert werden und sollten sich in ein spezielles, syndromadaptiertes klinisches Vorsorgeprogramm eingliedern. Ziel der Vorsorgeprogramme ist die Früherkennung der Tumoren. Andererseits kann einem Familienmitglied, das die entsprechende familiäre Keimbahnmutation nicht geerbt hat, die engmaschige, kostenaufwendige, zum Teil invasive und belastende syndromspezifische Vorsorge erspart bleiben. Die molekulare Diagnostik wird von klinischer, humangenetischer und, falls erforderlich, psychosozialer Beratung und Betreuung des Patienten begleitet. Die Bundes­ärzte­kammer hat sich der Thematik bereits im Jahre 1998 angenommen und „Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen“ publiziert, die das Vorgehen im Rahmen der prädiktiven Diagnostik erläutern (3).
Ohne Zweifel besteht gegenwärtig der größte Nutzen der prädiktiven molekularen Diagnostik für die Risikopersonen einer Familie, bei denen die familienspezifische zu krebsprädisponierende Keimbahnmutation nicht nachgewiesen werden kann. Aufgrund ihres deutlich geringeren Tumorrisikos, das dem der Allgemeinbevölkerung entspricht, können sie aus dem spezifischen Vorsorgeprogramm ausgeschlossen werden. Hingegen verbleiben Indexpersonen und Risikopersonen, die die Mutation geerbt haben, unverändert im syndromspezifischen klinischen Vorsorgeprogramm. Wird bei der Indexperson keine Keimbahnmutation gefunden, sollte allen Risikopersonen der Familie das Vorsorgeprogramm empfohlen werden.
Indikation für präventive chirurgische Maßnahmen
Präventive chirurgische Maßnahmen im Rahmen von Tumorsyndromen setzen im Allgemeinen eine präzise Prädiktion des Tumorrisikos voraus. Ein hoher prädiktiver Wert der molekularen Diagnostik bezüglich des Phänotyps der Tumorerkrankung ist unabdingbar. Das heißt, präventive chirurgische Maßnahmen sollten möglichst nur bei Risikopatienten durchgeführt werden, die, würde man sie nicht präventiv therapieren, tatsächlich während eines bestimmten Abschnitts ihres Lebens einen malignen Tumor in dem entsprechenden Organ entwickeln. Das wiederum bedeutet, dass möglichst viele Mutationsträger, deren Mutation nicht zu einem Tumor führen würde, von einer prophylaktischen Operation verschont bleiben sollten. Aufgrund der komplexen Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp gibt es bei den angesprochenen Tumorsyndromen vier Stufen der Prävention, die mit zunehmender Radikalität einen zunehmenden prädiktiven Wert der molekularen Diagnostik erfordern (Textkasten 2, Tabelle).
Entfernung von Polypen bei der Vorsorgekoloskopie
Träger von Genmutationen, die für ein hereditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom prädisponieren, sollten sich regelmäßig dem spezifischen Vorsorgeprogramm unterziehen, das Koloskopien ab dem 25. Lebensjahr in jährlichem Abstand vorsieht (8, 55, Richtlinien des Verbundprojektes „Familiärer Darmkrebs“ der Deutschen Krebshilfe – bisher nicht publiziertes Studienprotokoll). Da sich kolorektale Karzinome überwiegend im Rahmen der Adenom-Karzinom-Sequenz entwickeln (16, 26, 27), haben die im Rahmen der Koloskopie durchgeführten Polypektomien präventiven Charakter. Die Indikation zur Karzinomprävention beruht in diesem Fall jedoch nicht auf der molekularen Diagnostik, werden doch regelmäßige Koloskopien und Polypektomien auch bei allen Risikopersonen durchgeführt, deren Mutationsstatus nicht bekannt ist. Obwohl das Tumorrisiko des einzelnen Polypen nicht bekannt ist, wird er dennoch entfernt, da diese Maßnahme mit einem geringen Komplikationsrisiko verbunden ist und die regelmäßige Entfernung von Polypen bei HNPCC-Patienten zu einer deutlichen Reduktion der Karzinomentwicklung führt (22, 23, 50).
Prophylaktische Entfernung eines Organs mit Karzinomvorstufen
Bedingt vergleichbar mit der Entfernung eines einzelnen Polypen ist die präventive Entfernung von Kolon und Rektum bei der familiären adenomatösen Polyposis coli. In den meisten Fällen wird der eindeutige Phänotyp Polyposis mehrere Jahre vor der Karzinomentwicklung deutlich. Die Wahrscheinlichkeit der Karzinomentwicklung in mindestens einem der Polypen beträgt annähernd 100 Prozent. Deshalb, und obwohl nicht vorhersagbar ist, in welchem Teil von Kolon oder Rektum sich das Karzinom entwickeln wird, werden Kolon und Rektum präventiv entfernt. Bei bis zu 70 Prozent der FAP-Familien kann die hochpenetrante zu krebsprädisponierende Keimbahnmutation identifiziert werden. Die molekulare Diagnose spielt jedoch bei der Indikationsstellung zur präventiven Operation keine Rolle (47). Operativer Standard bei bestehender Polyposis ist die restaurative Proktokolektomie im frühen Erwachsenenalter vor Entwicklung eines Karzinoms (20, 48, 56).
Erweiterung des operativen Eingriffs bei manifestem Karzinom
Der Nachweis eines kolorektalen Karzinoms erfordert die radikale standardisierte En-bloc-Darmresektion, zum Beispiel beim Colon-ascendens-Karzinom die Hemikolektomie rechts. Das Risiko, im verbleibenden Kolon und Rektum im Verlaufe von zehn Jahren ein Zweitkarzinom zu entwickeln, beträgt für einen HNPCC-Patienten im Durchschnitt 45 Prozent (1, 32). In Anbetracht des hohen metachronen Karzinomrisikos, der raschen Tumorprogression HNPCC-assoziierter Karzinome und der Bevorzugung des oralen Anteils des Kolons liegt es nahe, eine Erweiterung des radikalen chirurgischen Eingriffs in Erwägung zu ziehen. Bei Erstmanifestation des Karzinoms im Kolon wird die Indikation zur präventiven Kolektomie mit Ileorektostomie und bei Erstmanifestation des Karzinoms im Rektum die restaurative Proktokolektomie erwogen, die Erfüllung entsprechender onkologischer und funktioneller Bedingungen vorausgesetzt (6, 41, 43, 46). Je nach Tumorausdehnung und -lokalisation könnte hier auch eine Proktokolektomie indiziert sein. Es muss diskutiert werden, ob die Indikation zu diesen Eingriffen auch bei Patienten besteht, in deren Familie eine ursächliche Keimbahnmutation nicht nachgewiesen werden kann, die aber die Amsterdam-Kriterien erfüllen.
Diese Situation ergibt sich in der Praxis unter zwei möglichen Konstellationen:
- bei der Indexperson ist keine Mutation nachweisbar,
- zum Zeitpunkt der Diagnose eines kolorektalen Karzinoms liegen nur selten molekulargenetische Daten vor. Die Operationsplanung muss sich daher an den Tumorcharakteristika und der Familienanamnese (Amsterdam-Kriterien) orientieren.
Da keine prospektiven Studien zu dieser Problematik existieren und fast alle Überlegungen auf epidemiologischen Untersuchungen basieren (50), ist die Evidenz dieser Daten für die Indikationsstellung derzeit gering. Evidenzbasierte Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) geben deshalb keine allgemeine Empfehlung zur prophylaktischen Kolektomie und raten zur Standardoperation nach tumorchirurgischen Gesichtspunkten bei Karzinomnachweis (47). Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen scheinen das Karzinom in einem Stadium zu entdecken, das bei vielen Patienten eine R0-Resektion erlaubt. Die einzige derzeit verfügbare Studie aus Finnland demonstriert dies eindrucksvoll anhand der Beobachtung, dass regelmäßige Koloskopien bei Angehörigen von HNPCC-Familien in Abständen von drei Jahren das kolorektale Karzinomrisiko halbieren und die Gesamtmortalität um 65 Prozent senken (23). Diese Studie liefert jedoch keine Daten zur Wirksamkeit der präventiven Chirurgie im Vergleich zur regelmäßigen Koloskopie.
Aufgrund der hohen Karzinomrate trotz regelmäßiger Koloskopie empfehlen manche Autoren die subtotale Kolektomie (6, 10, 32, 43). Allerdings kommt eine retrospektive Analyse zu dem Schluss, dass prophylaktische Operationen keine signifikanten Vorteile gegenüber der koloskopischen Überwachung bezüglich der Lebenserwartung haben (50). Hinzu addiert sich das Risiko der Entwicklung von Karzinomen anderer Provenienz (1, 54). Nicht alle potenziell betroffenen Organe lassen sich in die chirurgische Prävention einbeziehen.
Bis heute liegen für präventive Operationen bei hereditärem nichtpolypösem Kolonkarzinom keine gesicherten Daten prospektiver Studien vor. Diese präventiven chirurgischen Maßnahmen sollten deshalb nur in ausgewiesenen klinischen Zentren für hereditäre Tumoren in enger Zusammenarbeit mit Chirurgen, Humangenetikern, Molekulardiagnostikern, Internisten und Pathologen unter Studienbedingungen evaluiert werden. Die Deutsche Krebshilfe fördert sechs Zentren zum Thema „Familiärer Darmkrebs“ in Bochum, Bonn, Düsseldorf, Dresden, Heidelberg und München/ Regensburg. Die Durchführbarkeit einer prospektiven klinischen Studie zur Evaluierung onkologischer Resektion versus prophylaktischer Chirurgie bezüglich Lebensqualität, Karzinomprävention und Überleben wird gegenwärtig von Mitgliedern des Verbundprojektes „Familiärer Darmkrebs“ geprüft.
Prophylaktische Entfernung eines gesunden Organs
Voraussetzungen für die Indikationsstellung zu einer präventiven Resektion sind eine annähernd 100-prozentige Penetranz der Erkrankung, eine präzise Genotyp-Phänotyp-Korrelation und eine schlechte Prognose des zu erwartenden malignen Tumors. Klassisches Beispiel hierfür ist die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2), deren Prognose durch das Auftreten einer C-Zellhyperplasie der Schilddrüse mit konsekutivem medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC) im frühen Lebensalter bestimmt wird.
Entsprechend dem Phänotyp wird das Syndrom differenziert in MEN 2A, das familiäre medulläre Schilddrüsenkarzinom (FMTC) und in MEN 2B. 1993 wurden heterozygote Keimbahnmutationen des RET-Protoonkogens als kausale genetische Veränderungen für die Ausprägung des
MEN 2 beschrieben. Insgesamt sind bei MEN 2A/FMTC in circa 92 Prozent Mutationen der hochkonservierten Cystein-Codons 609, 611, 618, 620 (Exon 10) und des Codons 634 (Exon 11) nachzuweisen. Während in der Gruppe der Patienten mit einem familiären medullären Schilddrüsenkarzinom diese ungefähr gleichmäßig auf die Codons 618, 620 und 634 verteilt sind, ist beim MEN 2A in circa 87 Prozent der Fäl-
le allein das Codon 634 betroffen. Außerdem scheinen Mutationen im Codon 634 überdurchschnittlich häufig mit einem Hyperparathyreoidismus assoziiert zu sein. Im Gegensatz dazu wird für das MEN 2B in 93 Prozent der Fälle eine Missense-Mutation (Mutation, die zum Einbau einer anderen Aminosäure in das Protein führt) des Codons 918 (ATG zu ACG) nachgewiesen (15, 37).
Beobachtungen haben gezeigt, dass Patienten mit einer Mutation in ei-
nem dieser Codons mit einer Penetranz von über 90 Prozent ein medulläres Schilddrüsenkarzinom entwickeln. Unabhängig von der Bestimmung des basalen und des Pentagastrin-stimulierten Kalzitonins stellt dies die Grundlage für die uneingeschränkte Empfehlung zur prophylaktischen totalen Thyreoidektomie vor dem sechsten Lebensjahr dar.
Die histomorphologische Aufarbeitung dieser Schilddrüsenpräparate zeigte durchgängig eine C-Zellhyperplasie beziehungsweise bereits manifeste Mikrokarzinome (12).
Neben diesen Mutationen mit einer hohen Penetranz werden für MEN 2A/FMTC seltenere Mutationen im RET-Protoonkogen beschrieben. Von diesen Mutationen sind insbesondere die Codons 790 und 791 betroffen. Obwohl eine familiäre Häufung medullärer Schilddrüsenkarzinome in Assoziation mit diesen Mutationen beobachtet wird, ist die Penetranz deutlich vermindert (5). Entsprechend wird in diesen speziellen Fällen die Indikation zur prophylaktischen Operation nur im Zusammenhang mit allen laborchemischen und bildgebenden Parametern und in individueller Abstimmung mit dem jeweiligen Patienten gestellt.
Zusammenfassung und Ausblick
Bedeutung der Genotyp-Phänotyp-Korrelation für die Prädiktion
Die Kenntnis der genetischen Determinanten mit prädiktivem Wert ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch gering. Die Entzifferung des menschlichen Genoms und die Identifizie-
rung aller menschlicher Gene, sowie die Identifizierung ihrer Varianten und deren Funktionen werden dazu beitragen, die Präzision der Prädiktion zu verbessern. Dies setzt die Anwendung hocheffizienter Methoden der Molekularbiologie voraus und erfordert die umfassende molekulargenetische Analyse von Patientenpopulationen die klinisch gut charakterisiert sind.
Es ist zu erwarten, dass die Korrelation klinischer und molekulargenetischer Daten die grundlegenden Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp erleuchtet. Die Einbeziehung modifizierender genetischer und exogener Faktoren wird den assoziierten Phänotyp weiter präzisieren und die Ergebnisse der molekularen Diagnostik werden zunehmend in die Indikationsstellung zu präventiven operativen Eingriffen einfließen.
Je präziser die Prädiktion ist, desto eher ist ein präventiver Eingriff gerechtfertigt. Unter diesen Prämissen wird die Zahl und das Spektrum der präventiven chirurgischen Eingriffe zunehmen.
Medikamentöse Primärprävention versus chirurgische Prävention
Andererseits zeigen experimentelle und klinische Studien, dass bestimmte Wirksubstanzen einen protektiven Effekt bei einigen familiären Tumorerkrankungen, wie dem familiären Mamma- und Ovarialkarzinom oder der familiären adenomatösen Polyposis coli und dem hereditären nichtpolypösen Kolonkarzinom haben (13, 44, 49).
Bei sporadischen Tumoren könnten durch die Identifizierung genetischer Risikofaktoren individuelle Risikoprofile erstellt werden, die zu gezielten Vorsorgemaßnahmen führen. Es ist zu erwarten, dass die Chemoprävention Eingang in das Management verschiedener Tumorerkrankungen finden wird. Sollten Behandlungsprotokolle zur medikamentösen Primärprävention von Tumoren ähnlich erfolgreich sein wie präventive chirurgische Maßnahmen, werden sie zu diesen in Konkurrenz treten und sie vermutlich verdrängen.
Entscheidungskriterien für die chirurgische Prävention
Durch Erkenntnisse der molekularen Medizin kann ein Erkrankungsrisiko zunehmend präziser bestimmt werden. Dem steht die individuelle, oft von Sorgen, Ängsten und Zweifeln geprägte, bisweilen scheinbar irrationale Entscheidung des Patienten im Rahmen der prädiktiven Diagnostik und präventiven Chirurgie gegenüber.
So fiel den Autoren im Rahmen einer klinischen HNPCC-Studie eine Familie auf, die die erweiterten Amsterdam-Kriterien erfüllt. Die Indexperson, bei der die zu krebsprädisponierende Keimbahnmutation identifiziert wurde, stimmte einer erweiterten Operation im Sinne einer Kolektomie bei nachgewiesenem metachronen Colon-ascendens-Karzinom zu. Die pathohistologische Untersuchung des Operationspräparates identifizierte zwei weitere Karzinome im primär unauffälligen Querkolon und ein Adenom im Colon descendens. Der Sohn, ebenfalls Mutationsträger, lehnte die Teilnahme am HNPCC-Vorsorgeprogramm strikt ab. Im Rahmen einer Subileus-Diagnostik wurde ein Kolonkarzinom diagnostiziert. Trotz des hohen Risikos für ein Zweitkarzinoms und in Kenntnis der Tatsache, dass die Erweiterung der Operation bei der Mutter sehr erfolgreich und komplikationslos verlaufen war, verweigerte der Sohn die vorgeschlagene Erweiterung der Operation in Form einer Kolektomie. Intraoperativ fand sich neben dem Karzinom im Colon ascendens ein Dünndarmkarzinom mit peritonealer Aussaat. Retrospektiv rechtfertigt dieser Befund die primär irrationale Einstellung des Patienten und ist Argument für die Kritiker der präventiven Chirurgie, die vor der nicht enden wollenden Reihe notwendiger präventiver Maßnahmen bei Tumorsyndromen warnen (54).
Aber auch kulturelle Faktoren spielen bei der Patientenentscheidung eine nicht unwesentliche Rolle. Trotz streng wissenschaftlicher Begründung evidenzbasierter Richtlinien scheinen Mentalität und Landessitten einen nicht unwesentlichen Einfluss auf deren Inhalt zu haben. Offizielle französische und amerikanische Empfehlungen für Trägerinnen der BRCA1- oder BRCA2-Allele, die mit einem erhöhten Mammakarzinomrisiko assoziiert sind, unterscheiden sich wesentlich. Während in den USA die regelmäßige Selbstuntersuchung der Brust dringend empfohlen wird, halten dies die Franzosen nicht für wünschenswert. Vor einer „verstümmelnden“ prophylaktischen Operation raten die französischen Experten dringend ab, zu der jeder dritte amerikanische Gynäkologe rät. Die Autoren des Originalartikels und des Kommentars im Deutschen Ärzteblatt schließen daraus, dass es neben der „evidence based medicine“ auch eine „culture based medicine“ gebe. Ihr Einfluss sei besonders dann spürbar, wenn nicht alle therapeutischen Fragen durch Studien geklärt würden, wie dies bei der Brustkrebsprävention und -früherkennung der Fall sei (14, 19, 34, 35). Eine von der Deutschen Krebshilfe geförderte Studiengruppe erarbeitet derzeit Empfehlungen für die Prävention des familiären Mamma- und Ovarialkarzinoms, die im Deutschen Ärzteblatt veröffentlicht werden sollen. Die Umsetzung der gerade erst aus der molekulargenetischen Grundlagenforschung entlassenen prädiktiven molekularen Diagnostik in eine breite medizinische Anwendung erfordert ein behutsames Vorgehen. Es besteht Konsens, dass die Etablierung von Standards notwendig ist. Die Deutsche Krebshilfe fördert neben Zentren zur Behandlung des „Familiären Brustkrebses“ auch sechs Einrichtungen „Familiärer Darmkrebs“ in denen eine enge Zusammenarbeit zwischen Chirurgen, Humangenetikern, Pathologen, Internisten, Molekulardiagnostikern, Psychologen und Gynäkologen besteht (Grafik). Dadurch sollen Patienten mit erblichem Darmkrebs und deren Familien optimal betreut werden. Dies umfasst die klinische und molekulargenetische Diagnostik, die klinische, psychologische und humangenetische Beratung sowie die Prävention, die Früherkennung und Vorsorgemaßnahmen bis zur präventiven Therapie. Das Verbundprojekt „Familiärer Darmkrebs“ hat zum Ziel, fachliche Standards zu setzen, die zukünftig in die allgemeine Patientenversorgung übernommen werden können.

Manuskript eingereicht: 22. 1. 2001, revidierte Fassung angenommen: 21. 8. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 441–446 [Heft 7]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hans-Detlev Saeger
Klinik und Poliklinik für Viszeral-,
Thorax- und Gefäßchirurgie
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Technische Universität Dresden
Fetscherstraße 74
01307 Dresden
E-Mail: Hans-Detlev.Saeger@mailbox.tu-dresden.de
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