ArchivDeutsches Ärzteblatt7/2002Zytostatikatherapie: Formulierungen wurden verbessert

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Zytostatikatherapie: Formulierungen wurden verbessert

Hoc, Siegfried

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LNSLNS Seit mehr als 30 Jahren sind Liposomen als Arzneimittelträger bekannt. Auch zytotoxische Substanzen wie Anthrazykline werden liposomal formuliert. Aber erst die Anthrazyklin-haltigen Liposomen der zweiten Generation sind so klein, dass sie von den Zellen des Retikuloendothelialen Systems der Leber und Milz nicht mehr so gut phagozytiert werden können und daher deutlich länger im Blutkreislauf zirkulieren können als freies Doxorubicin. Außerdem bleibt ihre Konzentration im Myokard niedrig, sodass auch die Kardiotoxizität des Zytostatikums deutlich reduziert ist.
Die Verweildauer im Plasma lässt sich weiter steigern, wenn die Oberfläche der Liposomen mit Polyethylenglykol ummantelt wird. Eine solche pegylierte Liposomen-Formulierung liege in Caelyx® vor, erläuterte Dr. Alan Gordon (Dallas) bei einem Symposium der Essex Pharma anlässlich der European Cancer Conference in Lissabon.
Die PEG-liposomale Formulierung von Doxorubicin überlistet durch seine winzige Partikelgröße von 85 nm und seiner PEG-Hülle das Immunsystem und reichert sich im gut durchbluteten Tumorgewebe an. Im Gegensatz zum konventionellen Doxorubicin ist außerdem eine kumulative Kardiotoxizität weitgehend ausgeschlossen. Dies spielt ganz besonders bei Patienten eine Rolle, bei denen bereits ein kardiales Risiko vorliegt oder für die Kombinationen mit anderen potenziell ebenfalls kardiotoxischen Substanzen wie Taxanen oder Herceptin eingesetzt werden sollen.
Erfolgreich wurde Caelyx bisher in der Therapie des Ovarialkarzinoms eingesetzt, wobei objektive Ansprechraten um die 25 Prozent erzielt wurden. In Deutschland ist Caelyx seit Oktober 2000 für die Therapie des platin-vorbehandelten Ovarialkarzinoms zugelassen.
Prof. Gunter von Minckwitz (Frankfurt/Main) berichtete über die Effizienz von Caelyx bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, bei denen Taxane nicht mehr wirkten. Die Patienten vertragen diese Doxorubicin-Formulierung gut, und die Onkologen sehen darin eine wirksame Alternative in der zytostatischen Tumortherapie. Das neue Medikament ist zwar teuer, aber infolge kürzerer Behandlungsdauer und weniger unerwünschter Nebeneffekte ist die Therapie am Ende deutlich kostengünstiger als zum Beispiel mit Topotecan.
Innerhalb der Gruppe von (Proto-)Onkogenen, die mit humaner Kanzerogenese assoziiert sind, bietet sich insbesondere Ras als therapeutische Zielgruppe an. Die entsprechenden Ras-Proteine würden durch biochemische Prozesse aktiviert, wobei die Prenylierungsreaktion durch die Farnesyltransferase (FTase) besonders wichtig sei, erklärte Dr. Sara Zaknoen (Kenilworth, New Jersey). Wird dieses Enzym inhibiert, die Prenylierung der Ras-Proteine dadurch unterbunden, so kann die Proliferation von neoplastischen Tumorzellen verhindert werden.
Als potenter, spezifischer und oral verabreichbarer FTase-Inhibitor hat sich Lonafarnib (Sarasar®) erwiesen. Die Präklinischen Studien an Zell-Linien von nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) zeigten einen additiven bis synergistischen Effekt der Substanz mit Chemotherapeutika, einschließlich Taxanan und Platinverbindungen, so Dr. Edward Kim (Houston, Texas).
Im Rahmen einer Phase-
I-Studie wurde Lonafarnib kombiniert mit Paclitaxel oder Chemotherapie 24 Patienten mit NSCLC oder Plattenepithelzellkarzinomen der Speicheldrüsen verabreicht. Nach drei Zyklen (neun Wochen) zeigten Computer- und Magnetresonanztomographie eine Stabilisierung der Erkrankung.
In der sich anschließenden Phase-II-Studie mit 30 Patienten mit metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB/IV) wurde, nachdem Taxane keinen Effekt mehr hatten, Lonafarnib verabreicht. Drei Patienten zeigten eine partielle Response, drei weitere Patienten eine minimale Response, und bei sieben Patienten stabilisierte sich die Erkrankung.
Die Toxizität von Lonafarnib ist schwach ausgeprägt. In wenigen Fällen entwickelten sich Granulozytopenie, Diarrhö und Müdigkeit. Die Dosis von Sarasar wird jedoch durch die Möglichkeit einer Induktion von Myelosuppression und Neutropenie limitiert. Ansonsten wird die Substanz gut vertragen. Mit Sarasar könnte ein Paradigmenwechsel in der Karzinomtherapie eingeleitet werden, da die Wirkstoffe nun auf ein molekulares Angriffsziel gerichtet sind. Siegfried Hoc
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