ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2002DNA-Chips: Werkzeuge mit Multitalent

POLITIK: Medizinreport

DNA-Chips: Werkzeuge mit Multitalent

Fath, Roland

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Die Industrie arbeitet mit Hochtouren daran, DNA-Chips für die Routine-Diagnostik zu entwickeln. Foto: Hoffmann-La Roche AG
Die Industrie arbeitet mit Hochtouren daran, DNA-Chips für die Routine-Diagnostik zu entwickeln. Foto: Hoffmann-La Roche AG
Der Wettbewerb zwischen den Herstellern von speziellen Diagnose-Chips ist bereits voll entbrannt, weil die Methode eine „diagnostische Revolution“ erwarten lässt.

Die Entschlüsselung des menschlichen Genoms ist die Voraussetzung für die molekulare Biochip-Technologie. Sie eröffnet neue Perspektiven in der medizinischen Anwendung. Mit DNA-Chips lassen sich im Eilverfahren Zellen auf genetischer Ebene miteinander vergleichen. Eine „diagnostische Revolution“ scheint möglich.
Höchstens vier Quadratzentimeter groß ist die Fläche des Chips, auf der sich das gesamte Erbgut des Menschen unterbringen lässt – 35 000 bis 40 000 Gene. Die DNA jedes Gens ist auf dem Chip als winziger Tropfen aufgetragen, in Reih und Glied. Mit diesem DNA-Chip kann die Aktivität aller Gene von jeder Zelle des menschlichen Körpers gleichzeitig untersucht werden. Ein gewaltiger Fortschritt im Vergleich zum herkömmlichen Verfahren, der Polymerase-Kettenreaktion (PCR), bei der einzelne Gene zunächst vervielfältigt und dann nach der Abfolge ihrer Basenpaare analysiert werden.
Aktivität der Gene wird verglichen
Gen-Chips könnten die medizinische Diagnostik revolutionieren. Anwendungsmöglichkeiten gibt es viele, wie beim Statusseminar Chiptechnologie zu erfahren war, zu dem die Gesellschaft für Chemische Technik und Biotechnologie e.V. (Dechema) nach Frankfurt am Main eingeladen hatte. Ein Forschungsschwerpunkt ist die Genexpressions-Analyse, die zum Beispiel neue Wege in der Krebsdiagnostik eröffnen könnte. Das Prinzip ist relativ einfach: Mithilfe der DNA-Chips wird die Aktivität der Gene von gesunden Zellen mit der von Krebszellen verglichen. So können Gene erkannt werden, die bei Tumorzellen besonders aktiv sind. Dies könnte nicht nur für die Diagnostik genutzt werden, sondern auch zu gezielteren Krebstherapien führen.
Eine weitere Anwendung besteht in der Gentypisierung, bei der die DNA auf Variationen in einzelnen Bausteinen untersucht wird. Auch der Austausch von nur einem Baustein in einem Gen – auch als „single nucleotide polymorphisms“ (SNP) bezeichnet – lässt sich mit einem Biochip feststellen. Solche Polymorphismen sind zum Beispiel in Enzymen relevant wie dem Cytochrom-P450-System, über das viele Medikamente verstoffwechselt werden. Ein Austausch eines einzigen Basenpaares kann dazu führen, dass Medikamente deutlich verlangsamt abgebaut werden und die Blutspiegel des Wirkstoffs deshalb zu hoch sind.
Der Wettbewerb zwischen den Herstellern der DNA-Chips ist bereits voll im Gange: 14 Industrie-Aussteller nahmen an der Tagung in Frankfurt teil. Sie bieten den Forschergruppen nicht nur DNA-Chips für ihre Kleinarbeit an, sondern inzwischen auch Protein-Chips, die sich für spezifischere medizinische Untersuchungen eignen.
Zum Beispiel lässt sich mit ihrer Hilfe bei Patienten mit rheumatoider Arthritis auf einen Streich feststellen,
welche Rheumafaktoren vorliegen. Auch die Verwirklichung des Fernziels, einmal mittels Chiptechnologie einfache diagnostische Bluttests herstellen zu können, ist nur mit Protein-Chips möglich, die nach dem Prinzip der Antigen-Antikörperbindung funktionieren.
Viele Forschungslabors stellen ihre Bio-Chips heute noch selbst her. Die DNA von jedem Gen, mit dem der Chip ausgestattet werden soll, wird zunächst mit der Polymerase-Kettenreaktion vervielfältigt. Dann werden kleinste Tropfen der Lösung per Roboter auf den Chip aufgetragen – ein sehr zeitaufwendiges Verfahren. Für die Herstellung von 1 000 Chips, die das komplette menschliche Genom enthalten, wäre eine Person etwa vier Monate lang beschäftigt, schätzt Dr. Jörg Hoheisel von der Abteilung Funktionelle Genomanalyse am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg.
Mit dem fertigen Chip können die Genmuster von Zellen miteinander verglichen werden. Dazu wird RNA von meist zwei Zellen – zum Beispiel einer gesunden Zelle und einer Krebszelle – auf den Biochip aufgetragen. Die RNA, die mit unterschiedlichen Fluoreszenz-Markern ausgestattet ist, bindet entsprechend ihrer Basenfolge ganz spezifisch an ihre komplementäre DNA (cDNA). Aufgrund der Bindung entsteht ein Fluoreszenzsignal. Je nach Stärke der Fluoreszenz lässt sich beurteilen, inwieweit bestimmte Genabschnitte in einer Zelle besonders aktiv sind und wie sehr sich Zellen in der Aktivität einzelner Gene unterscheiden.
Wie schnell den Grundlagenforschern der Durchbruch gelingt und Gen-Chips für die Routine-Diagnostik auf den Markt kommen, ist schwer einzuschätzen. „Mit viel Glück wird es relativ schnell gehen, es kann aber auch noch etliche Jahre dauern“, sagt Hoheisel. Im DKFZ werden mit DNA-Chips Tumorzellen unter anderem aus dem Kolon, der Zervix, dem Kopf-Hals-Bereich, der Brust und dem Pankreas im Hinblick auf ihre genetischen Charakteristika untersucht. Benutzt wird dazu ein DNA-Chip mit etwa 12 000 menschlichen Genen, die mit der Entstehung von Krebs in Verbindung gebracht werden.
Am weitesten fortgeschritten sind die Untersuchungen mit Krebszellen aus der Bauchspeicheldrüse. „Wir haben 500 Gene identifiziert, die eine veränderte Aktivität haben können“, berichtet Hoheisel. Allerdings gibt es bei den Messungen große Unterschiede von Zelle zu Zelle und auch von Patient zu Patient. Es geht jetzt darum, den kleinsten gemeinsamen Nenner zu finden, nämlich die Gene ausfindig zu machen, die bei Pankreas-Karzinomzellen immer verändert sind.
Dann würde mit den DNA-Chips eine spezifische Diagnose des Pankreas-karzinoms möglich. Auch die Charakterisierung verschiedener Patientengruppen, die sich in ihrer Prognose unterscheiden und sehr unterschiedlich auf eine Therapie ansprechen, soll realisiert werden. Schließlich ist auch das Screening auf Krebs mithilfe von Protein-Chips eine realistische Zukunftsperspektive, meint Hoheisel.
Sind die für eine Krebsart typischen Veränderungen der Genaktivität identifiziert, könnten auch gezielter als bisher wirkende und damit verträglichere Krebstherapien entwickelt werden. Das Ziel sind Wirkstoffe, die gegen die überaktiven Genbereiche einer Krebszelle gerichtet sind, diese abtöten und gleichzeitig die gesunden Zellen weitgehend schonen. Nicht nur für Krebsforscher sind DNA-Chips ein universelles Werkzeug. Immer wenn es darum geht, Veränderungen von Zellen oder ganzen Organismen auf den Grund zu gehen, eröffnen die Chips neue Perspektiven. Infektiologen etwa erhoffen sich durch die Gen-Untersuchungen neue Erkenntnisse, was einen pathogenen Mikroorganismus von einem apathogenen unterscheidet und was zum Beispiel bei der Resistenzentwicklung gegen Medikamente auf genetischer Ebene geschieht.
Am Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik in Stuttgart, werden Virulenz- und Resistenzfaktoren des Pilzes Candida albicans untersucht. Er ist der häufigste Erreger opportunistischer Pilzerkrankungen bei Menschen und löst lokale Infektionen der Schleimhäute, bei Patienten mit defektem Immunsystem mitunter auch lebensbedrohliche systemische Erkrankungen aus. Infektiös ist der Pilz aber nur in seinem Hyphe-Stadium, als Hefe dagegen ist der Erreger avirulent.
Mindestens zwei Signalgene sind an der Regulation des Dimorphismus beteiligt, berichtete Dr. Nicole Hauser (Fraunhofer-Institut, Stuttgart). Derzeit wird untersucht, inwieweit sich die Aktivität dieser Gene durch äußere Bedingungen wie Temperatur und pH-Wert verändert.
Die Erwartungen an die Chip-Technologie sind hoch
Klinisch erprobt werden DNA-Chips zurzeit auch bereits zum Aufspüren von Variationen einzelner Bausteine in der DNA (SNP) als Ursache von Erkrankungen. In einem europaweiten Projekt wird bei 8 000 Patienten mit malignem Lymphom eine SNP-Analyse vorgenommen, berichtete Hoheisel. Gescreent werden die Patienten auf 100 bis 300 Veränderungen in der Abfolge ihrer DNA-Bausteine, um die Erkrankung genetisch besser charakterisieren zu können.
Die Erwartungen an die Chiptechnologie sind hoch. Erfüllen sie sich nur zum Teil, dann wird es zu einer diagnostischen Revolution kommen, war das Urteil auf der Tagung in Frankfurt. Nur wann der Durchbruch gelingt, ist derzeit noch völlig offen. Roland Fath

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