ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2002Schlaganfall-Sekundär-Prävention: Zur Wertigkeit der anti-hypertensiven Therapie

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Schlaganfall-Sekundär-Prävention: Zur Wertigkeit der anti-hypertensiven Therapie

Dtsch Arztebl 2002; 99(9): A-586 / B-490 / C-465

Meyer, Rüdiger

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LNSLNS Die Ergebnisse von zwei Interventionsstudien könnten die Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls verändern: PROGRESS und ACCESS zeigen, dass eine antihypertensive Therapie das Risiko eines zweiten Schlaganfalls senkt. Die arterielle Hypertonie ist der wichtigste Risikofaktor für einen Schlaganfall. Nach einer Studie von A. Rodgers et al. (BMJ 1996; 313: 147) steigt das Risiko pro 10 mm Hg systolischem Druck um 28 Prozent.
Es war deshalb nur sinnvoll, den Wert einer antihypertensiven Therapie in der „Perindopril protection against recurrent stroke study“ (PROGRESS) zu untersuchen. An der Studie nahmen mehr als 6 000 hypertensive oder nicht hypertensive Patienten teil, die in den vorhergehenden fünf Jahren an einem Schlaganfall erkrankt waren (Lancet 2001; 358: 1033–41). Sie erhielten entweder Placebo oder den ACE-Hemmer Perindopril.
Die Perindoprildosis war mit 4 mg/die festgelegt. Den Ärzten wurde jedoch freigestellt, die Patienten des Verumastes zusätzlich mit dem Diuretikum Indapamid zu behandeln, falls die Monotherapie mit dem ACE-Hemmer nicht zu einer ausreichenden Blutdrucksenkung führte. Dies war bei mehr als der Hälfte der Patienten der Fall.
Positive „Nebeneffekte“
Nach vier Jahren senkte die aktive Behandlung den Blutdruck im Durchschnitt um 9/4 mm Hg und war mit einem um 28 Prozent niedrigeren Risiko eines Schlaganfalls als Placebo assoziiert. Damit senkte die antihypertensive Behandlung das Schlaganfallrisiko in etwa um den Wert, den ein Hypertonus das Risiko erhöht. In absoluten Zahlen ist das Ergebnis etwas weniger beeindruckend. In den vier Jahren erlitten in der Placebogruppe 14 Prozent einen Schlaganfall, in der Verumgruppe waren es zehn Prozent. Um einen Schlaganfall oder einen Todesfall zu verhindern, müssen elf Patienten fünf Jahre lang behandelt werden.
Neben der Verhinderung weiterer Schlaganfälle hat die Behandlung einen weiteren positiven Effekt. Nach einer bisher noch nicht publizierten Analyse der Daten sinkt das Risiko für die Entwicklung von Demenzen unter dieser Behandlung um 34 Prozent.
Dennoch wirft die Studie Fragen auf: Zum einen war die protektive Wirkung der Blutdrucksenkung auch bei Patienten nachweisbar, die einen normalen Blutdruck hatten. „Dies bedeutet indes nicht, dass alle Patienten nach einem Schlaganfall jetzt antihypertensiv behandelt werden sollten“, erklärte Armin Grau vom Nationalen PROGRESS-Expertenboard bei der Jahrestagung der Deutschen Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdrucks (eingeladen von Boehringer Ingelheim) in Bielefeld.
Zum anderen verwies Grau auf eine Subgruppen-Analyse, wonach die Schlaganfallinzidenz von Patienten, die nur eine Monotherapie mit Perindopril erhielten, nicht gesenkt werden konnte. Eine signifikant protektive Wirkung trat nur in der Kombinationsgruppe auf, in der auch das Diuretikum Indapamid gegeben wurde.
Jan Staessen und Jiguang Wang von der Universität Leuven (Belgien) kommen in einem Kommentar im Lancet auf der Basis einer „Me-
ta-Regression“ verschiedener Studien zur Primärprävention zu dem Ergebnis, dass der ACE-Hemmer möglicherweise hinter den Erwartungen zurückbleibt – also nicht das ideale Mittel für die Erstbehandlung in dieser Indikation ist (Lancet 2001; 358: 1026–7). Das mag übertrieben sein. Die PROGRESS-Studie liefert jedoch nicht den Beweis dafür, dass die Behandlung unbedingt mit einem ACE-Hemmer begonnen werden sollte. Ein kostengünstigeres Diuretikum tut es möglicherweise auch.
Studie erfolgte an 53 Zentren
Wie PROGRESS hat auch die „Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors-Study“ (ACCESS) den Wert der antihypertensiven Therapie untersucht. Die Ergebnisse der randomisierten kontrollierten Studie an 342 Patienten an 53 deutschen Zentren wurden erstmals in Bielefeld vorgestellt. Eine Publikation steht noch aus. Anders als in PROGRESS wurde in ACCESS bereits in der Akutphase des Schlaganfalls mit der antihypertensiven Behandlung begonnen. In der Akutphase ist der Blutdruck der Schlaganfallpatienten häufig erhöht. Nach wenigen Tagen normalisiert er sich dann oftmals spontan, weshalb die Indikationen zur antihypertensiven Therapie bisher zurückhaltend gestellt wurden.
In ACCESS wurden die Patienten konsequent antihypertensiv behandelt. Einschlusskriterium war ein Blutdruck am ersten Tag nach dem Schlaganfall von 200/110 mm Hg oder ein medianer Wert von 180/105 mm Hg aus zwei Messungen im Abstand von 30 Minuten. Der Patient musste die Klinik innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn erreicht haben. Zu den Ausschlusskriterien gehörte ein Alter von über 85 Jahren, eine intrakarnielle Blutung, eine Herzinsuffizienz (NYHA III–IV) oder eine Karotis-Interna-Stenose von über 70 Prozent. Die Patienten wurden randomisiert auf Placebo oder eine siebentägige Behandlung mit dem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Candesartan. Die Dosierung betrug je nach Bedarf 4 bis 16 mg. Ab dem achten Tag erhielten alle Patienten Candesartan.
Die Pilotstudie verglich also den frühen mit dem verzögerten Beginn der antihypertensiven Behandlung. Die Studie, an der ursprünglich 500 Patienten teilnehmen sollten, wurde im April 2001 vorzeitig abgebrochen, nachdem eine Zwischenauswertung einen deutlichen Rückgang der vaskulären Ereignisse zeigte.
Die Auswertung ergab eine Reduktion in der Kombination von Gesamtmortalität, zerebrale Komplikationen und kardiovaskuläre Komplikationen um 47,5 Prozent. In absoluten Zahlen: In den ersten zwölf Monaten nach Therapiebeginn erreichten 31 Patienten im Placebo-Ast (18,7 Prozent) und 17 Patienten im Candesartan-Ast (9,8 Prozent) diesen sekundären Endpunkt. Dagegen wurden im primären Endpunkt, der Kombination aus Gesamtsterblichkeit und Behinderungen nach drei Monaten, keine signifikanten Unterschiede gesehen.
Die Schere zwischen Placebo- und Verum-Ast öffnete sich erst später, obwohl alle Patienten nach den ersten sieben Tagen bereits die gleiche Behandlung erhielten. Dies und die Tatsache, dass die protektive Wirkung unabhängig von der blutdrucksenkenden Wirkung war, dürfte nach Publikation der Studie zu einer intensiven Diskussion führen. Rüdiger Meyer
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