ArchivDeutsches Ärzteblatt10/2002Mitteilungen: Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft Rhabdomyolysen unter einer Therapie mit Statinen

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Bundes­ärzte­kammer

Mitteilungen: Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft Rhabdomyolysen unter einer Therapie mit Statinen

Dtsch Arztebl 2002; 99(10): A-664 / B-540 / C-508

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LNSLNS Seit 1989 wurden nacheinander die lipidsenkenden Mittel aus der Substanzklasse der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer bzw. Statine in Deutschland eingeführt (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, [Cerivastatin bis 8. August 2001]). Die HMG-CoA-Reduktase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Cholesterinbiosynthese. Ihre Hemmung führt zu einer Abnahme der intrazellulären Cholesterinkonzentration, wodurch die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und die Aufnahme von LDL-Partikeln erhöht wird. Dieser Mechanismus greift besonders in der Leber und bewirkt so eine Reduktion der Cholesterinkonzentration im Plasma (1).
Die Möglichkeit Statin-induzierter Myotoxizität ist schon bei der Entwicklung der Substanzen erkannt und veröffentlicht worden. Erkenntnisse aus den Zulassungsstudien führten in den jeweiligen Fachinformationen zu Warnhinweisen auf die Möglichkeit des Auftretens von Myopathien, Rhabdomyolyse und sekundärem akutem Nierenversagen und auf mögliche Interaktionen, unter anderem mit dem Fibrat Gemfibrozil. Zu Cerivastatin wurden beispielsweise unter dem Abschnitt „Nebenwirkungen“ „erhöhte CPK-Werte“ und „Myalgie“ als häufig (> 1 Prozent und < 10 Prozent), bei den placebokontrollierten Studien als selten (> 0,1 Prozent und < 1,0 Prozent) aufgeführt. Eine Erhöhung der CPK um das 3fache innerhalb eines Jahres wurde mit 1,78 Prozent und innerhalb von zwei Jahren mit 2,1 Prozent, eine Erhöhung um das 10fache mit 0,26 Prozent angegeben.
Anfang Juni 2001 wurde die deutliche Zunahme von Berichten über Rhabdomyolysen im Zusammenhang mit einer Therapie mit Cerivastatin (insgesamt 57 Beobachtungen in 182 Berichten) im interdisziplinären Ausschuss „Unerwünschte Arzneimittelwirkungen“ der AkdÄ beraten. Eine vergleichende Auswertung mit den zu den anderen Statinen vorliegenden Meldungen zeigte, dass Myalgien, CPK-Erhöhungen und Muskelnekrosen, nicht aber akutes Nierenversagen, statistisch signifikant häufiger nach Cerivastatin-Gabe berichtet worden waren als nach anderen Statinen. Auch eine Korrelation der Berichtsfrequenz über Rhabdomyolysen mit Angaben zur Verordnungshäufigkeit (defined daily doses; DDD) (2) legte den Verdacht eines häufigeren Auftretens von Rhabdomyolysen unter Cerivastatin nahe.
Vermutlich im Zusammenhang mit den Vorgängen um die Marktrücknahme von Cerivastatin (Lipobay®, Zenas®) am 8. August 2001 stieg die Anzahl der eingehenden Verdachtsfälle zu Rhabdomyolysen nach Statinen weiterhin an.
Insgesamt lagen mit Stand vom 10. September 2001 in der gemeinsamen Datenbank der AkdÄ und des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) 19 Verdachtsfälle über Nebenwirkungen mit letalem Ausgang im zeitlichen Zusammenhang mit einer Behandlung mit Statinen vor. Hierbei wird unter den zehn zu Cerivastatin berichteten Kasuistiken bei vier Patienten ein kausaler Zusammenhang als möglich eingestuft, ein möglicher Zusammenhang wird ebenfalls bei drei mit Simvastatin und einem mit Atorvastatin behandelten Patienten gesehen. Dies bedeutet, dass hierfür neben anderen Möglichkeiten auch die Gabe des HMG-CoA-Reduktase-Hemmers ursächlich infrage kommt.
Entsprechend den Ergebnissen einer unpublizierten und nicht freigegebenen Studie der Firma Bayer Vital sollen unter 3,5 Millionen erfassten Patienten circa 133 000 mit Statinen behandelt worden sein, wobei die Prävalenz von Myopathien unter den einzelnen Statinen (Monotherapie) mit 0,2 bis 0,4 Prozent jedoch nicht unterschiedlich häufig gewesen sei. Allerdings soll in der Kombination mit Gemfibrozil Cerivastatin mit einigen Prozent signifikant häufiger zu Myopathien geführt haben als die anderen Statine. Dies dürfte mitentscheidend gewesen sein für die Marktrücknahme von Cerivastatin. Da die Studie nicht allgemein zugänglich ist, steht sie einer öffentlichen, umfassenden, methodenkritischen, wissenschaftlichen Diskussion bislang nicht zur Verfügung.
Der Nutzen einer Therapie mit Statinen konnte in vier großen placebokontrollierten Studien (4S-, WOSCOP-, CARE- und LIPID-Studie, die mit Pravastatin bzw. Simvastatin durchgeführt wurden) nachgewiesen werden. In diesen Studien wurden Gesamt-, kardiovaskuläre und koronare Mortalität, aber auch Morbidität (zum Beispiel Herzinfarkte, Schlaganfälle) und therapeutische Maßnahmen (zum Beispiel operative und invasive Revaskularisationsmaßnahmen) signifikant reduziert. Nach den vorliegenden Daten müssen demnach etwa 400 Patienten im Jahr behandelt werden, um ein Menschenleben zu retten. Damit besteht eine positive Nutzen-Risiko-Relation für den Einsatz von Statinen. Im Falle einer Verordnung sind Kontraindikationen und mögliche Interaktionen mit einer eventuellen Komedikation sorgfältig zu bedenken und die Patienten insbesondere dazu anzuhalten, beim Auftreten von Muskelschmerzen und Muskelschwäche unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen, um entsprechende diagnostische Maßnahmen einzuleiten und beim Vorliegen deutlich erhöhter CPK-Spiegel oder eines Verdachtes auf Myopathie das Statin abzusetzen.
Der Mechanismus Statin-induzierter Myotoxizität ist ebenso unklar wie der Mechanismus eventueller Häufigkeitsunterschiede von Myotoxizität unter den Vertretern der Substanzklasse. Demnächst ist eine qualitative und quantitative Bewertung der Nebenwirkungen von Statinen vom Committee on Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA zu erwarten, sodass mit entsprechenden weiteren Informationen zur Arzneimittelsicherheit dieser Wirkstoffgruppe gerechnet werden kann.

Bitte teilen Sie der AkdÄ auch weiterhin alle beobachteten Nebenwirkungen (auch Verdachtsfälle) mit. Sie können dafür den in regelmäßigen Abständen im Deutschen Ärzteblatt auf der vorletzten Umschlagseite abgedruckten Berichtsbogen verwenden oder diesen unter der AkdÄ-Internetpräsenz www.akdae.de abrufen.

Literatur
1. AkdÄ, Empfehlungen zur Therapie von Fettstoffwechselstörungen, 2. Aufl., 1999.
2. Arzneiverordnungs-Report 1991–2000.

Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, Aachener Straße 233–237, 50931 Köln, Telefon: 02 21/40 04-5 27, Fax: -5 39, E-Mail: akdae@t-online.de
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