MEDIZIN: Editorial

Immuntherapie von Karzinomen?

Dtsch Arztebl 2002; 99(13): A-848 / B-703 / C-657

Schirrmacher, Volker

Der Beitrag „Immuntherapeutische Strategien zur Behandlung solider Tumoren“ in diesem Heft vermittelt eine ausgezeichnete Übersicht über kürzlich entdeckte Tumorantigene auf menschlichen Tumoren, die entweder durch Antikörper oder durch spezifische T-Lymphozyten des Patienten erkannt werden können. Da humorale oder zelluläre Immunreaktionen in Krebspatienten – sofern sie stattgefunden haben – offenbar nicht ausreichen, um das Tumorwachstum zu verhindern, werden neue Immunstrategien aufgezeigt, die darauf zielen, die Präsentation von Tumorantigenen zu Immunisierungszwecken zu verbessern (Tumorvakzine-Forschung) oder effektivere und zielgenauere Antikörper gegen bestimmte Tumoren herzustellen. Im Folgenden werden die aktuell diskutierten Strategien durch Hinweise auf drei in Heidelberg neu entwickelte Immuntherapien ergänzt.
Virus-modifizierte Tumorvakzine
Im Zusammenhang mit der Entwicklung von Tumorvakzinen wird als viraler Vektor statt Adeno- oder Retroviren das Newcastle Disease Virus (NDV) eingesetzt, das seit kurzem auch rekombinant für gentherapeutische Studien hergestellt werden kann. NDV hat gegenüber den genannten Vektoren eine Reihe von Vorteilen. So besteht eine selektive Replikation in Tumorzellen und eine Induktion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine. Ferner vermitteln NDV kostimulatorische Signale für T-Zellen und onkolytische Effekte und zeichnen sich durch eine hohe Sicherheit (keine DNA-Integration, keine Virusausbreitungs- oder Ansteckungsgefahr), gute Verträglichkeit und geringe Nebenwirkungen aus. Die Tumor-Vakzine ATV-NDV wird aus frisch operierten Gewebsproben von Tumoren individuell hergestellt und
postoperativ in der adjuvanten Situation zur Prophylaxe von Metastasen eingesetzt. Auf längere Erfahrung mit dieser Zusatztherapie bei primär operiertem Brustkrebs kann zurückgegriffen werden: In einer Phase-2-Studie mit 62 Patientinnen konnten Hinweise auf eine deutliche Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate bei optimaler Anwendung erhalten werden (3, 4).
Dendritische Zellen und bi-spezifische Antikörper
Ein Vorteil der autologen Tumorvakzine besteht darin, dass die individuellen Tumorantigene nicht vor der Impfung identifiziert werden müssen. Dafür müssen aber Strategien entwickelt werden, ähnlich wie bei der somatischen Gentherapie, um die Tumorzelle möglichst so immunogen zu machen wie beispielsweise eine dendritische Zelle (DZ). Ferner wurden in der Arbeitsgruppe des Autors in den letzten Jahren so genannte bi-spezifische Antikörper entwickelt, die sich präklinisch bereits als sehr effiziente Immunverstärker erwiesen haben (2). Sie binden mit einem Antikörperarm an ein virales Antigen der Vakzine ATV-NDV, ohne dabei das Tumorantigen zu blockieren und mit dem anderen Arm an kostimulatorische Rezeptoren von T-Zellen oder dendritischen Zellen. Die Herstellung einer effektiven Tumorvakzine durch Infektion mit Viren und Anbindung definierter bi-spezifischer Antikörper (2) stellt eine kostengünstige Alternative zur somatischen Gentherapie dar.
Zelltherapie mit autologen Gedächtnis-T-Zellen
Neueste Untersuchungen bei Brustkrebspatientinnen haben zum ersten Mal den Hinweis für die Existenz von tumorspezifischen T-Zellen im Knochenmark erbracht (1). Es handelt sich um Gedächtnis-T-Lymphozyten, das heißt um Abwehrzellen, die bereits Kontakt zu spezifischen Bestandteilen des Tumors (Tumorantigenen) hatten und dadurch sensibilisiert wurden. Mithilfe von dendritischen Zellen, die zuvor mit Tumorantigenen beladen wurden, konnten diese Gedächtniszellen aus ihrem Ruhezustand in einen aktivierten Zustand überführt werden. Die Übertragung dieser aktivierten T-Zellen auf immunschwache Mäuse, denen zuvor ein kleines Gewebestück aus dem Mammakarzinom einer Patientin transplantiert wurde, führte zu einer Tumorinfiltration und anschließenden Tumorabstoßung bei den Tieren. Vom Transplantat blieben in den meisten Fällen nur die nicht entarteten Stroma-Begleitzellen übrig (1). Inzwischen gibt es Anhaltspunkte, die nahelegen, dass Gedächtnis-T-Zellen im Knochenmark auch bei anderen soliden Krebserkrankungen vorkommen. Da diese Gedächtnis-T-Zellen sehr potent sind, können sie für neue Therapiestrategien besonders interessant sein.
Karzinome sind als solide epitheliale Tumoren für mehr als 80 Prozent der Krebstodesfälle verantwortlich. Daher sind die Befunde, die zeigen, dass Lymphozyten von Patienten spontan solide autologe Tumoren erkennen und dass sie für Therapiezwecke aktiviert werden können, besonders wichtig. Darüber hinaus konnte kürzlich die Bedeutung einzelner Effektormoleküle bei der Abwehr solider Spontantumoren in Tieren nachgewiesen werden (5). Circa 80 Prozent der Mäuse, in denen zwei spezielle für Immunantworten wichtige Gene eliminiert wurden, entwickelten spontan gastrointestinale Karzinome und Mammakarzinome. Der Verlust des einen Gens (RAG2) verhinderte die Ausreifung von B- und T-Lymphozyten, während der Verlust des zweiten Gens (STAT1) dazu führte, dass Interferon-vermittelte, natürliche Abwehrmechanismen nicht mehr ablaufen konnten. Das Immunsystem gewinnt somit zunehmend an Bedeutung auch für die Immunabwehr solider Tumoren.
Manuskript eingereicht: 8. 10. 2001, angenommen: 22. 10. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 848–850 [Heft 13]

Literatur
1. Feuerer M, Beckhove P, Bai L, Solomayer E-F, Bastert G, Diel IJ, Heep J, Oberniedermayr M, Schirrmacher V, Umansky V: Therapy of human tumors in NOD/SCID mice with patient derived re-activated memory T cells from bone marrow. Nature Medicine 2001; 7: 452–458.
2. Schirrmacher V, Haas C: Modification of cancer vaccines by virus infection and attachment of bispecific antibodies: an effective alternative to somatic gene therapy. Adv Exp Med Biol 1998; 451: 251–257.
3. Schirrmacher V: Tumorvakzinierung. In: Zentralblatt Chirurgie 2000; 125 (Suppl. 1): 33–36.
4. Schirrmacher V: Tumor vaccines – New therapeutic
approaches against Cancer 2001. In: Euro-Biotech. Special Edition. Nekarzimmern: Verlag Büro für Publizistik GmbH November 2001: 64–66.
5. Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, Whilte JM, Swanson PE, Old LJ, Schreiber RD: IFN-g and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumor immunogenicity. Nature 2001; 410: 1107–1111.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. rer. nat. Volker Schirrmacher
Abteilung Zelluläre Immunologie
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg
E-Mail: v.schirrmacher@dkfz.de

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