ArchivDeutsches Ärzteblatt13/2002Immuntherapeutische Strategien zur Behandlung solider Tumoren

MEDIZIN: Editorial

Immuntherapeutische Strategien zur Behandlung solider Tumoren

Dtsch Arztebl 2002; 99(13): A-850 / B-704 / C-658

Renner, Christoph; Hartmann, Frank; Pfreundschuh, Michael

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LNSLNS Zusammenfassung
Die immuntherapeutische Behandlung von Tumoren steht immer noch an ihren Anfängen, obwohl das Konzept bereits seit nahezu 100 Jahren verfolgt wird. Fortschritte in der Tumorimmunologie und Molekularbiologie haben in den letzten Jahren ein besseres Verständnis für die komplexe Interaktion zwischen Immunsystem und Tumorzelle ermöglicht und neue Reagenzien in der Tumortherapie hervorgebracht. Rekombinant hergestellte monoklonale Antikörper halten zunehmend Einzug in die Kli-
nik und sind zum Teil bereits für die Behandlung bestimmter Hämoblastosen und solider Tumoren zugelassen. Die Entdeckung zahlreicher neuer menschlicher Tumorantigene sowie neue Erkenntnisse über den Prozess der Antigenaufnahme und -präsentation haben zu einer Renaissance von Vakzinestrategien geführt, deren therapeutischer Stellenwert aber bisher noch unklar ist.

Schlüsselwörter: Immuntherapie, Krebstherapie, monoklonaler Antikörper, Herceptin, Tumorvakzine

Summary
Immunotherapy of Solid Tumours
Immunotherapy of cancer is still in the early stages of development although almost a century has passed since initial attempts were made. However, recent advances in cancer immunology and molecular biology have allowed a better understanding of the complex interactions between the immune system and malignant cells and provided us with new tools to fight cancer. Monoclonal antibodies generated by recombinant DNA technology have already been licensed for the treatment of hematological and solid tumours. The definition of a multitude of new human tumour antigens and new insights into the process of antigen processing and presentation have revived vaccine therapies, the clinical value of which, however, still remains to be determined.

Key words: immunotherapy, cancer treatment, monoclonal antibody, herceptin, tumour vaccine


Der Gedanke einer gezielten Aktivierung des Immunsystems zur effektiven Bekämpfung maligner Erkrankungen wurde bereits vor 100 Jahren von Coley geäußert und in ersten Versuchen bei Patienten bestätigt (12). Aber erst die Entwicklungen der Immunologie und Molekularbiologie in den letzten Jahren haben die wissenschaftliche Basis für die Durchführung immuntherapeutischer Studien geschaffen. Die einzelnen Ansätze unterscheiden sich vom Konzept und der Realisierung deutlich voneinander, haben aber alle ein gemeinsames Ziel: die Aktivierung des Immunsystems, um gezielt maligne Zellen zu zerstören. Im Gegensatz zu Pathogenen, die in den Körper eindringen, induzieren tumorassoziierte Antigene (TAA) meistens nur eine schwache Immunabwehr. Dies ist am ehesten darauf zurückzuführen, dass Tumorantigene selten so genannte Neoantigene darstellen, sondern zumeist physiologisch vorkommende, das heißt auch auf normalen Zellen exprimierte Antigene (36) sind. Um gegen solche Antigene eine suffiziente Immunantwort zu induzieren, muss die vorhandene immunologische Toleranzschwelle durchbrochen werden. Es gibt mannigfaltige Strategien zur Aufhebung dieser natürlichen Toleranz. Im Folgenden werden nur die zwei am häufigsten verwendeten Ansätze besprochen: monoklonale Antikörper (mAK) und Vakzinestrategien.
Monoklonale Antikörper
Monoklonale Antikörper, erstmals 1975 von Köhler und Milstein hergestellt (25), sollen im Rahmen einer passiven Immuntherapie im Patienten spezifisch Tumorzellen auffinden und zerstören. Vom theoretischen Ansatz her entsprechen monoklonale Antikörper in vieler Hinsicht den „magic bullets“ von Paul Ehrlich und seiner zu Beginn des 20. Jahrhunderts formulierten Hypothese, dass das Immunsystem zur spezifischen Therapie maligner Tumoren eingesetzt werden kann (16). Ihre Aktivität entfalten Antikörper nach Bindung an der Tumorzelle über die Blockierung von Signaltransduktionswegen (zum Beispiel Inhibition von Proliferationsreizen), lokale Initiierung der Komplementkaskade (CDC, complement mediated cytotoxicity) oder Rekrutierung von Effektorzellen (ADCC, antibody dependent cellular cytotoxicity) (9, 19, 40).
Klinische Erfolge mit monoklonalen Antikörpern wurden erstmals 1982 berichtet, als ein Patient mit Non-Hodgkin-Lymphom mit individuell hergestellten anti-idiotypischen Antikörpern eine komplette Remission erreichte (30). Trotz zahlreicher Therapiestudien bei anderen Tumoren blieben jedoch weitere therapeutische Erfolge aus. Probleme bereiteten insbesondere die hohen Kosten sowie die nach wiederholter Anwendung mit Regelmäßigkeit auftretenden blockierenden Antikörper (HAMA, humane Anti-Maus-Antikörper). Zu Beginn der 90er-Jahre war nur der murine anti-CD3 OKT3 (Muromonab) zur Therapie der akuten Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation zugelassen worden (54). Erst die Entwicklung rekombinanter Antikörper als chimäre beziehungsweise humanisierte Antikörper Mitte der 90er-Jahre ermöglichte wiederholte Therapiezyklen, und verbesserte Produktionsbedingungen ließen zudem eine kosteneffiziente Herstellung benötigter Mengen zu (15). Heute repräsentieren antikörperbasierte Therapeutika einen Gesamtanteil von 25 Prozent an den in der frühen klinischen Forschung befindlichen neuen Produkte. Die amerikanische Gesundheitsbehörde hat bisher neun Antikörper mit unterschiedlicher Indikation zugelassen (Tabelle 1), mehr als 70 Antikörper befinden sich in Phase1- und -2-Studien.
Herceptin: Prototyp bei soliden Tumoren
Auf dem Gebiet der soliden Tumoren sind insbesondere Erfolge in der Antikörperbehandlung des Brustkrebses zu verzeichnen. Trastuzumab (Herceptin) ist ein humanisierter mAK, der kürzlich auch in Europa zur Behandlung metastasierter, HER2-(über)exprimierender Mammakarzinome zugelassen wurde. Zielstruktur dieses mAK ist HER2, eine Wachstumsfaktorrezeptor-Thyrosinkinase, die auf 25 bis 30 Prozent
aller Mammakarzinome sowie einigen anderen Tumoren überexprimiert wird und mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist. Bei 15 Prozent der Patientinnen mit metastasiertem, überwiegend mehrfach chemotherapiertem Mammakarzinom und nachgewiesener HER2-Überexpression im Tumorgewebe konnte durch eine Antikörpermonotherapie eine objektive Remission (komplette Remission plus partielle Remission) für median acht Monate erzielt werden (10). Im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie lassen sich durch Kombination mit Herceptin die Remissionsraten von Doxorubicin/Cyclophosphamid beziehungsweise Taxol eindrucksvoll von 42 Prozent auf 65 Prozent beziehungsweise von 25 Prozent auf 57 Prozent steigern und eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls um zwei bis vier Monate erreichen (42). Da jedoch während der Kombinationstherapie insbesondere mit dem Anthrazyklin Doxorubicin, einem Vertreter aus einer der beiden wirksamsten Zytostatikasubstanzklassen beim Mammakarzinom, eine gehäufte Kardiotoxizität auftrat, bleibt die Frage nach der optimalen Kombination weiterhin offen.
Entwicklung neuer Antikörperkonstrukte
Ein zweiter wichtiger Vertreter aus der Gruppe der Wachstumsfaktorrezeptorbindenden mAK ist der mAK C225, der den von vielen epithelialen Tumoren überexprimierten „epidermal growth factor receptor“ (EGF-R) erkennt (29). In Phase-1- und -2-Studien bei Patienten mit Kopf-/Hals-, Bronchial-, Nieren-, Prostata-, Ovarial-, Pankreas-, Brust- oder auch Blasentumoren erwies sich C225 als gut verträglich, induzierte selten inhibierende Antikörper (5,2 Prozent) und scheint ähnlich wie Herceptin synergistisch zu wirken, wenn der Antikörper in Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapie, aber auch mit neuen Konzepten wie Angiogeneseinhibitoren eingesetzt wird (5, 7). In einer kleinen Pilotstudie mit zwölf Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren konnte durch die Kombination von C225 (Startdosis 100, 400 beziehungsweise 500 mg/m2, 250 mg/m2 wöchentlich als Erhaltungsdosis für sechs Wochen) und Cisplatin (100 mg/m2) bei sechs von neun auswertbaren Patienten (67 Prozent) ein deutliches klinisches Ansprechen mit einer kompletten Remissionsrate von 22 Prozent erzielt werden (41). Phase-3-Studien müssen diese Daten nun bestätigen.
Sowohl bei Herceptin als auch bei C225 sind die Zielantigene keine tumorspezifischen Antigene und ihr ubiquitäres Expressionsmuster auch auf nicht entarteten epithelialen Zellen erscheint auf den ersten Blick eher als Hindernis für einen breiten klinischen Einsatz. Der Grund für ihre Wirksamkeit liegt wohl in der Interaktion des Antikörpers mit dem jeweiligen Rezeptor und zwar in der Blockade der physiologischen Interaktion des Wachstumsfaktors mit seinem Rezeptor im Falle des C225-Antikörpers beziehungsweise in einer Veränderung der rezeptorabhängigen Signaltransduktion für Herceptin (8, 43). So beeinflussen sowohl Herceptin als auch C225 durch Bindung am Wachstumsrezeptor die Proliferation in den Tumorzellen und können direkt Apoptose (Zelltod) induzieren. Darüber hinaus ist für Herceptin eine Blockade des zellulären DNA-Reparaturmechanismus gezeigt und erklärt den Synergismus von Chemo- und Antikörpertherapie (4). Anhand der Herceptin- und C225-Daten liegt ein Schwerpunkt weiterer Entwicklungen auf der Isolierung und Charakterisierung neuer Antikörper, die für die Zellhomöostase wichtige Rezeptor-Ligand-Interaktionen blockieren.
Ein generelles Problem der Antikörpertherapie solider Tumoren liegt in der unzureichenden Zugänglichkeit des Zielantigens. Arbeiten der Autoren sowie aus den kollaborierenden Zentren konnten anhand von Biodistributionsstudien eine spezifische Anreicherung des Antikörpers bei Patienten mit Darmkrebs nach intravenöser Applikation im Tumorareal beziehungsweise im Bereich von Metastasen zeigen (Abbildung 1) (53). Wurde der Tumor aber biopsiert beziehungsweise reseziert, so fiel eine inhomogene Antikörperverteilung mit vornehmlicher Anreicherung im Randbereich auf (Abbildung 2). Zentral gelegene Tumoranteile werden aufgrund von Tumornekrosen, inhomogener Antigenverteilung sowie einem erhöhten interstitiellen Gewebedruck mit herkömmlichen Antikörperkonstrukten nicht erreicht. Als Lösungsansätze bieten sich hier kleinere Antikörpermoleküle mit veränderter Avidität oder auch Antikörperkonjugate an. In letzterem Fall werden Antikörper als Vehikel für die spezifische Anreicherung von zytotoxischen Substanzen (Chemotherapeutika, Radionuklide) (21, 49) im Tumor verwendet. Durch geeignete Radionuklidwahl können Tumorzellen über eine Distanz von mehreren Zelldurchmessern abgetötet werden, wodurch auch Antigen-negative Tumorzellen in einem Tumorareal erfasst und die schlechte Penetration mAK in soliden Tumoren zumindest teilweise ausgeglichen werden können.
Die Ansprechraten solider Tumoren (mehr als 700 Patienten in mehr als 40 Studien) in der Therapie mit Antikörper-Radionuklidkonjugaten (14, 24) sind bisher aber wenig eindrucksvoll. Sie betragen bei Kolonkarzinomen weniger als zehn Prozent, bei Ovarialkarzinomen und intraperitonealer Applikation 0 bis 50 Prozent (durchschnittlich 20 Prozent) je nach Tumormasse, sowie für die intraarterielle Behandlung von hepatozellulären Karzinomen 20 bis 40 Prozent und die lokale Therapie von Glioblastomen etwa 20 Prozent. Bei Melanomen, Neuroblastomen, HNO-Tumoren, medullären Schilddrüsenkarzinomen, Nieren-, Prostata-, Mamma- und Bronchialkarzinomen wurde nur über einzelne behandelte Fälle berichtet. Ansätze zur Steigerung der therapeutischen Effektivität bestehen in der Dosiseskalation mit autologer Stammzelltransplantation (beispielsweise bei gastrointestinalen Tumoren (47) und Mammakarzinom (37), Verwendung humanisierter monoklonaler Antikörper mit dem Potenzial wiederholter Anwendung (13) sowie in der Kombination mit Ganzkörperhyperthermie (31). Humanisierte monoklonale Antikörper sind gentechnisch veränderte monoklonale Antikörper beispielsweise von der Maus, bei denen die Bindungsdomänen des Mausantikörpers auf einen humanen Antikörper überführt werden. Damit besitzt der neu entstandene Antikörper fast ausschließlich humane Sequenzen und wird nur in einem geringen Prozentsatz vom menschlichen Organismus als fremd erkannt.
Tumorspezifische Vakzinierung
Im Gegensatz zu der passiven Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern benötigen Impfstrategien die aktive Beteiligung und Unterstützung des Immunsystems, um eine gezielte Immunantwort gegen Tumorzellen entwickeln zu können. Die früher favorisierte These, dass das Immunsystem dabei zwischen „Selbst“ und „Nichtselbst“ unterscheiden kann, ist heutzutage nicht mehr haltbar (11). Vielmehr erkennt das Immunsystem (wahrscheinlich) alle Tumoren und entwickelt (wenngleich ineffizient) Immunantworten gegen sie (38). Die dabei erkannten Antigene sind unterschiedlicher Natur und stellen häufig klassische Autoantigene dar (Tabelle 2), die daher auch auf nichtmaligne entarteten Zellen exprimiert werden. Damit eine Tumorzelle als immunogen erkannt werden kann, muss sie auf ihrer Oberfläche in Verbindung mit genetisch determinierten MHC-Molekülen Peptidfragmente der Tumorantigene präsentieren (51). Die initiale Aktivierung des Immunsystems gegen diese Tumorpeptide erfolgt in
der Regel aber nicht durch die Tumorzelle selbst, sondern durch antigenpräsentierende Zellen (APZ). Diese phagozytieren unter anderem Tumorproteine, prozessieren sie und präsentieren dem Immunsystem einzelne Peptidbruchstücke im MHC-Molekül auf ihrer Zelloberfläche. Der Komplex von MHC-Molekül und Peptid wird dann von zytotoxischen (CD8+-) beziehungsweise Helfer- (CD4+-)T-Lymphozyten erkannt und führt zur T-Zellaktivierung (46). Die so aktivierte T-Zelle kann nach Erkennung des gleichen MHC-Peptid-Komplexes auf der Tumorzelle diese direkt beziehungsweise indirekt zerstören. Allein die Zahl der einzelnen Schritte lässt die Komplexität und Anfälligkeit des immunologischen Netzwerks erahnen. Wesentliche Vorraussetzung für eine erfolgreiche Impfung ist daher das Vorhandensein immunogener Peptide, die effiziente Präsentation dieser Peptide durch APZ und ein intaktes Immunsystem, das in der Lage ist, eine rasche und adäquate T-Zellantwort zu generieren.
In Analogie zu monoklonalen Antikörpern haben auch auf dem Gebiet der Tumorvakzinierung technische Entwicklungen der letzten Jahre neue Impulse geliefert. So gibt es neue Methoden zur Identifizierung von Tumorantigenen (SEREX) (38), ein besseres Verständnis für die Antigenprozessierung und -präsentation durch APZ (20) und bessere Reagenzien, die im Patienten induzierte Immunantwort zu messen und im Verlauf zu überwachen (2).
Vakzinierung mit Tumorzellen
Vakzinepräparationen aus gesamten Tumorzellen haben den Vorteil, dass sie im autologen System alle relevanten Tumorproteine und -peptide beinhalten sollten und keine molekulare Charakterisierung dieser Strukturen notwendig ist (35, 45). Um die Effizienz und Immunogenität zu erhöhen, können die Tumorzellen ex vivo im Sinne einer Gentherapie mit Zytokingensequenzen transfiziert werden (18). Damit sezernieren die Tumorzellen nach entsprechender Selektion die gewünschten Zytokine und können so die Immunantwort des Organismus verstärken. Die Schwierigkeit des Ansatzes liegt in dem Problem, eine ausreichende Transfektionrate der Tumorzellen zu erreichen (1), was durch neuere Vektorkonstrukte, insbesondere auf der Basis von Adeno-/ Retroviren (55) und virusähnlichen Partikeln (VLP, virus-like particles) gelöst werden soll (34).
Klinische Studien mit retroviral transfizierten Tumorzellen wurden bereits bei Patienten mit Nieren- beziehungsweise Prostatakrebs durchgeführt. Tumorzellen wurden zum Zeitpunkt der Operation asserviert und mit einem genetischen Konstrukt, das für einen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) kodiert, transfiziert (32). Nach Bestrahlung der Tumorzellen wurden diese in einem Dosis-Eskalationsversuch den Patienten in vierwöchigen Abständen subkutan appliziert. Die Nebenwirkungen waren sehr gering und beinhalteten leichtes Fieber, Schüttelfrost, Gliederschmerzen und Juckreiz. Von den 18 Patienten mit Nierentumor wies einer eine Regression pulmonaler Metastasen für einen Zeitraum von sieben Monaten auf. In der Prostatakarzinom-Studie zeigte keiner der acht Patienten ein klinisches Ansprechen. Das größte Problem dieser Studien war die ausreichende Gewinnung und Expansion autologer Tumorzellen.
Eine neue Alternative stellen Hybrid-Fusionen aus Tumorzelle und autologer APZ dar. Diesem Ansatz liegt die Idee zugrunde, dass APZ nach erfolgreicher Fusion einen Großteil der Tumorantigene auf ihrer Oberfläche präsentieren sollten und damit effizient das Immunsystem stimulieren können (44). Zwei klinische Studien mit Patienten mit Nierentumor (27) beziehungsweise Melanom (50) sind bisher publiziert worden. In der Melanomstudie wurden insgesamt 16 Patienten mit metastasiertem Melanom in fortgeschrittenem Stadium behandelt. Die Patienten erhielten drei subkutane Impfungen mit mindestens dreimal 107 Tumorzellen an zwei, von dem Tumor möglichst entfernt liegenden Stellen. Die Behandlung wurde gut vertragen. Bei zwei Patienten entwickelte sich eine lokale Vitiligo als Zeichen einer Induktion
beziehungsweise Expansion melanozytenspezifischer T-Zellen. Die durchschnittliche Überlebenszeit von Patienten mit klinischem Ansprechen betrug 16,1 Monate und lag damit über dem für dieses Kollektiv zu erwartenden Zeitraum von sechs Monaten. Diese Daten bedürfen allerdings der Bestätigung durch eine große prospektive Studie.
In einer zweiten Studie wurden 17 Patienten mit metastasiertem Nierentumor (27) und einer positiven kutanen Reaktion auf Recall-Antigene (Erinnerungsantigene, gegen die in der Kindheit bereits geimpft wurde [zum Beispiel Tetanus, Diphterie]) eingeschlossen. Bei allen Patienten wurde der Primärtumor entfernt und innerhalb von zwölf Stunden wurden Zellhybride mittels Elektrofusion aus autologen Tumorzellen und allogenen dendritischen Zellen (DC) hergestellt. Die Patienten erhielten im Abstand von sechs Wochen mindestens zwei subkutane Injektionen im Bereich der inguinalen Lymphknoten.
Im Fall eines klinischen Ansprechens (gemessen nach zwölf Wochen) erfolgte eine Booster-Impfung alle drei Monate. Wesentliche Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet, und 11 von 17 behandelten Patienten entwickelten eine positive Hautreaktion (DTH) nach Tumorzellexposition als Zeichen einer spezifischen Immunantwort. Sieben Patienten (41 Prozent) sprachen auf die Therapie an, mit vier kompletten (23 Prozent), zwei partiellen Remissionen (12 Prozent) und einer gemischten Antwort (6 Prozent). Das Problem dieser Studie ist sicherlich in der Größe aber auch in der Wahl des Patientenkollektivs zu sehen. So werden „spontane“ Remissionen von Metastasen nach Entfernung des Primärtumors in nichtselektionierten Patienten in bis zu zehn Prozent der Fälle beobachtet (28). Ob sich die besseren Ergebnisse in dieser Studie auf die Tatsache der Selektion immunkompetenter Patienten alleine zurückführen lässt oder aber die durchgeführte Vakzinetherapie einen eigenen Effekt hatte, werden erst größere Kontrollstudien mit nicht vorselektionierten Patienten zeigen.
Vakzinierung mit Peptiden und Proteinen
Vakzineansätze auf der Basis von Peptiden/Proteinen unterscheiden sich konzeptionell vom oben beschriebenen Verfahren durch die Verwendung prädefinierter Strukturen (17). Im Gegensatz zu dem Tumorzellansatz, bei dem die immunogenen Peptiddomänen vor Applikation nicht charakterisiert sind, kommen hier nur antigene Proteine beziehungsweise Peptidfragmente mit bekannter Aminosäurensequenz zum Einsatz, gegen die spezifische CD4+-und CD8+-T-Zell-Antworten im entsprechenden MHC-Kontext in vitro nachgewiesen wurden. Der Nachteil dieser Strategie ist der zum Teil sehr große Aufwand, immunogene Peptiddomänen in einem Tumorprotein zu definieren und die Restriktion der Immunantwort auf nur eine beziehungsweise sehr wenige Peptiddomänen, die meist auf nur wenige HLA-Muster beschränkt sind. Damit eine ausreichende Aktivierung des Immunsystems im Patienten nach Applikation stattfinden kann, müssen die Peptide/Proteine im MHC-Kontext auf antigenpräsentierenden Zellen präsentiert werden. Dies kann durch die direkte Injektion von Peptiden/Proteinen in die Haut beziehungsweise im Bereich drainierender Lymphknoten geschehen, da sie dort von professionellen APZ wie dendritischen Zellen aufgenommen, prozessiert und dem Immunsystem präsentiert werden. Eine zweite Möglichkeit besteht in der Ex-vivo-Beladung von DC (3). Dazu werden von dem Patienten DC-Vorläuferzellen isoliert, mit Peptiden/Proteinen beladen und nach Maturation dem Patienten reinfundiert. Unabhängig vom gewählten Verfahren werden fast immer kostimulierende Substanzen (zum Beispiel Zytokine) zur Verstärkung der Immunantwort koappliziert.
In-vivo-Applikation von Peptiden und Proteinen
Die direkte Applikation von Peptiden/Proteinen im Menschen ist der am häufigsten verwendete Ansatz, da er technisch einfach und für den Patienten sicher ist. Da viele Tumorantigene bisher auf dem Gebiet des malignen Melanom identifiziert wurden, ist diese Tumorentität immer noch der Prototyp für viele immuntherapeutische Strategien. Die größte Datenmenge existiert für die Verwendung von Melanozytendifferenzierungsantigenen wie MelanA/MART-1, gp100 oder auch Tyrosinase (52). In den durchgeführten Phase-1- und -2-Studien zeigte sich eine gute Verträglichkeit der Peptidvakzinierung mit einer immunologischen Ansprechrate von circa 50 Prozent, das heißt die Hälfte aller behandelten Patienten entwickelten peptidspezifische Haut- oder In-vitro-Reaktionen. Vereinzelt zeigte sich eine Verkleinerung von Tumorherden, ohne dass eine signifikante Tumorregression oder ein verlängertes Überleben zu verzeichnen war.
Das Problem bei der Verwendung von Differenzierungsantigenen als Impfsubstanz liegt in der genetischen Instabilität der Tumorzellen begründet. Unter dem Selektionsdruck der Impfung und der dadurch generierten Immunantwort verlieren die Tumorzellen zum Teil die Expression der als Zielstruktur verwendeten Differenzierungsantigene (22).
Damit kommt es neben einem Pigmentverlust (sichtbar an der lokalen
Vitiligo) auch zu einem Tumorprogress unabhängig von der induzierten Im-
munantwort. Neuere Tumorantigene mit stabilerer Expression, insbesondere aus der Gruppe der Cancer-Testis-Antigene, wie zum Beispiel NY-ESO-1, könnten hier als eine Alternative dienen (23).
Ex-vivo-Beladung von dendritischen Zellen
Ein generelles Problem bei der Verwendung von Peptiden beziehungsweise Proteinen ist die Standardisierung der Applikation in vivo. Daten aus der Arbeitsgruppe von Zinkernagel (56) zeigen, dass das Peptid in ausreichender Menge und in einem bestimmten zeitlichen Fenster den lokalen Lymphknoten erreichen muss, um eine Immunantwort zu induzieren und sie nicht zu blockieren. Somit ist die Beladung der professionellen APZ im Lymphknoten ein ganz entscheidender Faktor in diesem Prozess. Um die Unsicherheit der Peptidpräsentation in vivo auf antigenpräsentierenden Zellen zu umgehen, kann ex vivo eine Peptidbeladung von dendritischen Zellen mit anschließender Expansion erfolgen.
Auch hier fanden die ersten Versuche auf dem Gebiet des malignen Melanoms statt. Eine der größten publizierten Studien beinhaltete 16 Patienten, deren dendritische Zellen nach Isolierung und Expansion mit Tumorpeptiden (Tyrosinase, gp100 und MART-1/MelanA) oder Tumorlysat beladen wurden (33). Die Impfung wurde gut vertragen und elf der 16 Patienten wiesen eine positive Hautreaktion nach erneuter Exposition des Antigens beziehungsweise Tumorlysats auf.
Fünf Patienten zeigten zudem ein klinisches Ansprechen mit zwei kompletten (15 Prozent) und drei partiellen Remissionen (19 Prozent). Dabei konnten Tumorverkleinerungen in verschiedenen Organen, wie Haut, Weichteilen, Lungen und auch Pankreas verzeichnet werden. Die immunhistochemische Analyse von Vakzine infiltrierenden Lymphozyten (VIL) bei einem vergleichbaren Therapieansatz zeigte eine Dominanz der CD8+-T-Zellen bei neun von 17 Patienten (6). Bei drei von insgesamt fünf auszuwertenden Patienten konnte eine Spezifität der VIL für das verwendete Tumorlysat des Patienten nachgewiesen werden.
Da jedoch keine Tumorbiopsien vor Therapie untersucht wurden, kann weder die Infiltration mit CD8+-T-Zellen noch deren Spezifität eindeutig dem Vakzinierungsprozess zu geschrieben werden.
Neben dem Melanom gibt es eine Reihe von Daten über die Behandlung des Prostatakarzinoms mit peptidbeladenen DC (39, 48). Dabei werden zumeist HLA-A2-spezifische Peptide des prostate specific membrane antigen (PMSA) verwendet. Eine erste Phase-1-Studie bei 51 Männern mit metastasiertem, hormonrefraktärem Prostatakarzinom bestätigte auch in diesem Kollektiv die gute Verträglichkeit des Ansatzes und wies als Ergebnis einen im Durchschnitt gefallenen PSA-Wert nach Therapie auf. In einer nachfolgenden Phase-1- und -2-Studie wurden 74 Männer mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom mit sechs intravenösen Applikationen mit dendritischen Zellen (circa zweimal 107 peptidbeladene DC pro intravenöser Applikation) alle sechs Wochen behandelt.
Die Ansprechrate lag bei 25 bis 30 Prozent mit einer positiven Korrelation zwischen der Anzahl der applizierten dendritischen Zellen und der Dauer des Ansprechens.
Als Ersatz für DC können auch spontane lymphoblastoide Zelllinien (LCL) von latent mit Epstein-Barr-Virus (EBV) infizierten Tumorpatienten genommen werden (26). Die in der Medizinischen Klinik I der Universitätskliniken in Homburg/Saar durchgeführte Vakzinierungsstudie mit mutiertem p21 ras (muRas) und autologen LCL bei Patienten mit Pankreastumor zeigte eine adäquate und spezifische Aktivierung des Immunsystems.
Da es sich um Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung handelte, war kein Tumoransprechen zu erwarten beziehungsweise zu verzeichnen.
Zukünftige Entwicklungen
Es konnte nicht die ganze Bandbreite aller möglichen immuntherapeutischen Konzepte aufgelistet werden, sondern nur jene, für die ausreichende präklinische und auch erste klinische Beurteilungen möglich sind. Antikörperbasierte Therapeutika haben in den letzten Jahren eine klinische Reife und Relevanz gezeigt, die weitere Erfolge erwarten lassen.
Den größten Innovationsschub auf diesem Gebiet erwarten man von neuen Antikörperformaten und Kopplungen der Antikörper an zytotoxische Substanzen. Im Gegensatz zu Antikörpertherapien haben Vakzinestrategien in der Behandlung solider Tumoren bisher noch nicht den Status einer akzeptierten Therapiemodalität erreicht. Einzelbeobachtungen und kleine Studien geben jedoch Anlass zur Hoffnung.
Gerade die Entwicklung von Vakzinestrategien unterstreicht eindrucksvoll die Notwendigkeit, qualifizierte immunologische Kompetenzzentren für klinische Studien zu entwickeln. Nur in solchen Zentren wird es möglich sein, eine adäquate Betreuung der Patienten mit dem benötigten immunologischen Monitoring durchzuführen. Die technischen und methodischen Anforderungen sind so hoch und entwickeln sich so rasch weiter, dass einzelne Arbeitsgruppen nicht mehr in der Lage sein werden, eine umfassende Analyse aller immunologisch relevanten Parameter zu erheben.
Diese Aufgabe wird nur durch eng vernetzte Arbeitsgruppenverbände mit standardisierten Testverfahren zu realisieren sein. Eine detaillierte Analyse der individuellen Immunantwort ist aber notwendig, da die bisherigen Studienergebnisse immer nur ein Ansprechen in einer Subgruppe der Patienten zeigen. Daher muss es das Ziel sein, diese Patienten immunologisch zu identifizieren und die Therapieansätze so zu modifizieren, dass ein möglichst breites Spektrum von Patienten profitiert.
Es sollten ähnlich wie in den Vereinigten Staaten Institutionen als so genannte Clinical Trials Center zertifiziert werden, die dann auch eine vergleichbare Förderung erhalten. Diese Form der Studienkultur und -akzeptanz wäre auch für Deutschland wünschenswert und würde den Patienten nicht nur breiteren Zugang zu neuen Therapieformen erlauben, sondern sicherstellen, dass das hoffnungsvolle Gebiet der Immuntherapie solider Tumoren nicht durch schlecht kontrollierte Studien, voreilig der Öffentlichkeit bekannt gegebene Ergebnisse und damit geweckten Erwartungen, die nicht erfüllt werden können, in Verruf gerät.

Manuskript eingereicht: 25. 7. 2001, revidierte Fassung angenommen: 30. 8. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 850–858 [Heft 13]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Christoph Renner
Medizinische Klinik I
Universitätskliniken des Saarlandes
Kirrbergerstraße
66421 Homburg/Saar
E-Mail: incren@med-rz.uni-sb.de
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