ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2002Molekulare Grundlagen und Klinik der pulmonalen Alveolarproteinosen

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Molekulare Grundlagen und Klinik der pulmonalen Alveolarproteinosen

Dtsch Arztebl 2002; 99(15): A-1013 / B-843 / C-788

Griese, Matthias; Tredano, Mohammed; Nicolai, Thomas; Bahuau, Michel

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Alveolarproteinosen sind Störungen des Surfactantmetabolismus, die zur Anhäufung von Surfactant in der Lunge und zu Hypoxämie führen. Bei der neonatalen oder kongenitalen Form führen Mutationen des Surfactantprotein-B- (SP-B-)Gens zum meist letalen Mangel an SP-B. Die kindliche Form ist ätiologisch heterogen und geht zum Teil mit einer partiellen SP-B-Defizienz oder mit Defekten im GM-CSF-System einher (GM-CSF, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor). Bei der primären adulten Alveolarproteinose scheinen Autoantikörper gegen GM-CSF charakteristisch. Die therapeutische Lavage ist bei den kindlichen Formen technisch anspruchsvoll, bei den adulten ist sie die effektivste Behandlung. Sekundäre Alveolarproteinosen treten bei hämatologisch onkologischen Erkrankungen, Exposition mit verschiedenen Stäuben und der lysinurischen Proteintoleranz auf.

Schlüsselwörter: Alveolarproteinose, Surfactant, kongenitale Fehlbildung, Perinatalmedizin, Therapiekonzept, Molekularbiologie

Summary
Molecular Basis and Clinical Picture of Alveolar Proteinosis
Pulmonary alveolar proteinosis are characterized by the accumulation of surfactant in the alveolar space (alveolar filling syndrome). Mutations of the surfactant protein B-encoding gene leading to a lack of SP-B and an accumulation of pro-SP-C cause congenital or neonatal disease which is lethal. Alveolar proteinosis in neonates and children is caused by mutations leading to the reduction of SP-B, to defects in the GM-CSF signaling system, and other yet unknown defects. Therapeutic whole lung lavage is technically demanding, it is the treatment of choice in adult alveolar proteinosis. Autoantibodies against GM-CSF may be diagnostic in primary adult forms. Secondary alveolar proteinosis is associated with hematologic/oncologic diseases, exposure to various dusts and with lysinuric protein intolerance.

Key words: alveolar proteinosis, surfactant, congenital malformation, perinatal medicine, therapeutic concept, molecular biology


Surfactant ist ein metabolisch streng reguliertes, komplexes Gemisch aus verschiedenen Lipiden und spezifischen Proteinen, den Surfactantproteinen SP-A, SP-B, SP-C und SP-D (Grafik 1). Es hat sowohl oberflächenaktive als auch immunologische Funktionen (Grafik 1). Störungen des Surfactantmetabolismus, die durch eine Imbalance von sezerniertem und wieder aus dem Alveolarraum beseitigtem Surfactantmaterial zur Anhäufung von phospholipid- oder proteinhaltigen Surfactantbestandteilen in den Alveolen der Lungen führen, werden als pulmonale Alveolarproteinosen bezeichnet (Grafik 1). Diesem Syndrom können mehrere Erkrankungen zugrunde liegen, die sich klinisch oft kaum unterscheidbar präsentieren. Sie kommen in jedem Lebensalter vor, und man unterscheidet kongenitale oder neonatale Formen von kindlichen beziehungsweise adulten Formen (Textkasten 1). Neben primären Alveolarproteinosen sind sekundäre Formen bekannt, die im Rahmen anderer Grunderkrankungen, wie zum Beispiel Immundefizienzen, hämatologischen Erkrankungen, Exposition gegenüber verschiedenen Stäuben, auftreten. Die Aufklärung der genetischen und molekularen Grundlagen erlaubte in den letzten Jahren die Abgrenzung einzelner Krankheitsentitäten.
Da die verschiedenen Krankheitsentitäten erst seit kurzem bekannt sind, liegen kaum genaue Angaben zur Häufigkeit der einzelnen Formen vor. Die Inzidenz der primären, idiopathischen adulten Form wird auf etwa 1 Erkrankung pro 1 Million Einwohner geschätzt (39). Die sekundären Formen im Rahmen anderer Erkrankungen sind oftmals transienter Natur und werden wohl meist nicht exakt diagnostiziert. So wurden bei gezielter Suche bei fünf bis zehn Prozent der Patienten mit hämatologisch onkologischen Erkrankungen im Verlauf Alveolarproteinosen diagnostiziert (23). Die kindlichen Formen sind insgesamt recht selten und treten meist sporadisch auf. Eine Ausnahme macht hier eine endogame Subpopulation weißer Siedler auf der Insel Reunion. Hier tritt die kindliche Alveolarproteinose als eine autosomal rezessive Erkrankung auf. Die neonatalen SP-B-Defizienzen werden zu etwa 50 Prozent durch die homozygote Form der Mutation 121ins2 verursacht. Populationsbasierte Untersuchungen in Nordamerika haben für diese Mutation eine Genfrequenz von einer Mutation pro 1 000 bis 3 000 Individuen ermittelt (6). Zur nichtletalen, partiellen SP-B-Defizienz, die wahrscheinlich häufiger ist, liegen noch keine Zahlen vor, wohl auch, weil sie heute meist noch nicht diagnostiziert wird.
Neonatale pulmonale Alveolarproteinosen
Neugeborene mit pulmonaler Alveolarproteinose sind seit vielen Jahren beschrieben worden. Die definitive Diagnose wurde meist erst postmortal aufgrund des charakteristischen histologischen Bildes gestellt. 1993 konnte eine Surfactantprotein-B-Defizienz, verursacht durch Mutationen des pulmonalen Surfactantprotein-B-Gens (P07988) als molekulare Ursache des Krankheitsbildes bei einem Teil dieser Patienten identifiziert werden (32).
Ein weiterer Teil der Neugeborenen weist initial eine weniger stark ausgeprägte respiratorische Symptomatik auf, es liegen oft eine partielle SP-B-Defizienz oder auch Defekte in der b-Kette des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF)/IL-3/IL-5-Rezeptors vor. Alle Formen, deren klinische Symptomatik innerhalb der Neugeborenenperiode (erste vier Lebenswochen) beginnen, werden als neonatale oder angeborene Formen bezeichnet, die später auftretenden Formen als kindliche oder erwachsene Formen.
Komplette Surfactantprotein-B-Defizienz
Das SP-B-Gen liegt auf Chromosom 2 und enthält 11 Exons. Nach Transkription des gesamten Gens wird das entstehende Produkt (Pro-SP-B) intrazellulär so prozessiert, dass schließlich das reife SP-B mit einem Molekulargewicht von 8,7 kd aus den Lungenepithelzellen sezerniert werden kann (Grafik 2).
Bisher sind mehr als 21 Mutationen des SP-B-Gens, die zur kongenitalen, kompletten SP-B-Defizienz (< 1 Prozent des normalen SP-B-Gehalts nachweisbar) führen, beschrieben worden (33, 41, 42). Die mit etwa 50 bis 60 Prozent häufigste Mutation 121ins2 substituiert drei Basen (GAA) für ein einzelnes Nukleotid C was zur Zerstörung von Codon 121 führt (1549 CÝ GAA) (Grafik 2). Der Vererbungsmodus ist autosomal rezessiv. Pathophysiologisch spielt wiederum intrazelluläres SP-B eine entscheidende Rolle für die Reifung von Pro-SP-C zu SP-C. Fehlt intrazelluläres SP-B wie bei der kongenitalen pulmonalen Alveolarproteinose, kann auch kein oder weniger reifes SP-C hergestellt werden, und es kommt zur Anhäufung von aberranten Pro-SP-C-Formen, die dann in den Alveolarraum abgegeben werden. Gemeinsames Merkmal fast aller bisher beschriebenen Patienten ist das Vorhandensein von Pro-SP-C in der Lungenlavage. Sein Nachweis ist daher von diagnostischer Bedeutung und könnte sich als biochemische Screening-Untersuchung eignen (Grafik 3).
Bei einem compound heterozygoten Neugeborenen (im zweiten Allel liegt eine andere Mutation desselben Gens vor) (121ins2 und 457delC) haben die Autoren jedoch in der Lavage trotz SP-B-Defizienz kein Pro-SP-C gefunden (42).

Klinisches Bild. Neugeborene mit Surfacantprotein-B-Defizienz sind meist am Termin geborene reife Kinder, die mit Stöhnen und Zyanose innerhalb der ersten Lebensstunden auffallen und ein schweres Atemnotsyndrom entwickeln, ohne dass eine infektiöse Ursache vorliegt.
Surfactanttherapie, Glucocorticoide, spezielle Beatmungsformen und inhalative NO-Therapie führen allenfalls zu einer vorübergehenden Besserung (13). Auch durch eine Unterstützung mit extrakorporaler Membranoxygenierung erholt sich die Lunge nicht (28). Die Röntgenthoraxaufnahme bleibt unspezifisch, aus der Neugeborenenperiode sind noch keine HR-CT-Untersuchungen bekannt. Ebenso fehlen bisher spezifische Serummarker. Zentral sind daher genetische Untersuchungen, die eine der bisher bekannten 21 Mutationen des pulmonalen Surfactantprotein-B-Gens (P07988) nachweisen. Die biochemische Untersuchung der Lungenspülflüssigkeit kann initiale Hinweise geben und die aufwendige Genanalyse nahelegen. Der Abstand der Spülung zur letzten Surfactantgabe muss jedoch mindestens eine, besser zwei Wochen betragen. Falls es der klinische Zustand erlaubt, sollte eine formale bronchoalveoläre Lavage (viermal
1 ml/kg mit Katheter in Wedge-Position) zur Probenentnahme durchgeführt werden. Kann mit Lavage und genetischen Untersuchungen keine definitive Diagnose gestellt werden, sollte eine Lungenbiopsie durchgeführt werden: Alveoläre Anhäufungen von Periodic-Acid-Schiff- (PAS-) positivem Material sind prominent, entscheidend ist jedoch der fehlende Nachweis von SP-B und das Vorhandensein von pro-SP-C.

Therapie. Therapeutisch stellt eine Lungen­trans­plan­ta­tion derzeit die einzige erfolgreiche aktive, aber zurzeit noch experimentelle Therapieform dar. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt derzeit bei nur 50 Prozent. Berichtet wurde über zwei Kinder mit SP-B-Defizienz und 121ins2-Mutationen, die zwei Jahre nach Lungen­trans­plan­ta­tion keine Beeinträchtigung von Gasaustausch, Lungenfunktion und Lungenwachstum hatten (14). Im Verlauf entwickeln sich SP-B-Antikörper im Serum gegen das dem Organismus bisher fremde humane SP-B. Basierend auf den wenigen Beobachtungen unterscheidet sich der Posttranslationsverlauf jedoch hinsichtlich der Überlebensrate und Lebensqualität bisher nicht von demjenigen anderer transplantierter Neugeborener.
Glucocorticoide, die die Expression aller Surfactantproteine erhöhen, waren bei Patienten mit homozygoter SP-B-Defizienz durch die Mutation 121ins2 bisher erfolglos. Bei genetisch nicht eindeutiger Situation (Hete-
rozygotie für 121ins2) kann jedoch ein Behandlungsversuch mit Steroiden durchgeführt werden. Die Durchführung therapeutischer Ganzlungenlavagen bei Neugeborenen ist technisch schwierig und aufgrund der zugrunde liegenden Pathophysiologie wahrscheinlich wenig erfolgreich. Auch die Gabe von SP-B zusammen mit Surfactant ist erfolglos geblieben. In-vitro- und Tierexperimente deuten darauf hin, dass SP-B in Typ-2-Pneumozyten für ein koordiniertes Reifen der Pro-SP-C-Formen notwendig ist (24). Die kongenitale SP-B-Defizienz eignet sich möglicherweise gut für einen Gentransfer in Typ-2-Pneumozyten.
Partielle Surfactantprotein-B-Defizienz
Neben diesen fatalen Verläufen, gibt es aber offenbar auch weitere Formen, die nicht zu einem kompletten SP-B-Mangel in der Lunge führen. Bei diesen Neugeborenen und Kindern wurde der SP-B-Gehalt auf etwa sechs Prozent, beziehungsweise 12 bis 16 Prozent des Gehalts von Gesunden geschätzt (9, 22). Genetisch fanden sich eine Heterozygotie für das SP-B-Gen mit dem Nachweis der Mutation 121ins2 in einem der Allele (22) oder besondere Splicing-Mutationen (9). Der Vererbungsmodus ist hier nicht klar autosomal rezessiv, sondern weist ein komplexeres Muster auf.
Der klinische Verlauf war milder. Das Spektrum reichte von Tachypnoe über Sauerstoffabhängigkeit und Beatmungsbedürftigkeit bis zur extrakorporalen Membranoxygenation wegen „kongenitaler Pneumonie“ mit konsekutiver schwerer chronischer Lungenerkrankung (2, 9, 22). Auch über eine persistierende pulmonale Hypertonie wurde berichtet. Diese klinischen Verlaufsformen sind vielen Neonatologen und Pädiatern geläufig, eine definitive Diagnose wird derzeit nur für die wenigsten Kinder angestrebt.
Defekte des GM-CSF/IL-3/IL-5-Rezeptors
Bei pädiatrischen Patienten mit pulmonaler Alveolarproteinose jenseits der Neugeborenenperiode, deren klinische Symptomatik jedoch klar innerhalb der Neonatalperiode begonnen hatte, wurde ein Defekt in der gemeinsamen Beta-Kette des GM-CSF/IL-3/IL-5-Rezeptors gefunden. Nach initialer Beatmung bestand im Verlauf dann keine Sauerstoffabhängigkeit, die molekulare Diagnose des Defekts wurde erst im späteren Lebensalter zwischen dem ersten und 22. Lebensjahr gestellt. Leider liegen keine weiteren klinischen Daten zu diesen Patienten vor (8). Bei einem Patienten wurde eine Punktmutation gefunden, das Vererbungsmuster ist noch unbekannt.
Die dargestellten Verläufe belegen, dass insbesondere bei reifen Neugeborenen und Säuglingen mit seit Geburt bestehenden ungeklärten chronischen respiratorischen Problemen ohne Besserungstendenz über ein bis zwei Wochen auch an eine SP-B-Defizienz oder andere Formen der pulmonalen Alveolarproteinose gedacht werden sollte (Grafik 3). Bei positiven Geschwisterfällen ist, falls nicht präpartal bereits versucht, eine frühzeitigere Lavage-Untersuchung und eventuell die molekulargenetische Diagnostik in den ersten Lebenstagen notwendig (13).
Pulmonale Alveolarproteinosen
Kindliche Formen
Patienten, bei denen die klinischen Symptome erstmals jenseits der Neugeborenenperiode, also im Säuglings-, Kindes-, Jugend- oder Erwachsenenalter beginnen, zählen zu dieser Gruppe von Erkrankungen. Der Vererbungsmodus der kindlichen Formen ist bisher nicht eindeutig definiert. Das Wiederholungsrisiko bei Geschwistern nicht betroffener Eltern und der hohe Grad an Blutsverwandtschaft machen einen autosomal rezessiven Erbgang wahrscheinlich. Insgesamt gibt es auf genetischer Ebene bisher keine schlüssigen ätiologischen Erklärungen, auf biochemischer und immunologischer Ebene liegen jedoch eine Reihe von Erkenntnissen vor (Textkasten 2). Charakteristisch und diagnostisch wegweisend ist eine milchig trübe bronchoalveoläre Lavageflüssigkeit (Abbildung 1). Im Zellpellet der Lavage finden sich extrazellulär basophiles (May-Grünwald Färbung), granuläres Material (PAS-positiv, Alcan-Blau negativ). Wenn keine Infektion vorliegt, ist die Differenzialzytologie normal. Biochemisch lassen sich SP-A, SP-D und Phospholipide vermehrt nachweisen (11). Auch die Tumormarker karzinoembryonales Antigen (CEA) und KL-6 sind in der Lavage erhöht. Einzelne Kinder zeigen Defekte der gemeinsamen b-Kette des GM-CSF/IL-3/IL-5-Rezeptors auf Blutmonozyten (8). Manche Säuglinge weisen eine deutliche Erhöhung des SP-B in der Lavage auf (11). In der Histologie sind die Alveolen und terminalen Bronchiolen mit granulärem, PAS-positiven Lipoproteinmaterial ausgefüllt (Abbildung 2). Die alveoläre Architektur ist normal, manchmal finden sich Verdickungen des Interstitiums durch Ödem und eine lymphozytäre Infiltration (7).

Klinik. Säuglinge und Kleinkinder entwickeln im Alter von wenigen Monaten oder Jahren als erste Zeichen einer Erkrankung eine reduzierte Belastbarkeit, Husten, Gewichtsverlust, eine Gedeihstörung (26, 27) sowie eine Hepatosplenomegalie (37). Manche Patienten fallen durch rezidivierende Pneumonien oder Bronchitiden auf (1). Die infantilen pulmonalen Alveolarproteinosen sind häufig mit interstitiellen Lungenerkrankungen kombiniert (17, 27). Bei diesen Kindern ist die Lavage dann kaum trübe. Auch im Säuglings- und Kleinkindesalter gibt es gelegentlich sekundäre pulmonale Formen der Alveolarproteinose, zum Beispiel im Rah-
men einer HIV-Infektion (18, 30). Die diagnostischen Lavagen sollten standardisiert durchgeführt und aufgearbeitet werden. Formblätter hierzu können im Internet abgerufen werden (http://www.ped-pneumologie.de).
Wenn auch HR-CT-Untersuchungen in etwa der Hälfte der Patienten interstitielle Infiltrationen und Auffälligkeiten zeigen (1), ist manchmal zum sicheren Nachweis und zur Quantifizierung des Ausmaßes eine Lungenbiopsie notwendig. Bei manchen dieser Patienten ist eine stoßweise Steroidtherapie vor einer Lungenlavage notwendig, da hier durch die therapeutische Lavage allein keine Besserung zu erwarten ist (17).
Die einseitige, komplette Lungenlavage ist die entscheidende Behandlungsform dieser alveolären Füllungssyndrome. Aufgrund der engen Verhältnisse und der oftmals sehr eingeschränkten respiratorischen Situation der kleinen Patienten ist diese Untersuchung technisch allerdings sehr anspruchsvoll. Eine Lungenhälfte wird isoliert und lavagiert, während die andere Lungenhälfte beatmet wird. So kann eine Lunge mit einem blockierbaren Tubus oder ein starres Bronchoskoprohr ventiliert werden und die andere über ein simultan eingebrachtes flexibles Bronchoskop oder einen blockierbaren Katheter gespült werden (26).
In einem besonders schonenden Verfahren kann ein Ballonkatheter durch den Tubus in den Hauptbronchus der zu lavagierenden Lungenseite eingebracht werden, die Position und Dichtigkeit des Katheters durch ein ebenfalls eingebrachtes flexibles Endoskop geprüft und kontinuierlich überwacht werden. Danach wird über die distal des Ballons liegende Öffnung des Katheters die Lunge mit warmer physiologischer Kochsalzlösung gespült. Durch Lageänderungen und äußere Thoraxvibration kann zusätzlich Material mobilisiert werden, bis die aus der Lunge zurückfließende Flüssigkeit klar geworden ist (39). Pro Lungenseite wird etwa ein Gesamtvolumen von 400 bis 500 mL/kg KG verwendet. Diese Prozedur kann einige Tage später dann auf der kontralateralen Seite wiederholt werden. Von einigen Autoren wird die gleichzeiti-
ge, beidseitige Lungenlavage mit der Unterstützung durch extrakorporale Membranoxygenierung als sehr hilfreich bei extrem schwer betroffenen Kleinkindern angesehen, die eine andere Lavagetechnik nicht tolerieren (17, 26).
Die Prognose der kindlichen Form der pulmonalen Alveolarproteinose ist offenbar deutlich schlechter als die der adulten Form. So sind sechs von
16 Patienten unter fünf Jahren mit infantiler pulmonaler Alveolarproteinose verstorben (15–17, 26, 27, 35,
37, 43).
Adulte Formen
Die Pathogenese der adulten, primären pulmonalen Alveolarproteinose ist noch ungeklärt. Vor allem Forschungen an Knockout-Mäusen haben zu neuen Erkenntnissen der Pathogenese adulter Alveolarproteinosen geführt. Hierzu gehören Mäuse, die kein GM-CSF, kein GM-CSF-Rezeptor, kein SP-D oder IL-13 exprimieren. Darüber hinaus zeigen Mäuse mit einer alveolären Überexpression von IL-4 sowie immundefiziente SCID-Mäuse nach Infektion mit Candida albicans oder intratrachealer Siliziumdioxid-Instillation Symptome einer pulmonalen Alveolarproteinose (Textkasten 2).
Beim Menschen ist die genetische Basis dieser Erkrankung noch unklar. Im Gegensatz zu den Erkrankungen des Kindesalters gibt es beim Erwachsenen bisher keine Hinweise für einen Defekt der gemeinsamen b-Kette des GM-CSF/IL-3/IL-5-Rezeptors (3). Auch die GM-CSF-Produktion ist normal (5). Eine Mutation in der für GM-CSF kodierenden DNA wurde allerdings bei einem von vier untersuchten Patienten gefunden (3). Eine fehlende Sekretion von GM-CSF aus Makrophagen ist bei vier Patienten nachgewiesen worden (3, 40). Die GM-CSF-Sekretion konnte durch Gabe von
IL-10-Antikörpern wieder normalisiert werden (40). Hochtitrige, blokkierende IgG-Autoantikörper gegen GM-CSF sind von einer japanischen Arbeitsgruppe beschrieben worden (20, 21). Der Nachweis der Autoantikörper gegen GM-CSF hatte bei 24 untersuchten Erwachsenen eine Sensitivität von 100 Prozent und eine Spezifität von 98 Prozent für die Diagno-
se einer idiopathischen Alveolarproteinose des Erwachsenen. Ihr Nachweis ist jedoch bisher nicht reproduziert worden und die Bedeutung ungewiss.

Klinik. Mehr als 80 Prozent der pulmonalen Alveolarproteinosen manifestieren sich in der dritten bis vierten Lebensdekade (39). Leitsymptom ist die (Belastungs-) Dyspnoe, Husten und manchmal (niedriges) Fieber. Die Präsentation erfolgt häufig beim Auftreten sekundärer Infektionen. Dies erklärt auch den vermeintlich akuten Beginn der Symptome bei manchen Patienten. Manchmal finden sich
inspiratorische Rasselgeräusche, ein Drittel der Patienten weist bereits Trommelschlegelfinger auf. Die O2-Sättigung ist meist erniedrigt. Im Serum finden sich eine Erhöhung von LDH, Tumormarkern wie CEA, dem muzinähnlichen Glykoprotein (KL-6) und der Surfactantproteine SP-A und SP-D (7). Die Patienten haben eine restriktive Ventilationsstörung und eine reduzierte Diffusionskapazität, die Desaturierung unter Belastung ist ein einfacher diagnostischer Test. Radiologisch findet sich häufig eine diffuse Transparenzminderung, meist perihiläre interstitielle Zeichnungsvermehrungen (Bat’s Wing Sign). Die milchglasartige Trübung mit interlobären septalen Verdickungen und intralobulären interstitiellen Verdichtungen im HR-CT (Crazy Paving Pattern) ist nicht beweisend (29), erlaubt aber zusammen mit dem charakteristischen Lavagebefund die Diagnosestellung (Abbildung 1).
Auch bei der adulten Form ist die Lungenlavage die Therapiemaßnahme der Wahl. Indikation ist die Einschränkung der täglichen körperlichen Aktivität durch Dyspnoe und Hypoxämie. In 60 Prozent ist der Effekt einer Lavage gut, nur wenige Patienten benötigen mehr als sechs Lavagen. Weniger als 15 Prozent der Patienten benötigen alle sechs Monate Lavagen. Circa zehn Prozent der Patienten sprechen auf die Therapie nicht an (39). Alternative Behandlungen wie die Gabe von Corticosteroiden, Kaliumjodid, Streptokinase, Ambroxol und anderen Mukolytika sind nicht wirksam (39). Die (in Einzelfällen) erfolgreiche Behandlung mit subkutanen Injektionen von GM-CSF ist noch als experimentell zu bezeichnen (19, 38).
Infektionen mit Aspergillen, Mykobakterien, Nocardien, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Erregern der Mucormykose, Pneumocystis carinii und verschiedenen Viren sind typisch (39). Je nach Schweregrad und Verlauf ist eine Cotrimoxazol-Prophylaxe zu erwägen. Vor Einführung der Ganzlungenlavage verstarb etwa ein Drittel der erwachsenen Patienten, heute ist die pulmonale Alveolarproteinose praktisch kaum noch Todesursache (7). Diejenigen Patienten die nicht auf die Lavagen ansprechen und eine progressive Lungenfibrose entwickeln, können von einer Lungen­trans­plan­ta­tion profitieren. Allerdings ist es bei einem Patienten zu einem Rezidiv der pulmonalen Alveolarproteinose in den transplantierten Lungen gekommen (34).
Sekundäre Formen im Rahmen anderer Erkrankungen
Bei einer Reihe von Immundefizienzen, hämatologischen Erkrankungen, Exposition gegenüber verschiedenen Stäuben sowie im Rahmen der lysinurischen Proteinintoleranz (familiäre Proteinintoleranz) treten sekundäre pulmonale Alveolarproteinosen auf (Textkasten 1). Bei diesen oft milden Formen steht die Grunderkrankung meist im Vordergrund. So haben bis zu 5,3 Prozent der Patienten mit hämatologischen Malignomen eine pulmonale Alveolarproteinose, 8,8 Prozent der neutropenischen Patienten und zehn Prozent der Patienten mit AML (23), ohne dass hier eine spezifische Therapie erforderlich würde. Die lysinurische Proteinintoleranz (familiäre Proteinintoleranz) ist eine seltene, autosomal rezessiv vererbte, diätetisch behandelbare Erkrankung, die vor allem in Finnland (Inzidenz: 1: 60 000 bis 80 000) anzutreffen ist. Ursache ist ein defekter Transport von Lysin, Ornithin und Arginin in Niere und Darm. Mutationen in Transkripten, die homolog zu Aminosäuretransportern sind, wurden kürzlich beschrieben (4). Auch bei einigen der sekundären Alveolarproteinosen liegt eine genetische Ursache zugrunde. In diesen Fällen ist die primäre Erkrankung genetisch bedingt (polygen: zum Beispiel bei Leukämie, Lymphom, angeborenen Immundefektsyndromen; monogen: zum Beispiel Fanconi-Anämie).
Fazit und Perspektiven
Durch die molekulare Charakterisierung von Störungen des Surfactantproteins SP-B oder im GM-CSF-Zytokinsystem, konnten Erkrankungen differenziert werden, die histopathologisch durch die alveoläre Anhäufung von Surfactant gekennzeichnet sind. Dies ermöglichte erstmals eine ätiologische Einordnung von sich klinisch sehr uniform präsentierenden neonatalen und pädiatrischen Krankheitsbildern. Neuere Erkenntnisse über Störungen im SP-B-System der Lunge und in anderen organspezifischen Protein- oder Regulationssystemen lassen erwarten, dass weitere molekulare Mechanismen vor allem der in der frühen Kindheit manifesten interstitiellen Lungenerkrankungen aufgedeckt werden können, die mit primären Veränderungen im Surfactantsystem verknüpft sind. So wurde kürzlich erstmals eine Form der autosomal dominant erblichen, gewöhnlichen interstitiellen Pneumopathien (UIP) mit einer Mutation im Gen für Surfactantprotein C assoziiert (31). Ferner deuten verschiedene Studien darauf hin, das sowohl das neonatale Atemnotsyndrom als auch das Atemnotsyndrom des Erwachsenen (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS) eine polygene Basis mit Beteiligung der Gene für Surfactantprotein A oder B haben (10, 12, 25, 36). Möglicherweise bietet dies Ansätze für eine zukünftige Risikostratifizierung von Patienten. Die Unterscheidung primärer von sekundären adulten Alveolarproteinosen könnte durch den Nachweis von Autoantikörpern gegen GM-CSF möglich sein, hier fehlen allerdings noch bestätigende Studien. Neue therapeutische Optionen durch Anwendung von GM-CSF werden erprobt, und eine Vielzahl von murinen Krankheitsmodellen lässt die baldige Aufklärung der molekularen Pathogenese weiterer Formen der Alveolarproteinosen und anderer interstitieller Lungenerkrankungen erwarten.

Danksagungen: Wir danken Herrn Jean-Christophe Fournet vom Service d'Anatomie et Cytologie Pathologiques, Hôpital des Enfants Malades, Paris 75015, Frankreich, für die Überlassung der Abbildung 1 und Abbildung 2.

Manuskript eingereicht: 9. 5. 2001, revidierte Fassung angenommen: 22. 10. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1013–1023 [Heft 15]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Matthias Griese
Kinderklinik und Kinderpoliklinik
im Dr. von Haunerschen Kinderspital
Ludwig-Maximilians Universität München
Pettenkoferstraße 8a, 80336 München
E-Mail: griese@pk-i.med.uni-muenchen.de


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