ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2002Thrombose- und Hämostaseforschung: Bei Krebspatienten wird das Thromboserisiko unterschätzt

POLITIK: Medizinreport

Thrombose- und Hämostaseforschung: Bei Krebspatienten wird das Thromboserisiko unterschätzt

Dtsch Arztebl 2002; 99(15): A-997 / B-825 / C-773

Leinmüller, Renate

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Die Ausbildung eines Fibrinnetzes auf den Endothelzellen zeigt an, dass der Startschuss für die Entwicklung einer Thrombose gefallen ist. Foto: Editiones Roche
Die Ausbildung eines Fibrinnetzes auf den Endothelzellen zeigt an, dass der Startschuss für die Entwicklung einer Thrombose gefallen ist. Foto: Editiones Roche
Prävention und Therapie von Gerinnungsstörungen
im Bereich der Onkologie und Reisemedizin

Malignome – speziell Pankreas-, Ovarial- und Hirntumoren – sind grundsätzlich, aber auch unter Chemotherapie, mit einem erhöhten Thromboembolierisiko vergesellschaftet. Eine Antikoagulation könnte nicht nur das Thromboserisiko von Karzinompatienten senken, sondern möglicherweise auch das Tumorwachstum und die Metastasierung hemmen, so die Hypothese, die derzeit untersucht wird.
Bei Krebspatienten ist das Gerinnungssystem aktiviert, was zu vermehrter Thrombinbildung führt. Dass Thrombin als Schlüsselenzym der Gerinnungskaskade jedoch noch eine Reihe weiterer Funktionen aufweist, die die Wanderung und Ausbreitung von Tumorzellen erleichtern, hat Prof. Bettina Kemkes-Matthes (Gießen) anhand verschiedener Untersuchungen bei der 46. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung in Erfurt aufgezeigt.
Kettenlänge bestimmt Wirkung
Thrombin stimuliert Adhäsionsfaktoren wie Selectine und Integrine, die die Wanderung von Zellen durch die endotheliale Barriere von Gefäßen ermöglichen – für Tumorzellen eine unabdingbare Voraussetzung zur Metastasierung. Und für Kemkes-Matthes gleichzeitig ein neuer Ansatzpunkt in der Krebstherapie, zumal bei Karzinomen mit hohem Metastasierungspotenzial auch verstärkt Heparinasen gebildet werden, die die Basalmembran „durchlässiger“ machen.
Heparin kann all diese Mechanismen in einem bestimmten Maß hemmen. Nach Angaben der Referentin scheint die Wirkung von der Kettenlänge abhängig zu sein: Niedermolekulare Heparine (NMH) weisen wohl eine höhere Affinität zu Oberflächenrezeptoren und Selektinen auf und inhibieren die Thrombin-induzierte Plättchen-Aggregation und die Heparinase-Aktivität stärker als unfraktioniertes Heparin (UFH). Durch eine begleitende Heparintherapie könnte – zumindest hypothetisch – deshalb die Ausbreitung und Metastasierung von Karzinomen gehemmt werden.
Eine retrospektive Auswertung von neun Studien zur Wirkung von Heparinen bei Patienten mit tiefen Beinvenenthrombosen gab diesen Hoffnungen Nahrung: Von den 3 581 Behandelten waren 628 Krebspatienten; in dieser Gruppe war die 3-Monats-Sterblichkeit mit 60 versus 39 Prozent nach UFH oder aber NMH-Gabe signifikant unterschiedlich.
Bei der ersten prospektiven Studie (Tempelhoff) wurde der Effekt von NMH und UFH über sieben Tage bei Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom überprüft. Dabei zeigte sich laut Kemkes-Matthes nach 650 Tagen ein Überlebensvorteil für die NMH-Gruppe, der allerdings nach 1 050 Tagen nur noch bei Patientinnen mit Karzinomen im kleinen Becken dokumentiert werden konnte.
Die optimale Dosierung und Dauer einer entsprechenden supportiven Behandlung müssen noch ebenso geklärt werden wie die ideale Kettenlänge der eingesetzten Heparine. Kemkes-Matthes spekuliert in dieser Hinsicht auf Substanzen, die so kurzkettig sind, dass sie nur noch die beim Krebsgeschehen wichtigen Mechanismen, aber nicht mehr die Gerinnung beeinflussen.
Erste Ergebnisse zum Effekt einer prospektiven längerfristigen Heparingabe auf das Überleben von Krebspatienten sind nach Angaben von Prof. Ajay Kakkar (London) zu erwarten von der FAMOUS-Studie (Fragmin advanced malignancy outcome study), in der über ein Jahr Dalteparin 5 000 IE oder aber Placebo begleitend verabreicht werden. In der CLOT-Studie wird Dalteparin gegen Warfarin über sechs Monate bei Tumorpatienten mit stattgehabten Thrombosen verglichen, sowohl hinsichtlich der Rezidive als auch des Überlebens.
In der TOPIC-Studie wiederum, die als Multicenterstudie in Deutschland, Österreich und Tschechien beim Mamma- und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom angelaufen ist, wird placebokontrolliert Certoparin in prophylaktischer Dosierung über drei Monate als supportive Therapie ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung eingesetzt. Zwischenergebnisse sind im Laufe des Jahres zu erwarten.
Da Krebspatienten ein erhöhtes Thromboserisiko – und ein deutlich erhöhtes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko infolge einer Komplikation – aufweisen, ist eine individuelle Thrombophylaxe zumindest in Hochrisikosituationen angezeigt. Dazu zählt Prof. Eberhard Hiller (München) jeden operativen Eingriff, den zentralen Venenkatheter, die Chemo- und Strahlentherapie bei immobilisierten Krebspatienten und die Radiatio bei Karzinomen im kleinen Becken. Aufgrund der besseren Steuerbarkeit empfiehlt er in diesen Situationen NMH.
Genetische Faktoren
Neben den erworbenen Risiken für thromboembolische Ereignisse – wie Alter, Übergewicht, mangelnde Bewegung, orale Kontrazeptiva und Hormonsubstitution – ist heute eine Reihe genetischer Risikofaktoren gesichert. Am häufigsten sind Mutationen im Faktor-V-Leiden (FVL) und Prothrombin-Gen; das Risiko ist dann fünf- beziehungsweise vierfach (in Kombination 20fach) erhöht und wird durch erworbene Risiken verstärkt.
So steigert beispielsweise die Einnahme oraler Kontrazeptiva bei Personen ohne genetische Disposition das Risiko für tiefe Beinvenenthrombosen auf das Zwei- bis Dreifache, in Kombination mit der FVL-Mutation auf das Zehnfache. Eine Schwangerschaft lässt das Risiko jedoch auf weitaus höhere Werte – etwa das Zwanzigfache – klettern, weshalb Prof. Wolfgang Schramm (München) für eine individuelle Evaluation des Risikos eintrat, um sowohl Unter- als auch Übertherapie zu vermeiden.
Dies gilt nach Auffassung von Prof. Sylvia Haas (München) speziell auch für die Reisethrombose, zu deren Gefahrenpotenzial keine gesicherten Daten vorliegen: Je nach Studie reiche das relative Risiko von 1,0 über 2,3 zu 4,0 bis zu einem Wert von 33 in einer viel diskutierten englischen Untersuchung. Die Hochrechnung über den Nutzen einer potenziellen medikamentösen Prophylaxe ergibt für ein Normalkollektiv eine Zahl von mehr als 2 000 Patienten, die behandelt werden müssten, um ein thromboembolisches Ereignis zu verhindern. Im Risikokollektiv dagegen, so Dr. Rupert Bauersachs (Frankfurt), liegt diese Zahl mit Werten zwischen 50 und 100 deutlich niedriger.
Aufgrund der divergierenden Häufigkeitsdaten wurde in Dresden eine Pilotstudie gestartet; 160 Passagiere mussten sich vor und nach Langstreckenflügen einer venösen Kompressions-Sonographie zum Ausschluss venöser Thromboembolien in den Beinen unterziehen. Weder bei den Flugreisenden noch bei der Kontrollgruppe ist eine tiefe Beinvenenthrombose aufgetreten.
Isolierte Muskelvenenthrombosen erlitten bei den Flugreisenden vier Personen, wobei zwei Träger einer FVL-Mutation waren; in der Kontrollgruppe war dies bei einer Frau mit Hormonersatztherapie der Fall. Um ein vollständigeres Bild über die tatsächliche Häufigkeit der Reisethrombose zu bekommen, ist jetzt eine Studie mit je 1 000 Teilnehmern pro Gruppe angelaufen.
Die Ratschläge für die Prophylaxe der Reisethrombose, die auch bei stundenlangen Auto- oder Busfahrten auftreten kann, umfassen laut Haas Allgemeinmaßnahmen und – je nach Risiko (Alter > 60 Jahre, familiäre Thromboseneigung, chronisch venöse Insuffizienz, BMI > 30) Kompressionsstrümpfe oder aber zusätzlich niedermolekulares Heparin bei gesichertem hohem Risiko, etwa bei vorausgegangener Thromboembolie, gelenkübergreifender Ruhigstellung einer unteren Extremität oder knapp zurückliegendem Eingriff mit hohem Thromboserisiko. Für eine Prophylaxe mit ASS fehlt nach Angaben der Referentin die Evidenz. Generell handle es sich bei diesen reisemedizinischen Prophylaxemaßnahmen um Privatverordungen, betonte Haas.
Bereits für die nahe Zukunft hat der Referent auch neue Substanzen zur Prophylaxe von Thrombosen in Aussicht gestellt. Synthetische Pentasaccharide greifen „weiter oben“ in der Gerinnungskaskade ein und reagieren nur mit dem Faktor Xa, nicht aber mit Thrombin, was ein reduziertes Nebenwirkungspotenzial hinsichtlich Blutungen bewirken soll. Heparin-induzierte Thrombozytopenien sind nicht zu befürchten. Der erste Vertreter der neuen Substanzklasse (Org31540/SR90107A) ist in den USA bereits zur Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knieendoprothetik zugelassen und soll in Deutschland noch in diesem Jahr auf den Markt kommen.
Geringe Bioverfügbarkeit
Eine weitere Entwicklung geht in Richtung von oral verfügbaren, direkten Inhibitoren von Enzymen der Gerinnungskaskade, vor allem von Thrombin und Faktor Xa, als Konkurrenz zu den indirekt wirksamen Vitamin-K-Antagonisten. Das Problem bei diesen direkten oralen Inhibitoren ist eine zurzeit noch bestehende Diskrepanz zwischen einer guten antikoagulatorischen Wirkung und einer geringen Bioverfügbarkeit infolge niedriger enteraler Resorption und hoher Bindung an Plasmaproteine.
Ein Ausweg könnte die Entwicklung von „prodrugs“ sein, deren Struktur eine gute Resorption ermöglicht und die nach Resorption durch metabolische Veränderungen eine optimale antikoagulatorische Wirkung entfalten. Solche Inhibitoren könnten nicht nur bei der Verhinderung von venösen und arteriellen Thrombosen, sondern auch bei der Prophylaxe von Restenosen nach Intervention (Angioplastie, Bypass-Operation) bei Koronarsklerose eine Rolle spielen.
Zellen der Gefäßwand, insbesondere glatte Muskelzellen, besitzen verschiedene Protease-aktivierbare Rezeptoren (PARs), die durch Thrombin, aber auch andere Proteasen des Gerinnungssystems aktiviert werden können, wie Tagungspräsidentin Prof. Erika Glusa (Erfurt) ausführte. Die PAR-Aktivierung in der Gefäßwand ist ein entscheidender Mechanismus, der zu Zellproliferation und damit Restenose führen kann. Eine andere Möglichkeit, eine PAR-Aktivierung zu verhindern, sei die Entwicklung spezifischer Inhibitoren dieser Rezeptoren, erläuterte Dr. Wolfgang Lösche (Erfurt). Dr. Renate Leinmüller

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