ArchivDeutsches Ärzteblatt17/2002Prionen und der „BSE-Wahnsinn“: Eine kritische Bestandsaufnahme

THEMEN DER ZEIT

Prionen und der „BSE-Wahnsinn“: Eine kritische Bestandsaufnahme

Dtsch Arztebl 2002; 99(17): A-1134 / B-968 / C-908

Bhakdi, Sucharit; Bohl, Jürgen

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Computerisierte Darstellung des Prion-Proteinmoleküls: links die physiologische, rechts die pathologische Form Foto: ap
Computerisierte Darstellung des Prion-Proteinmoleküls: links die physiologische, rechts die pathologische Form Foto: ap
Die Autoren belegen anhand von medizinischen Fakten, dass
Politiker und Wissenschaftler nach dem ersten Auftreten von BSE-Fällen
in Deutschland im Jahr 2000 unangemessen reagiert haben.

Die maßgebliche Arbeit zur Epidemiologie der Bovinen Spongiformen Encephalopathie (BSE), die im Jahr 1996 in der Fachzeitschrift
Nature veröffentlicht wurde, schätzte, dass in Großbritannien bis zum Jahr 1994 circa 750 000 BSE-Rinder in die Nahrungskette gelangt sind. Demnach müssten Millionen Menschen in England kontaminiertes Fleisch verzehrt haben. Im selben Jahr erschien der
erste Bericht über eine neue Form der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (vCJD), die junge Menschen betraf. Ein Zusammenhang zwischen dieser Krankheit und BSE wurde vermutet.
In Deutschland traten die ersten BSE-Fälle im Jahr 2000 auf; die Gesamtzahl der registrierten Erkrankungen liegt gegenwärtig bei 174 (Stand: April 2002). Eine Panik wurde ausgelöst, welche eine Reihe von Maßnahmen gigantischen Ausmaßes nach sich gezogen hat: Diese reichten von der Tötung von hunderttausend symptomlosen Tieren über die gesetzliche Einführung von BSE-Nachweistests für Rinder bis zur Ausschreibung von teuren Sonderforschungs-Programmen.
Die Kosten, die durch die BSE-Krise entstanden sind, haben allein in Deutschland die Milliardengrenze überschritten. Nachdem Politik, Gesellschaft, aber auch die Wissenschaftler diese Situation heraufbeschwört haben, sollte man eine Auszeit nehmen, um über Sinn und Unsinn unserer Handlungsweisen zu reflektieren.
Die Prionen-Hypothese
Der amerikanische Wissenschaftler Stanley Prusiner entdeckte in bahnbrechenden Arbeiten, dass das neuropathologische Agens der CJD aus einem einzigen präzipitierten Protein bestand; die Injektion des gereinigten Proteins (Prion) in unterschiedliche Tierarten rief die Erkrankung hervor. Prusiners „Prion-Konzept“ besagt, dass bestimmte Eiweiße infektiös sein können. Gelangen sie in empfängliche Gewebe, so wird die Krankheit ausgelöst. Im Fall von CJD ist das Gehirn das betroffene Organ.
Das CJD-Prion existiert jedoch in zwei Formen: die normale, ungefährliche und nicht infektiöse Form (PRPc) und eine veränderte, gefährliche und infektiöse Form (PRPsc). Die gefährliche Form entsteht normalerweise spontan aus der intakten Form. Einmal entstanden, überführt sie das umliegende, normale Prionprotein in die krankhafte Form. So kommt es zu einer stetig wachsenden Ansammlung von der gefährlichen Form. Diese fällt aus und lagert sich als unlösliches Material ab.
Zur Veranschaulichung dieses Prinzips ein Gleichnis: Prionproteine stehen aufrecht – wie Bäume „gepflanzt“ – in der Membran von Nervenzellen. An bestimmten Stellen neigen die Bäume von Natur aus dazu, umzuknicken. Durch das Umknicken fällt ein Baum gegen den nächsten und bringt ihn zu Fall. Ein Dominoeffekt folgt, und es kommt zum Umsturz der umliegenden Bäume. Voraussetzung hierfür ist, dass die Bäume grundsätzlich von gleicher Gestalt sind und sich aneinander schmiegen können. Ein Prionprotein X wird also nicht imstande sein, Prionprotein Y zum Umkippen zu bringen.
Die Wahrscheinlichkeit, dass im Laufe des Lebens eines Menschen ein Baum von selbst umknickt, ist extrem gering, nämlich circa
1 : 1 000 000 – daher das seltene Vorkommen der sporadischen CJD. Bei der familiären Form der CJD sind die Prion-„Bäume“ jedoch von vornherein mit Fehlern versehen: Aufgrund der Mutationen weisen sie eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit auf, irgendwann im Verlauf von Jahrzehnten umzuknicken.
Die CJD kann somit als eine Art Infektion innerhalb des erkrankten Individuums angesehen werden, wobei ein krank machendes Agens von selbst entsteht und sich auf einzigartige Art und Weise ausbreitet, nämlich durch das Aufzwingen seiner Gestalt (Konformation) auf die gesunden Nachbarmoleküle. Für gewöhnlich begrenzt sich der Krankheitsprozess auf das betroffene Individuum, denn die krankhaften Prionproteine können nicht den Weg ins Gehirn eines anderen Menschen finden.
Sollte die Prion-Hypothese korrekt sein, so dürfte eine Prion-Krankheit nicht entstehen, wenn das entsprechende Protein von vornherein fehlt. Diese Voraussage zu prüfen, wurde das Ziel eines überaus schwierigen und ehrgeizigen Projektes, welches vom Schweizer Molekularbiologen Charles Weissmann in Zusammenarbeit mit Prusiner in Angriff genommen wurde.
Weissmann entschloss sich dazu, eine Prion-Knock-out-Maus herzustellen. Sollte das Ausschalten des Prion-Gens gelingen, würden diese Mäuse kein Prion-Protein mehr besitzen. Das Projekt verlangte viel Mut zum Risiko, denn ein Protein, welches im Gehirn verbreitet vorkommt, dürfte eine lebenswichtige Funktion haben. Die meisten Forscher erwarteten daher, dass Tiere ohne das Prion-Gen nicht lebensfähig sein würden und sahen das Projekt als aussichtslos an. Aber sie täuschten sich. Zur Verblüffung aller, züchteten Weissmann und sein Team nicht nur lebensfähige, sondern ansonsten auch völlig gesunde, unauffällige Prion-freie Mäuse. Weswegen Maus und Mensch das Prion-Protein überhaupt besitzen, ist bis heute unklar geblieben.
Nun konnte das entscheidende Experiment durchgeführt werden. Tödliche Dosen an infektiösen Prionen wurden in die Gehirne der Knock-out-Mäuse gespritzt. Sollte Prusiner Recht haben, dürften diese Mäuse nicht erkranken – denn, wo im Wald keine Bäume sind, können auch keine umkippen. Alle Knock-out-Mäuse blieben gesund und alle Kontrolltiere verstarben.
In einem weiteren Versuch wurde ein Stück Gehirn von einer normalen Maus in das Gehirn einer Knock-out-Maus verpflanzt. Dann wurden infektiöse Prionen in das Gehirn injiziert. Das Ergebnis übertraf alle Erwartungen: Die Ausbreitung der Prionen fand ausschließlich im transplantierten „normalen“ Gehirnstück statt und hörte genau an der Grenze des Transplantats auf.
Früh stellte es sich heraus, dass Prionenkrankheiten am effektivsten durch intrazerebrale Injektion von infektiösem Material übertragbar waren. Die Übertragung durch Fütterung war zwar auch möglich, es mussten jedoch ungleich höhere Dosen verabreicht werden, und die Ergebnisse waren insgesamt weniger konstant.
Vom Infektionsweg abgesehen, spielte die Speziesbarriere eine zweite, wichtige Rolle. Prionproteine verschiedener Spezies (zum Beispiel Mensch und Rind) weisen von vornherein kleine Unterschiede auf. Sie passen daher nicht so gut zueinander – die „Bäume“ schmiegen sich nicht so eng aneinander. Folglich benötigte man mehr präzipitierte Rinderprionen, um ein menschliches Prionprotein in die pathologische Gestalt zu überführen. Fast ausnahmslos war es zwar möglich, infektiöse Prionen einer Tierspezies auf eine andere Tierspezies zu übertragen, aber es war fast immer dabei notwendig, bedeutend höhere Konzentrationen der infektiösen Prionen zu verwenden.
Hochrechnungen
1997 und 1998 wurden Wahrscheinlichkeitsrechnungen von angesehenen Epidemiologen in renommierten Fachzeitschriften veröffentlicht. Ein wesentlicher Parameter betraf die Inkubationsdauer der Krankheit – also die Zeit zwischen der Aufnahme von Prionen und dem Ausbruch der Erkrankung. Diese Zeit ist nicht sicher bekannt, und so wurden mehrere Möglichkeiten in die Hochrechnung eingebracht und die entsprechenden Zahlen jeweils errechnet: Je länger die Inkubationszeit sei, desto größer sei die Zahl der zu erwartenden Erkrankungen.
Ein zweiter, entscheidender Parameter war die Zahl der jährlich neu auftretenden vCJD-Fälle: Ein rascher Anstieg in den nächsten Jahren würde natürlich eine entsprechend hohe Gesamtzahl von Erkrankungen erwarten lassen.
Sollte die Inkubationszeit bis zu 25 Jahren betragen, würden nach einer Rechnung maximal (worst case scenario) 80 000 Menschen bis zum Jahr 2040 an der Erkrankung sterben. Die zweite Hochrechnung lieferte eine Höchstzahl von 500 000 Erkrankungen unter der Bedingung, dass die maximale Inkubationszeit 60 Jahre betrug. Wohlgemerkt: Diese Zahlen würden nur gelten, wenn sich in den kommenden Jahren bestimmte, in den Publikationen angenommene Steigerungsraten tatsächlich manifestierten. So müssten beispielsweise laut einer Hochrechnung 70 bis 80 neue Fälle im Jahr 1997 und 150 bis 170 neue Fälle im Jahre 1998 auftreten. Diese Hochrechnung löste weltweit große Sorgen aus.
In den Jahren 1997 bis 2000 traten neue vCJD-Fälle in Großbritannien auf, aber deren Zahl fiel deutlich niedriger aus als in den „worst case scenarios“ angenommen. Im Jahre 2000 korrigierten daher die gleichen Forscher die Zahlen eklatant nach unten. Jetzt hieß es: Bei einer möglichen Inkubationszeit von 60 Jahren läge die Zahl von vCJD-Fällen bis 2040 bei maximal 130 000.
In dieser Arbeit gab es andere Zahlen, die gerne übergangen werden: Beträgt die Inkubationszeit nämlich „nur“ 30 bis 40 Jahre, so sind ganz erheblich weniger Erkrankungen zu erwarten: allerhöchstens 6 000, und vielleicht sogar nur einige Hundert.
Die Frage nach der Inkubationszeit erlangt also große Bedeutung, und die Ungewissheit darüber wird gerne als Argument angeführt, dass man nicht vorsichtig genug sein kann. Liegt die Inkubationszeit bei 60 Jahren (wer wird das überaupt erleben?), sieht die Lage in Großbritannien immer noch besorgniserregend aus. Es wäre zudem denkbar, dass Menschen jahrelang den Erreger beherbergen und in dieser symptomfreien Zeit eine potenzielle Infektionsquelle darstellen könnten.
Inkubationszeit
Dasselbe gilt natürlich auch für BSE. Diese Überlegung verführte Homo sapiens bekanntlich dazu, hunderttausende symptomfreie Rinder zu vernichten.
Jedoch: Es ist nicht wahr, dass recht sichere Aussagen über die Inkubationsdauer der Prioneninfektionen nicht getroffen werden können. Eine Inkubationszeit von mehr als 40 Jahren kann nämlich mit großer Sicherheit ausgeschlossen werden, und die Annahme einer Inkubationszeit von 60 Jahren und mehr entbehrt jeder wissenschaftlichen Grundlage.
Der Zusammenhang mit dem Gebrauch von Tiermehlfutter mag umstritten sein, dennoch sank die Zahl der BSE-Erkrankungen in Großbritannien prompt nach Verhängen des Tiermehlfutter-Verbotes.
Tatsache ist, dass wir in diesen und den kommenden zehn Jahren mit großer Wahrscheinlichkeit den Gipfel der vCJD-Erkrankungen erleben werden und dass die Zahlen bereits jetzt weit niedriger ausfallen, als 1997 angenommen wurde. Woran liegt das?
Eine Rinderhirnprobe für einen BSE-Test Foto: dpa
Eine Rinderhirnprobe für einen BSE-Test Foto: dpa
Zur Frage der Penetranz einer Infektionskrankheit
Begriffe wie Infektiosität und Kontagiosität werden im Zusammenhang mit BSE/vCJD gerne in die Diskussion gebracht, denn sie verleihen dem Thema eine anziehende Brisanz. Infektiosität beschreibt die Effizienz, mit der ein Erreger eine Krankheit auslösen kann: je effizienter der Erreger, desto kleiner die infektiöse Dosis. Kontagiosität beschreibt die Übertragbarkeit einer Infektionskrankheit von einem Wirt zum anderen.
Prionen eignen sich in hervorragender Weise für Sensationsmeldungen, denn sie sind hochinfektiös. Eine Schreckensmeldung lautete unter anderem: Ein Gramm von Prionen-haltigem Hirngewebe eines erkrankten Tieres reicht aus, um 1010 Mäuse zu töten. Kontagiös ist die Krankheit offensichtlich auch: siehe Kuru, vCJD und die iatrogenen CJD-Fälle.
Was dabei nicht berücksichtigt wird, ist die Penetranz einer Krankheit. Penetranz beschreibt das tatsächliche Auftreten einer Infektionskrankheit unter den gegebenen Bedingungen. Zum Beispiel ist es nicht realistisch, dass kontaminiertes Rindfleisch ins Gehirn eines Menschen gespritzt wird. Die Ergebnisse des Mausexperiments sind zwar von wissenschaftlichem Interesse, sie haben aber mit der Wirklichkeit nichts zu tun. Nach oraler Aufnahme müssen Prionen nämlich immer noch den Weg ins Gehirn finden – ein nicht triviales Unterfangen, wie bereits die Tierversuche gezeigt haben. Dort angelangt, stehen menschenfremde Prionen auch noch vor dem Problem der Speziesbarriere.
Wenn die Penetranz von BSE/vCJD betrachtet wird, erscheinen ganz andere Zahlen, die uns eine klare Botschaft übermitteln.
Nehmen wir an, dass in Großbritannien nicht 750 000, sondern „nur“ ein Fünftel – also 150 000 erkrankte Rinder – mit sehr hohem Prionengehalt zu Lebensmitteln verarbeitet wurden. Mit Sicherheit haben dann über eine Million Menschen BSE-Prionen aufgenommen. In den Jahren 1994 bis 2000 sind in der Folge circa 100 Personen an vCJD verstorben, und das „worst case scenario“ bei einer Inkubationszeit von 30 bis 40 Jahren ergibt eine maximal zu erwartende Zahl von 6 000 Erkrankungen bis zum Jahr 2040.
Und in Deutschland?
Bislang sind 174 BSE-Fälle in Deutschland (circa 1 000 Fälle auf dem europäischen Festland) bekannt geworden. In Deutschland sind wohl keine, in den umliegenden Ländern vielleicht einige dieser Tiere in die Nahrungskette gelangt. Nehmen wir an, dass trotz aller Vorsichtsmaßnahmen 100 erkrankte Tiere doch zu Lebensmitteln verarbeitet wurden. Dann wäre mit maximal sechs Fällen von vCJD bis 2040 zu rechnen. Wenn alle 1 000 BSE-Rinder in Europa verzehrt worden wären, würden wir auf maximal 60 Fälle in Europa schauen. Dies erklärt natürlich, warum es noch keinen gesicherten Fall von vCJD in Deutschland gegeben hat. Dagegen werden wir in dieser Zeit Tausende von spontanen CJD-Fällen erleben.
In der gleichen Zeit werden Millionen Menschen weiterhin an Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Tumoren, aber auch an Infektionskrankheiten sterben. Zum Beispiel fordern Krankenhausinfektionen hierzulande mindestens 10 000 Menschenleben jedes Jahr. Es könnten auch 20 000, 30 000 oder 40 000 sein: Wir wissen es nicht genau, denn – im Gegensatz zu BSE – besteht keine Meldepflicht für Todesfälle durch Krankenhausinfektionen.
Überhaupt lohnt es sich, gelegentlich über Zahlen zu reflektieren. Die Krankenkassen geben circa drei Euro pro Patient und Tag für die gesamte infektiologische Diagnostik am Mainzer Universitätsklinikum aus. Dafür sind in Europa bereits circa acht Millionen gesunde Rinder auf BSE getestet worden, wobei jeder Test circa 50 Euro kostet. Die Zahl der positiv getesteten Tiere liegt unter 200. Überträgt man diesen Befund auf den gesamten Rinderbestand Europas (circa 40 Millionen Tiere), ist es offensichtlich, dass maximal 1 000 klinisch gesunde, aber im BSE-Test positive Rinder überhaupt existieren. Würden alle in die Nahrungskette gelangen, bleibt es dem Leser selbst überlassen, das tatsächliche Risiko hiervon auszurechnen.
Was zu tun bleibt, ist klar: Selbstverständlich müssen alle BSE- beziehungsweise vCJD-Fälle möglichst früh diagnostiziert werden. Erkrankte Tiere sind sofort zu entfernen und dürfen natürlich nicht in die Nahrungskette gelangen. Das Verbot der Verwendung von Tiermehl muss rigoros aufrecht erhalten werden. Maximale Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Handhabung von Instrumenten nach Operationen von CJD-Patienten geboten. Viel mehr ist allerdings definitiv nicht zu tun!
Schlusswort
Die Entdeckung von Prionen und der Prionenkrankheiten stellt eine der größten wissenschaftlichen Errungenschaften der Biomedizin dar. Den beteiligten Forschern gebührt die höchste Anerkennung, und die Erforschung von Prionen muss selbstverständlich im vernünftigen Maß gefördert werden. Dies darf aber nicht zu einem Aktionismus führen, der nicht-durchdachte und auch unethische Züge aufweist.
Als sich der tatsächliche BSE-Skandal in Großbritannien ereignete und die ersten menschlichen Opfer 1996 bekannt wurden, waren aufgrund der ersten Hochrechnung die Ängste berechtigt und die Reaktionen von Medien, Politik und Wissenschaft einigermaßen verständlich. Das Problem in Deutschland entstand jedoch im Jahr 2000. Das Auftreten der BSE-Fälle hätte niemals zu den hektischen Reaktionen führen dürfen, wie wir sie erlebten und erleben. Denn es lagen die hier aufgeführten Daten und Fakten vor.
Dennoch folgte ein kollektives Versagen, an dem Politik, Gesellschaft und Wissenschaft gleichermaßen beteiligt waren und sind. Sinnlose Taten folgten, die unbedingt beendet werden müssen. Tiere sinnlos zu töten, ist verwerflich, ebenso, Menschen in den wirtschaftlichen Ruin zu treiben. Die Verschwendung begrenzter Ressourcen ist unverantwortlich, denn die dringend benötigten Mittel fehlen für sinnvolle Aufgaben.
Die Sehnsucht nach Sicherheit überschreitet zu oft die Grenzen der Rationalität. Und wenn etwas passiert, kommt eine zweite irrationale Sehnsucht des Menschen dazu: einen Schuldigen zu finden und zu bestrafen. Dies führt dazu, dass eine der Urpflichten von Homo sapiens vergessen und verletzt wird: Wissen in Weisheit zu verwandeln.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1134–1137 [Heft 17]

Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. Sucharit Bhakdi
Institut für Med. Mikrobiologie und Hygiene
Hochhaus am Augustusplatz
Langenbeckstraße 1, 55101 Mainz

Dr. med. Jürgen Bohl
Institut für Pathologie, Abt. f. Neuropathologie
Klinikum der Johannes Gutenberg-Universität
Langenbeckstraße 1, 55101 Mainz
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