MEDIZIN

Brustkrebs beim Mann

Dtsch Arztebl 2002; 99(17): A-1168 / B-970 / C-913

Backe, Jael

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LNSLNS Zusammenfassung
Brustkrebs beim Mann ist eine seltene Erkrankung. Das Verhältnis von Männern zu Frauen mit Brustkrebs beträgt 1:100, wobei Männer im Median zehn Jahre später erkranken. Klinisch fallen meist zentral subareolär gelegene Resistenzen oder Veränderungen der Mamille auf. Es handelt sich vorwiegend um invasiv duktale Mammakarzinome, die zu einem hohen Prozentsatz Steroidrezeptoren exprimieren. Die Diagnosestellung erfolgt im Median nach sechs bis 22 Monaten in fortgeschrittenen Stadien. Darauf ist die insgesamt schlechtere Prognose des Mammakarzinoms beim Mann zurückzuführen. Heute sind Keimbahnmutationen in den Mismatch-Repair-Genen, im BRCA1, im PTEN, im Androgenrezeptor-Gen, vor allem aber im BRCA2 bekannt, die zu einem geringen Prozentsatz mit dem Mammakarzinom des Mannes assoziiert sind. Ätiologisch wird eine Erhöhung der Östrogen-Testosteron-Ratio und die Exposition zu verschiedenen Noxen diskutiert. Die Therapie des Mammakarzinoms beim Mann erfolgt analog zum Mammakarzinom der Frau.

Schlüsselwörter: Mammakarzinom, Klinefelter-Syndrom, BRCA2-Gen, Krebsdiagnostik, Krebstherapie

Summary
Male Breast Cancer
Breast carcinoma is a rare disease in men. The incidence is 1 per cent of the incidence in women. It presents ten years later than in females and most frequently occurs in the central subareolar region or appears as nipple discharge. The majority of tumours is the invasive ductal type and stains positive for steroid receptors. The less favourable prognosis is due to presentation in an advanced stage and to delay of diagnosis with a median duration of symptoms between 6 and 22 months. In recent years, germline mutations have been observed in male breast carcinoma patients in several genes including BRCA2, the mismatch repair genes, BRCA1, the androgen receptor gene and PTEN. Relative hyperestrogenism and environmental factors seem to be important in development of the disease. Treatment is similar to that in female breast carcinoma.

Key words: breast carcinoma, Klinefelter syndrome, BRCA2 gene, cancer diagnosis, cancer therapy

Brustkrebs beim Mann (ICD 175) ist eine seltene Erkrankung. In den westlichen Ländern beträgt das Verhältnis von Brustkrebs beim Mann zu dem bei der Frau 1:100. Jährlich erkranken 43 000 Frauen und etwa 400 Männer in Deutschland an Brustkrebs (81). Die altersstandardisierte Erkrankungsrate beträgt weltweit einen Fall pro 100 000 Männerjahre (61, 81). Dabei steigt die Inzidenz exponenziell mit dem Alter an (82). Männer erkranken durchschnittlich zehn Jahre später als Frauen, das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 61 und 65 Jahren (19, 25, 33, 41). Im Jahr 1999 sind in Deutschland 182 Männer laut Todesursachenstatistik des Statistischen Bundesamtes an Brustkrebs verstorben. Die jährliche altersstandardisierte Mortalitätsrate lag in den vergangenen zehn Jahren im Saarland zwischen 0,27 und 0,36 pro 100 000 Männer (81). Dabei war die Mortalität in Europa in den vergangenen Dekaden konstant (45). Die Prävalenz des männlichen Mammakarzinoms variiert weltweit mit hohen Raten in Nordamerika und Europa, sehr hohen Raten in Zambia (4) und sehr niedrigen Raten in Asien (70, 97). Schwarze Männer in den Vereinigten Staaten, aber auch in den afrikanischen Ländern, haben ein höheres Brustkrebsrisiko als weiße (4, 69, 82).
Klinische Charakteristika
Unter 229 männlichen Mammakarzinomen manifestierten sich 86 Prozent als schmerzloser, meist zentral subareolär lokalisierter Knoten, 26 Prozent wiesen eine Retraktion und 22 Prozent Ulzeration, Blutung oder Sekretion der Mamille auf. Bei zehn Prozent bestanden Schmerzen und fünf Prozent waren inflammatorisch. (25, 60). Die Mehrzahl der Karzinome (61 Prozent) wurde von den Patienten selbst als Knoten getastet, 29 Prozent wurden durch andere Symptome bemerkt und fünf Prozent fielen bei der ärztlichen Untersuchung auf. Die mittlere Dauer der Symptome bis zur Diagnose betrug zwischen sechs und 22 Monaten (14, 25, 33, 85). Bei Diagnosestellung hatte die Mehrzahl der Tumoren bereits einen Durchmesser von mehr als 2 cm (25, 41) und bei zahlreichen Patienten (60 Prozent) bestand bereits ein axillärer Lymphknotenbefall (41). Zur Stadieneinteilung wird das TNM-System eingesetzt, das auch beim Mammakarzinom der Frau verwendet wird. Eine klinische Gynäkomastie wurde bei 7 bis 20 Prozent der Männer mit Brustkrebs festgestellt (25, 33). Allerdings ist diese bei 36 Prozent gesunder männlicher Kohorten nachzuweisen und stellt keinen isolierten Risikofaktor für den männlichen Brustkrebs dar (9, 25).
Mammographisch erscheint das männliche Mammakarzinom als scharf begrenzte Raumforderung, Mikrokalzifikationen sind grobkörniger und insgesamt seltener als bei der Frau (2). Der diagnostische Nutzen der Mammographie ist bei adipösen Männern mit größeren Mammae höher und kann zur Differenzialdiagnostik einer Gynäkomastie beitragen (6). Die Mammasonographie kann, insbesondere bei technisch schwierig durchzuführender Mammographie aufgrund kleiner Mammae, komplementär zur Mammographie eingesetzt werden (38, 90). Es gibt mehrere Fallberichte von intrazystischen papillären Mammakarzinomen bei Männern, die sonographisch diagnostiziert wurden (1, 37, 53, 94). Histopathologisch ist wie bei den Frauen das invasiv duktale Mammakarzinom mit 65 bis 80 Prozent der häufigste Tumortyp (6, 19, 33, 41). In etwa 17 Prozent der Fälle liegt ein Carcinoma ductale in situ der Mamma vor (6, 19, 33, 41, 105), das invasiv lobuläre Mammakarzinom wird hingegen sehr selten (0,5 bis 1 Prozent) diagnostiziert (56, 84). Ein hoher Prozentsatz von bis zu 90 Prozent der männlichen Mammakarzinome sind immunhistochemisch positiv für den Östrogen- und Progesteronrezeptor, zu einem geringeren Prozentsatz auch für den Androgenrezeptor (62, 75, 104, 105).
Prognose
Wie die klinischen und histopathologischen Charakteristika sind die Prognosefaktoren beim männlichen Brustkrebs ähnlich wie beim Mammakarzinom der Frau (41, 75). Es werden 5-Jahres-Überlebensraten von 51 Prozent bis 86 Prozent und 10-Jahres-Überlebensraten von 24 Prozent bis 64 Prozent berichtet (19, 33). Das 10-Jahres-Gesamtüberleben im Stadium I wird mit 57 Prozent, im Stadium II mit 26 Prozent und mit 0 Prozent im Stadium III angegeben (17). Die insgesamt schlechtere Prognose des Mammakarzinoms beim Mann im Vergleich zur Frau ergibt sich aus dem höheren Erkrankungsalter und aus dem meist fortgeschrittenen Stadium bei Diagnosestellung (19). Nach Adaptation der Prognosefaktoren von Mammakarzinomen bei Mann und Frau sind die Überlebensraten in beiden Gruppen ähnlich (106). Das Vorkommen von weiteren an Brustkrebs erkrankten Familienangehörigen erwies sich in einer Studie mit 142 männlichen Brustkrebspatienten nicht als Prognosefaktor, der axilläre Nodalstatus war der wichtigste prognostische Indikator (33).
Genetische Faktoren
In Abhängigkeit von der untersuchten Population haben 15 bis 30 Prozent der Männer mit Brustkrebs eine familiäre Brustkrebsanamnese (33, 58). Das Brustkrebsrisiko für Männer steigt, wenn eine Verwandte ersten Grades bei Diagnose des Mammakarzinoms jünger als 45 Jahre war (80). Dies weist auf eine genetische Prädisposition hin. Männer mit dem Karyotyp 47, XXY, der dem Klinefelter Syndrom zugrunde liegt, haben ein 50-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms (36, 51, 95). Phänotypisch besteht bei diesen Männern ein eunuchoider Habitus mit Gynäkomastie und kleinen festen Hoden. Das Klinefelter-Syndrom tritt bei einer von 400 bis 1 000 Geburten auf (40). Bei einer neueren schwedischen Untersuchung von 93 Männern mit Mammakarzinom wurden 7,5 Prozent mit Klinefelter-Syndrom identifiziert (36). In früheren Untersuchungen wurden niedrigere Raten von drei Prozent ermittelt (29, 31, 86). In den vergangenen Jahren wurden mehrere Gene identifiziert, die bei männlichen und weiblichen Mutationsträgern mit einer erhöhten Brustkrebs-Suszeptibilität einhergehen können (Tabelle 1).
BRCA2
BRCA2-Keimbahnmutationen sind hierbei eindeutig mit dem männlichen Brustkrebs assoziiert (74, 109). Der Prozentsatz von Männern mit Mammakarzinom in Familien mit BRCA2-Mutationen beträgt 11 Prozent, in der allgemeinen Bevölkerung hingegen weniger als 1 Prozent (64). Das Vorkommen von männlichen Brustkrebspatienten in einer Brust-, und Ovarialkarzinomfamilie kann als Indikator für BRCA2-Mutationen angesehen werden (23, 24, 28, 64, 102). Dabei wird das kumulative Risiko für einen männlichen BRCA2-Mutationsträger, bis zum Alter von 80 Jahren an Brustkrebs zu erkranken, mit 6,92 Prozent beziffert (101). Der Anteil von BRCA2-Mutationsträgern wurde in verschiedenen Studien analysiert (Tabelle 2) und liegt in Abhängigkeit von der untersuchten Population zwischen 4 Prozent und bei 40 Prozent in Island (13, 18, 15, 24, 28, 44, 55, 102). Die Besonderheit der isländischen Untersuchung besteht darin, dass 40 Prozent aller Männer, die in Island seit 40 Jahren an Brustkrebs erkrankt sind, die BRCA2-Mutation 999del5 aufweisen (102). Es handelt sich um eine „Founder“-Mutation, die in dieser isolierten Population besonders häufig ist. Die Anzahl der Mutationsträger, bei denen eine familiäre Anamnese für Brust- oder Ovarialkrebs vorliegt, variiert deutlich in den verschiedenen Untersuchungen (Tabelle 2). Dies weist auf die variable Penetranz der jeweiligen Mutationen hin.
BRCA1
BRCA1 spielt eine untergeordnete Rolle als genetischer Faktor beim männlichen Brustkrebs. In mehreren bevölkerungsbezogenen Untersuchungen konnten keine BRCA1-Mutationen bei den betroffenen Männern festgestellt werden (15, 24), obwohl in 16 Prozent der Brustkrebsfamilien mit einem oder mehreren Fällen von männlichem Brustkrebs BRCA1-Mutationen gefunden wurden (23). Die Analyse einer Familie mit häufigem Vorkommen von Brust- und Eierstockkrebs ergab eine BRCA1-Keimbahnmutation bei einem männlichen Brustkrebspatienten (93), und in Israel wurde bei vier von 110 Männern mit Brustkrebs die BRCA1 „Founder“-Mutation 185delAG identifiziert (94).
Androgenrezeptor-Gen
Neben BRCA1 und BRCA2 wird das Androgenrezeptor- (AR-)Gen mit der Entstehung des männlichen Mammakarzinoms in Verbindung gebracht (48, 108). Bei zwei Brüdern (108) und bei einem weiteren Mann mit partieller Androgenresistenz und Mammakarzinom (48, 49) wurden Keimbahnmutationen im Exon drei des AR-Gens nachgewiesen. Die partielle Androgenresistenz, auch als Reifenstein-Syndrom bekannt, geht bei karyotypisch männlichen Individuen mit Gynäkomastie, Infertilität, und Störungen der männlichen Genitalentwicklung einher (34). In der schwedischen und polnischen Untersuchung von 34 und 37 Männern mit Mammakarzinom konnte jedoch keine Mutation im AR-Gen nachgewiesen werden (28, 44).
Mismatch-Repair-Gene
Mehrere Fallberichte geben Hinweise darauf, dass männlicher Brustkrebs auch als integraler Tumor des erblichen kolorektalen Karzinoms ohne Polyposis (HNPCC) auftreten kann, wobei in jedem Fall eine Keimbahnmutation des Mismatch-Repair-Gens hMLH1 vorlag (5, 7, 26).
PTEN-Gen
In einer aktuellen Publikation wird ein Zusammenhang von männlichem Brustkrebs mit dem Cowden-Syndrom (CS) aufgezeigt (21). Das CS ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, die durch zahlreiche Hamartome, insbesondere mukokutane Trichilemmome, akrale und palmoplantare Keratosen sowie durch eine Prädisposition für das Mamma- und Schilddrüsenkarzinom gekennzeichnet ist (3). Das CS ist assoziiert mit Mutationen des Tumorsuppressor-Gens PTEN, die bei 13 bis 81 Prozent der CS-Familien gefunden werden (47, 63). Bei zwei Männern, die mit 41 und 43 Jahren an einem Mammakarzinom erkrankten und die die typischen morphologischen Zeichen des CS aufwiesen, wurden PTEN-Keimbahnmutationen festgestellt (21). Dies weist auf die mögliche Bedeutung des PTEN beim früh auftretenden Mammakarzinom des Mannes hin.
Keimbahnmutationen in den bisher untersuchten Genen können heute nur einen Anteil von 4 bis 14 Prozent der Mammakarzinome bei Männern erklären (94, 110, 111). Dabei kommt BRCA2-Mutationen die größte Bedeutung zu. Es gibt einige neuere Untersuchungen, die den Einfluss weiterer genetischer Faktoren beim männlichen Brustkrebs nahe legen (83, 110, 111).
Genetische Beratung
Eine Fall-Kontroll-Studie mit 153 männlichen Brustkrebspatienten in Schweden zeigte eine signifikant erhöhte Inzidenz von Mamma- und Ovarial- und Parotiskarzinomen bei den Müttern, Schwestern und Töchtern der betroffenen Männer im Vergleich zu deren Ehefrauen (67). Das relative Brustkrebsrisiko der Töchter von Männern mit Brustkrebs wird in Abhängigkeit von der Studienpopulation mit 1,2 (32) bis 4,2 (91) beziffert. Diese Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit der genetischen Beratung bei Männern mit Brustkrebs und deren Angehörigen. Diese ist in Deutschland in spezialisierten interdisziplinären Zentren für familiären Brust- und Eierstockkrebs, die von der Deutschen Krebshilfe gefördert werden, möglich.
Endokrinologische und expositionelle Risikofaktoren
Epidemiologische Studien geben Hinweise darauf, dass bei Männern mit Mammakarzinom Faktoren vorliegen, die direkt oder indirekt zu einer Erhöhung der Östrogen-Testosteron-Ratio führen (77, 82, 98) (Grafik). Hodenerkrankungen wie die Mumps-Orchitis, nicht deszendierte Testes und Hodentraumata gehen, möglicherweise bedingt durch ein Androgendefizit, mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko einher (98). Ein weiterer prädisponierender Faktor ist die Leberzirrhose, bei der erhöhte endogene Östrogenspiegel wirksam werden (46, 57, 88). Die Adipositas stellt einen wichtigen Risikofaktor für das Mammakarzinom des Mannes dar (20, 35). Dabei entsteht durch die periphere Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol und von Androstendion zu Östron eine Östrogendominanz, die als kausaler Faktor bei der Pathogenese des Mammakarzinoms von Bedeutung ist. Die exogene Östrogenzufuhr im Rahmen der Therapie des Prostatakarzinoms wird in Einzelberichten ebenfalls mit dem männlichen Mammakarzinom assoziiert (66, 87). In der Literatur werden insgesamt drei männliche Transsexuelle beschrieben, die in der Folge einer hoch dosierten Östrogentherapie ein Mammakarzinom entwickelten (73, 96). Eine Risikoerhöhung für männlichen Brustkrebs war auch bei erhöhten Östradiol-Serumspiegeln und bei erhöhter Ausscheidung von Östradiol im Urin nachweisbar (8, 16, 65). Es gibt mehrere Fallberichte über das Auftreten von männlichem Brustkrebs in Zusammenhang mit Hypophysenadenomen, insbesondere mit Prolaktinomen (27, 103) und mit einer Hyperprolaktinämie (42, 68), die in Fall-Kontroll-Studien nicht bestätigt wurden (10, 46). Eine Studie wies eine signifikante Häufung von Schädelfrakturen und von Commotio cerebri mit potenzieller Beeinträchtigung des Prolaktinspiegels in der Anamnese männlicher Brustkrebspatienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe nach (68). Die berufliche Exposition gegenüber Hitze bei Arbeitern in Walzwerken, in Stahlwerken und an Hochöfen erwies sich in einer Studie als Risikofaktor (52, 71, 78), der möglicherweise über eine thermische Schädigung der Hoden wirksam wird. Als weitere Berufsgruppen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko für Männer wurden Automechaniker (71) und Metzger identifiziert (46). Es gibt Hinweise darauf, dass Männer, die in ihrer Jugend aufgrund einer Thymushyperplasie oder aufgrund einer Gynäkomastie einer Radiatio des Thorax unterzogen worden sind, mit einer medianen Latenzzeit von 30 Jahren ein Mammakarzinom entwickelt haben (14, 43, 79, 99, 100). Ein erhöhtes Mammakarzinomrisiko ergibt sich ebenso für Männer, die früher wiederholte Fluoroskopien der Brust erhalten hatten (12).
Die frühere Einnahme verschiedener Medikamente wie Isoniazid, Digitalis, Substanzen, die die Prolaktinsekretion steigern und insbesondere die Einnahme von Amphetamin wird in mehreren kleineren Fall-Kontroll-Studien mit dem männlichen Brustkrebs in Verbindung gebracht (10, 20, 46, 98).
Die Diskussion über den Stellenwert niedrig frequenter elektromagnetischer Felder als Risikofaktor wird kontrovers geführt, wobei die Mehrzahl der größeren Fall-Kontroll-Studien (11, 78, 89) und retrospektive Analysen der Inzidenzraten (71) keinen Einfluss auf das männliche Brustkrebsrisiko nachweisen konnte.
Therapie
Es gibt zurzeit noch keine prospektiven randomisierten Untersuchungen zur Optimierung des therapeutischen Vorgehens beim männlichen Mammakarzinom (107). Während im Zeitraum von 1955 bis 1965 noch 47 Prozent der männlichen Mammakarzinome mit radikaler Mastektomie operiert wurden, hat sich in den letzten zwei Dekaden die einfache oder modifiziert radikale Mastektomie durchgesetzt (25). Neuerdings wird die „Sentinel“-Lymphknoten-Biopsie auch erfolgreich bei frühen Stadien des männlichen Mammakarzinoms angewendet (72). Die adjuvante Radiatio der Brustwand erwies sich als wirksam zur lokalen Tumorkontrolle (92). Bei Patienten mit axillären Lymphknotenmetastasen und Steroidrezeptor-positiven Tumoren wird, ähnlich wie beim Mammakarzinom der Frau, das Überleben durch adjuvante systemische Chemotherapie und Hormontherapie mit Tamoxifen signifikant verlängert (19, 25, 54, 76). Der hohe Anteil rezeptorpositiver Tumoren macht die Therapie mit Tamoxifen vielversprechend. Allerdings gibt es Berichte über das Auftreten von Libidoverlust, Gewichtszunahme und Hitzewallungen unter der Tamoxifen-Einnahme bei Männern, die häufig zum Absetzen des Medikamentes führen (59). Als weitere endokrine Verfahren werden die Orchiektomie (39), die Gabe von Releasing-Faktor des Luteinisierungshormons in Kombination mit einem Antiandrogen (50) und die Gabe von Aminoglutethimid diskutiert (30). !
Evaluierte Therapiekonzepte sind für die Prognose der betroffenen Männer ebenso wünschenswert wie eine verbesserte Früherkennung, durch die eine Verzögerung der Diagnosestellung vermieden werden könnte.

Manuskript eingereicht: 12. 9. 2001, revidierte Fassung angenommen: 28. 11. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1168–1172 [Heft 17]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift der Verfasserin:
Priv.–Doz. Dr. med. Jael Backe
Frauenärztin und Medizinische Genetik
Domstraße 12, 97070 Würzburg
E-Mail: jael.backe@t-online.de
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