ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2002Angeborene Magnesiumverlusterkrankungen

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Angeborene Magnesiumverlusterkrankungen

Dtsch Arztebl 2002; 99(18): A-1230 / B-1023 / C-956

Konrad, Martin; Weber, Stefanie

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LNSLNS Zusammenfassung
Die molekulargenetische Aufklärung verschiedener angeborener Störungen der Magnesiumhomöostase hat das Verständnis der Regulation des Magnesiumstoffwechsels erweitert. Man unterscheidet intestinale von renalen Mg2+-Verlusterkrankungen mit autosomalem Erbgang. Die Hypomagnesiämie mit sekundärer Hypokalzämie wird rezessiv vererbt und weist einen primären intestinalen Mg2+-Absorptionsdefekt auf. Durch hohe Mg2+-Dosen kann der Krankheitsverlauf beeinflusst werden. Die primäre Hypomagnesiämie tritt in zwei Formen auf: Die dominant vererbte Variante ist durch eine milde Hypomagnesiämie, eine verminderte renale Calciumausscheidung und eine Chondrokalzinose gekennzeichnet. Bei der Form mit rezessi-
vem Erbgang ist die Calciumausscheidung nicht vermindert. Mutationen im Ca2+-Mg2+-Sensing-Rezeptor können für verschiedene Krankheitsbilder verantwortlich sein. Mutationen, die die Empfindlichkeit des Rezeptors erhöhen (Hypoparathyreoidismus), führen zu einer gesteigerten renalen Exkretion von Ca2+ und Mg2+. Inaktivierende Mutationen führen zur hypokalzurischen Hyperkalzämie oder zum neonatalen Hyperparathyreoidismus. Die familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalzurie wird durch Muationen im Paracellin-1-Gen verursacht. Die Krankheit manifestiert sich im frühen Kindesalter mit Polyurie, Polydipsie, Isothenurie und Nephrolithiasis. Das Gitelman-Syndrom und das Bartter-Syndrom weisen einen renalen Na+-Cl–-Verlust, eine hypokalämische Alkalose und erhöhte Renin- und Aldosteron-Spiegel auf.

Schlüsselwörter: Hypomagnesiämie, Magnesiumhaushalt, Genmutation, Molekularbiologie

Summary
Disturbances of The Molecular-Genetic Pathways of The Magnesium Metabolism
The recent idenfication of the genetic basis of a number of primary magnesium wasting diseases increased the understanding of cellular magnesium transport. Several inherited disorders related to hypomagnesemia can be differentiated. Hypomagnesemia with secondary hypocalcemia is an autosomal recessive disorder which is characterized by an intestinal absorption defect of Mg2+. High doses of Mg2+ can influence the disease. Primary hypomagnesemia appears in two different forms: the dominant inherited disease with mild hypomagnesemia, reduced renal calcium excretion and chondrocalcinosis whereas the recessive form shows no disturbance in calcium excretion. Mutations in the Ca2+-Mg2+-sensing receptor seem to be responsible for additional phenotypes. Mutations that enhance the sensitivity of the receptor such as hypoparathyreoidism lead to an increased excretion of Ca2+ and Mg2+. Inactivating mutations result in hypocalciuric hypercalcemia or in neonatal hyperparathyreoidism. Familiar hypomagnesemia with hypercalciuria is caused by mutations in the paracellin-1-gene. The disease is defined by polyuria, polydipsia, isothenuria und nephrolithiasis in early childhood. The Gitelman-Syndrome and the Bartter-Syndrome show an increased renal Na+-Cl–-loss, hypokalemic alcalosis and elevated plasma-renin- and aldosteron levels.

Key words: hypomagnesemia, magnesium
homeostasis, gene mutation, molecular biology

Magnesium ist ein wichtiger intrazellulärer Aktivator zahlreicher enzymatischer Reaktionen, und ein Gleichgewicht der Mg2+-Homöostase ist Voraussetzung für die Aufrechterhaltung aller Lebensvorgänge. Der Mg2+-Haushalt wird eng reguliert, insbesondere über die Steuerung der Mg2+-Resorption im Darm und der Mg2+-Ausscheidung über die Nieren. Im Gegensatz zu der Vielzahl bekannter Kanäle und Transporter, die für Transportvorgänge anderer wichtiger Ionen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Chlorid verantwortlich sind, kennt man bislang keinen spezifischen Mg2+-Transporter oder -Kanal. Die Untersuchung angeborener Störungen des Mg2+-Haushaltes, in der Regel Mg2+-Verlusterkrankungen, bietet daher eine Möglichkeit, Mg2+-Transportvorgänge zu studieren. Einige dieser Mg2+-Verlusterkrankungen sind in den letzten Jahren intensiv untersucht worden und die Aufklärung der zugrunde liegenden genetischen Defekte hat einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Mg2+-Transport- und -Regulationsvorgänge geleistet. Für einige weitere ist der primäre genetische Defekt jedoch noch nicht bekannt, und derzeitige Forschungsbemühungen zielen auf die Identifikation neuer Proteine, die an Mg2+-Transportprozessen in Niere und Darm beteiligt sind. Es werden ein Überblick über die hereditären Erkrankungen der Mg2+-Homöostase gegeben und bereits aufgeklärte pathogenetische Mechanismen dargestellt.
Physiologische Grundlagen der Magnesiumhomöostase
Unter physiologischen Bedingungen wird die Serum-Mg2+-Konzentration in einem sehr engen Bereich gehalten, wobei die Gesamtheit der Regulationsvorgänge noch nicht voll verstanden ist. Das extrazelluläre Mg2+ steht in einem dauerhaften Austausch mit den Mg2+-Speichern in Knochen, Niere, Darm und anderen Geweben. Mit der Nahrung werden täglich etwa 12 mmol Mg2+-Ionen aufgenommen. Davon werden circa 6 mmol intestinal reabsorbiert, 2 mmol intestinal sezerniert und 4 mmol über die Nieren ausgeschieden. Die Absorptionsrate im Dünndarm kann bei Mg2+-Mangelzuständen kompensatorisch erhöht werden, ebenso die Rückresorption aus dem Primärharn in der Niere. An der Steuerung dieser Transportprozesse sind verschiedene Hormone beteiligt, unter anderem Parathormon (PTH) und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D. Unter normalen Ernährungsgewohnheiten erfolgt die intestinale Mg2+-Resorption parazellulär, das heißt passiv einem Konzentrationsunterschied und dem elektrochemischen Gradienten folgend zwischen den Darmepithelzellen hindurch in die Blutbahn (30). Da bei erhöhter Resorption ein Sättigungseffekt nachweisbar ist, wird eine zusätzliche aktive Komponente diskutiert (16). In der Niere unterscheiden sich die Mg2+-Transportvorgänge in Ausmaß und Kinetik je nach Tubulusabschnitt (Grafik 1). Im proximalen Tubulus werden etwa 10 bis 15 Prozent des glomerulär filtrierten Mg2+ rückresorbiert (34). Dies gilt jedoch nur für die adulte Niere, denn der proximale Tubulus des Neugeborenen kann bis zu 70 Prozent des filtrierten Mg2+ reabsorbieren (19). In der Niere des Erwachsenen findet der Hauptteil der Mg2+-Rückresorption in der Henleschen Schleife statt, insbesondere in dem kortikalen dicken Teil der aufsteigenden Schleife (cTAL). Dort werden etwa 70 Prozent des glomerulär filtrierten Mg2+ rückresorbiert. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass dieser Transport passiver, parazellulärer Natur ist, aufrechterhalten durch den elektrochemischen Gradienten über dem Epithel (21) (Grafik 2 a). Im Gegensatz dazu erfolgt die Mg2+-Reabsorption im distalen Konvolut (DCT) aktiv durch die Zelle hindurch. Mit etwa 5 bis 10 Prozent des glomerulär filtrierten Mg2+ ist in diesem Tubulusabschnitt die absolute Resorption deutlich geringer als in der Henleschen Schleife. Dennoch bestimmt sie letztlich die endgültige Ausscheidungsmenge, da weiter distal im Tubulussystem keine bedeutsame Mg2+-Resorption oder -Sekretion mehr stattfindet. Nur 3 bis 5 Prozent des glomerulär filtrierten Mg2+ werden mit dem Endharn ausgeschieden (Grafik 1).
Die Mg2+-Ionen treten im DCT apikal auf der Tubulusseite in die Zelle ein, vermutlich über Mg2+-selektive Kanäle. Auf der basolateralen, dem Interstitium zugewandten Seite, erfolgt ein aktiver Transport aus der Zelle heraus, möglicherweise im Austausch gegen Na+-Ionen, vergleichbar den Ca2+-Transportprozessen im DCT (Grafik 2 b). Die molekularen Grundlagen sowohl des Mg2+-spezifischen Austauschers auf der basolateralen als auch des Mg2+-Kanals auf der apikalen Zellseite sind unbekannt, obwohl eine Vielzahl von hormonellen Signalen bekannt ist, die auf diese Mg2+-Transportprozesse Einfluss nehmen (34). In TAL und DCT ist an der basolateralen Zellseite ein Sensor lokalisiert (Ca2+-Mg2+-Sensing-Rezeptor), der über eine Registrierung der Serum-Mg2+- und Ca2+-Konzentrationen an der Transportregulation beteiligt ist (1, 8).
Klinische Einteilung
Je nach Lokalisation der Regulationsstörung lassen sich intestinale und renale hereditäre Mg2+-Verlusterkrankungen unterscheiden, eine weitere Einteilung erfolgt nach dem Vererbungsmodus in autosomal rezessiv und autosomal dominant vererbte Erkrankungen. Ein X-chromosomaler Erbgang ist bislang nicht bekannt. Einige dieser Krankheiten sind mit weiteren Störungen im Elektrolythaushalt assoziiert, so zum Beispiel das Gitelman-Syndrom, die Hypomagnesiämie mit sekundärer Hypokalzämie und die familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalzurie und Nephrokalzinose. Tabelle 1 gibt einen Überblick der verschiedenen Krankheitsformen, Tabelle 2 beschreibt Differenzialdiagnose der Störungen der Magnesiumhomöostase.
Hypomagnesiämie mit sekundärer Hypokalzämie
Die Hypomagnesiämie mit sekundärer Hypokalzämie (HSH) ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung mit einem primären intestinalen Mg2+-Absorptionsdefekt (28, 38, 46).
Sie ist sehr selten (nur Einzelfallberichte in Literaturdatenbanken) und manifestiert sich früh, in der Regel schon im ersten Lebenshalbjahr. Die von der HSH betroffenen Kinder zeigen extrem niedrige Serum-Mg2+- und niedrige Serum-Ca2+-Spiegel. In einer Langzeit-Follow-up-Studie von 15 HSH-Patienten beschreiben Shalev et al. Serum-Mg2+-Spiegel im Median von 0,24 mmol/L (Norm 0,7 bis 1,1 mmol/L)] (38). Die klinischen Symptome umfassen aufgrund des ausgeprägten Mg2+-Mangels und der sich sekundär entwickelnden Hypokalzämie insbesondere neuromuskuläre Auffälligkeiten (Tetanien, Muskelkrämpfe und zerebrale Krampfanfälle). Ältere Kinder können durch eine veränderte Sprechmotorik und choreatiforme Bewegungsstörungen auffallen.
Durch sehr hohe orale Mg2+-Dosen (bis zu 3,5 mmol/kg Körpergewicht/d) lässt sich häufig der intestinale Mg2+-Transport steigern und der Krankheitsverlauf der HSH-Patienten günstig beeinflussen. Bei kleinen Kindern hat sich die nächtliche kontinuierliche Sondenernährung über eine Pumpe zur Mg2+-Substitution bewährt. Auch intramuskuläre oder intravenöse Injektionen sind unter Umständen zur Aufrechterhaltung ausreichender Serum-Mg2+-Spiegel notwendig, wenn hohe orale Mg2+-Dosen aufgrund der häufig induzierten Diarrhö nicht toleriert werden. Durch die Mg2+-Substitution normalisiert sich sekundär die Hypokalzämie und rezidivierende zerebrale Krampfanfälle können verhindert werden. Der niedrige Serum-Mg2+-Spiegel wird durch die kontinuierliche Substitution angehoben, normalisiert sich aber nicht vollständig.
Die renalen Mg2+-Transportmechanismen scheinen bei einem Teil der HSH-Patienten unbeeinträchtigt zu sein, das heißt die fraktionelle Mg2+-Exkretion liegt unter 5 Prozent (43). Bei anderen Patienten ließ sich dagegen eine erhöhte renale Mg2+-Ausscheidung nachweisen (24).
Ob es sich bei diesen Fällen um eine zusätzliche renale Störung oder aber um ein eigenes Krankheitsbild handelt, ist nicht abschließend geklärt, denn der molekulare Defekt der HSH ist bisher nicht bekannt. Aufgrund der initialen Beobachtung des Krankheitsbildes ausschließlich beim männlichen Geschlecht (42, 44) wurde zunächst über einen X-chromosomalen Erbgang der HSH spekuliert. Es gelang dann im Folgenden, anhand genetischer Untersuchungen an drei großen Beduinenfamilien mit insgesamt 13 betroffenen Individuen (elf männliche und zwei weibliche), den für die HSH verantwortlichen Genort auf Chromosom 9q12–9q22.2 zu lokalisieren (46) und damit einen autosomalen Erbgang zu bestätigen. Die Prädominanz der Erkrankung beim männlichen Geschlecht bleibt dennoch ungeklärt. Mittlerweile wurde die kritische Region auf Chromosom 9q weiter eingegrenzt (45). Diskutiert wird die Störung eines Rezeptors oder eines Ionenkanals, der an Mg2+-Transportprozessen im Dünndarm beteiligt ist.
Autosomal dominante primäre Hypomagnesiämie
Die primäre Hypomagnesiämie ist ebenfalls sehr selten (nur Einzelfallberichte) und tritt in zwei Varianten mit unterschiedlichem Erbgang auf (autosomal dominant und autosomal rezessiv). Die autosomal dominante primäre Hypomagnesiämie wurde erstmals von Geven et al. 1987 in zwei holländischen Familien beschrieben (10). Die betroffenen Patienten zeigten eine relativ milde Hypomagnesiämie kombiniert mit einer verminderten renalen Calciumausscheidung. Als zusätzliches Symptom fand sich eine Chondrokalzinose. Mithilfe dieser zwei Familien konnte der genetische Defekt durch Kopplungsuntersuchungen auf Chromosom 11q23 lokalisiert werden. Kürzlich wurde auch das verantwortliche Gen FXYD2 identifiziert und charakterisiert (25). FXYD2 kodiert für die g-Untereinheit der Na+-K+-ATPase, welche an der basolateralen Zellmembran im distalen Tubulus lokalisiert ist. Sequenzanalysen deckten eine heterozygote Gly41ÝArg-Mutation bei den Patienten in beiden holländischen Familien auf. Im Zellmodell wurde ein „Misrouting“ (also eine Fehllokalisation) der Na+-K+-ATPase, ausgelöst durch diese Mutation, gezeigt (25). Da alle transzellulären Ionentransportvorgänge direkt oder indirekt an die Funktion der Na+-K+-ATPase gekoppelt sind, wird die Mg2+-Reabsorptionsstörung im distalen Tubulus bei der autosomal dominanten primären Hypomagnesiämie auf das Misrouting der Na+-K+-ATPase zurückgeführt. Unklar bleibt, inwieweit auch der Transport anderer Ionen von dieser Störung betroffen ist und wie sich die verminderte Calciumausscheidung der Patienten erklärt.
Autosomal rezessive primäre Hypomagnesiämie
Die autosomal rezessive primäre Hypomagnesiämie wurde erstmals 1966 beschrieben (9) und unterscheidet sich klinisch von der autosomal dominanten Form durch das Fehlen der Hypokalzurie (11). Kopplungsanalysen zeigten einen Ausschluss aller bisher identifizierten Genorte der verschiedenen Varianten der Mg2+-Verlusterkrankungen für diese Krankheitsform, sodass von einer genetisch eigenständigen Entität auszugehen ist. Von der Identifizierung des verantwortlichen Gendefektes verspricht man sich, einen möglicherweise spezifischen renalen Mg2+-Transporter charakterisieren zu können.
Hypokalzämischer Hypoparathyreoidismus
Als ein wichtiger Regulator der Mg2+-Homöostase wurde 1993 der Ca2+- Mg2+-Sensing-Rezeptor (CASR) entdeckt, zunächst der bovine Rezeptor (5) und kurz darauf auch das homologe humane Gen auf Chromosom 3q13.3-q21 (31). Dieser transmembranöse Rezeptor ist apikal in den PTH-sezernierenden Zellen der Epithelkörperchen und basolateral im dicken Teil der aufsteigenden Henleschen Schleife stark exprimiert, wo er die Serumkonzentrationen von Ca2+ und Mg2+ registriert und reguliert. Mittlerweile sind sowohl aktivierende als auch inhibierende Mutationen des CASR beschrieben und entsprechenden klinischen Erscheinungsbildern zugeordnet.
Aktivierende Mutationen führen zu einer Verschiebung der Empfindlichkeit des Rezeptors im Sinne einer erhöhten Sensitivität und somit zu einer verminderten PTH-Sekretion und gesteigerten renalen Exkretion von Ca2+ und Mg2+. Betroffene Individuen weisen klinisch einen hypokalzämischen Hypoparathyreoidismus auf, in etwa der Hälfte der Fälle in Kombination mit einer Hypomagnesiämie (29). Diese ist häufig asymptomatisch und, abhängig vom Genotyp, nur selten substitutionsbedürftig (27). Die Hypokalzämie kann bei klinischer Symptomatik mit Vitamin D3 behandelt werden, aufgrund der gesteigerten Ca2+-Ausscheidung ist jedoch auf die Entwicklung einer Nephrokalzinose zu achten (20).
Da die aktivierenden Mutationen dominant vererbt werden, spricht man auch vom autosomal dominanten Hypoparathyreoidismus.
Familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie und neonataler Hyperparathyreoidismus
Inaktivierende Mutationen des CASR führen zu zwei verschiedenen Krankheitsbildern, abhängig davon, ob ein Allel (dominante Genwirkung) oder beide Allele (rezessive Genwirkung) betroffen sind. Im ersten Fall handelt es sich um die familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie, im zweiten Fall um den sehr viel schwerer verlaufenden autosomal rezessiven neonatalen Hyperparathyreoidismus, welcher sich früh in der Neugeborenenzeit manifestiert und durch eine ausgeprägte Hyperkalzämie und eine reduzierte Ausscheidung von Ca2+ und Mg2+ bei unphysiologisch hoher Reabsorption charakterisiert ist (31, 32).
Die klinischen und biochemischen Kennzeichen der familiären benignen hypokalzurischen Hyperkalzämie wurden an großen Familienkollektiven untersucht (18, 23), und es zeigte sich, dass die Hyperkalzämie in der Regel bei normwertigen Serum-PTH-Spiegeln symptomlos war bei einer normalen Morphologie der Epithelkörperchen und einer normalen Knochenmasse. Die Plasma-Kalzitonin- und Kalzitriolspiegel waren im normalen oder subnormalen Bereich. Die betroffenen Familienmitglieder wiesen bis auf ein erhöhtes Auftreten von Gallensteinen keine weiteren Komplikationen auf.
Der autosomal rezessive neonatale Hyperparathyreoidismus ist dagegen ein seltenes und schweres Krankheitsbild, gekennzeichnet durch stark erhöhte Serum-Ca2+-Spiegel, Epithelkörperchenhyperplasie, Knochendemineralisation, Hypotonie und Ateminsuffizienz des Neugeborenen (3). Ohne Intervention und Entfernung der hyperplastischen Epithelkörperchen ist der Verlauf in der Regel letal (32).
Der der familiären benignen Hyperkalzämie und dem neonatalen Hyperparathyreoidismus zugrunde liegende Pathomechanismus erklärt sich durch eine Verschiebung der Empfindlichkeit des CASR-Proteins, im Falle der inaktivierenden Mutationen im Sinne einer reduzierten Sensitivität. Auch bei normwertigen Serumspiegeln von Ca2+ und Mg2+ registriert das CASR-Protein einen vermeintlichen Mangel an diesen Kationen. Der Schweregrad der Erkrankung ist abhängig davon, ob nur eines oder beide Allele betroffen sind, man spricht in diesem Fall auch von einem Gen-Dosis-Effekt. Für die inaktivierenden Mutationen gibt es auch ein Knock-out-Modell der Maus, in dem das CASR-Gen ausgeschaltet ist (14). Die Knock-out-Mäuse zeigen im heterozygoten Zustand einen der familiären benignen Hyperkalzämie und im homozygoten Zustand einen dem neonatalen Hyperparathyreoidismus vergleichbaren Phänotyp und unterstützen somit die Bedeutung des CASR-Gens für die Pathogenese dieser Krankheitsformen.
Sowohl der hypokalzämische Hypoparathyreoidismus als auch der neonatale Hyperparathyreoidismus sind sehr selten (nur Einzelfallberichte), die Inzidenz der familiären benignen Hyperkalzämie wird auf zumindest 1 : 78 000 geschätzt (13).
Familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalzurie und Nephrokalzinose
Von Michelis et al. wurde 1972 erstmalig eine Mg2+-Verlusterkrankung beschrieben, die neben einer stark erhöhten renalen Mg2+-Ausscheidung durch eine ausgeprägte Hyperkalzurie, eine Nephrokalzinose und eine progrediente Verschlechterung der Nierenfunktion gekennzeichnet ist (familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalzurie und Nephrokalzinose, FHHNC) (26). Seitdem sind mehrere Einzelfallberichte und eine klinische Studie mit 25 betroffenen Familien publiziert worden, die in der Gesamtheit das klinische Bild dieser Tubulopathie charakterisieren und eine Abgrenzung gegenüber den zuvor beschriebenen Krankheitsformen ermöglichen (2, 6, 22, 33, 35, 40, 47, 48). Die Inzidenz beläuft sich schätzungsweise auf 1 : 50 000 bis 1 : 100 000.
Die FHHNC manifestiert sich typischerweise im frühen Kindesalter (48). Häufige Manifestationssymptome sind rezidivierende Harnwegsinfektionen, Polyurie und Polydipsie, Isosthenurie und Nephrolithiasis. Ein Teil der Kinder fällt durch Gedeihstörungen, Erbrechen, Abdominalbeschwerden, Tetanien und zerebrale Krampfanfälle auf. Bei der diagnostischen Abklärung zeigen sich die charakteristischen Symptome Hypomagnesiämie (< 0,65 mmol/l), Hypermagnesiurie, Hyperkalzurie und Nephrokalzinose und häufig eine beginnende Nierenfunktionseinschränkung. Fakultativ lassen sich erhöhte Serum-PTH-Spiegel (schon vor Beginn einer Nierenfunktionsverschlechterung), eine inkomplette distale tubuläre Acidose, eine Hypozitraturie und/oder eine Hyperurikämie nachweisen. Bei einem Teil der in der Literatur beschriebenen Patienten wird auf eine zusätzliche Augenbeteiligung hingewiesen, die das Auftreten von Iriskolobomen, horizontalen Nystagmen und ausgeprägten Myopien umfasst.
Die Therapieansätze der FHHNC beinhalten unter anderem die kontinuierliche Mg2+-Substitution, in der Regel p. o., und die Behandlung der Patienten mit Thiaziden zur Reduktion der Hyperkalzurie, um die Progression der Nierenverkalkung aufzuhalten und die Steinbildung zu vermindern. Wichtig ist ferner die konsequente Behandlung und Prophylaxe von Harnwegsinfektionen. Trotz kontinuierlicher Mg2+-Substitution persistiert die Hypomagnesiämie, da sich die renale Mg2+-Ausscheidung während der Substitution erhöht, und die Erfolge der Thiazidbehandlung sind variabel. Retrospektive Untersuchungen zeigen, dass sich die progrediente Nierenfunktionsverschlechterung durch diese Maßnahmen nicht wesentlich beeinflussen lässt. Etwa ein Drittel der retrospektiv erfassten Patienten war schon im Adoleszentenalter terminal niereninsuffizient (48). Die FHHNC unterscheidet sich aufgrund der progredienten Niereninsuffizienz deutlich von den anderen Mg2+-Verlusterkrankungen und hat somit insgesamt eine wesentlich schlechtere Prognose.
In experimentellen Perfusionsstudien wurde versucht, den renalen Resorptionsdefekt von Mg2+ und Ca2+ bei der FHHNC zu lokalisieren, und nach den erzielten Ergebnissen wurde eine Störung der parazellulären Mg2+-Rückresorption im dicken Teil der aufsteigenden Henleschen Schleife (TAL) vermutet (34). Die in den letzten Jahren durchgeführten genetischen Untersuchungen ermöglichten die Lokalisation des verantwortlichen Genortes auf Chromosom 3q27 und die Identifikation des krankheitsauslösenden Gens PCLN1 (40, 47). PCLN1 kodiert für ein neues Tight-junction-Protein, Paracellin-1, welches im TAL exprimiert wird und dort im Proteinverband des Schlussleistennetzes an der Regulation der parazellulären Mg2+-und Ca2+-Transportprozesse beteiligt ist (Grafik 2 a). Mittlerweile bestätigten mehrere Arbeiten die Bedeutung von PCLN1-Mutationen für die Pathogenese der FHHNC (4, 40, 48).
In Familien deutscher und osteuropäischer Herkunft zeigt die PCLN1-Mutationsanalyse die Häufung einer bestimmten Mutation (Leu151ÝPhe), welche vermutlich auf einen gemeinsamen Vorfahren zurückzuführen ist („Foundereffekt“). Dies ermöglicht eine schnelle genetische Diagnostik der FHHNC bei einem Großteil der Patienten aus diesen Ländern, da nur ein einzelner kodierender Genabschnitt zur Diagnosesicherung analysiert werden muss.
Die Untersuchung von Familienangehörigen der FHHNC-Patienten zeigte eine auffällige Häufung von Nierensteinleiden in Kombination mit einer erhöhten renalen Ca2+-Ausscheidung (in 12 von 23 Familien [48]). Bei nahezu allen Patienten mit Nierensteinen ließen sich heterozygote PCLN1-Mutationen nachweisen, sodass man spekulieren kann, ob PCLN1-Mutationen – wenn sie nur ein Allel betreffen – an der Genese der familiären Hyperkalzurie und des familiären Nierensteinleidens beteiligt sein könnten. Zurzeit sind verschiedene Studien damit befasst, diesen Zusammenhang zu klären.
Gitelman-Syndrom und Bartter-Syndrom
Eine weitere Gruppe von hereditären Tubulusstörungen mit unterschiedlich ausgeprägtem Mg2+-Verlust bilden die hypokaliämischen Salzverlusttubulopathien Gitelman-Syndrom (GS) und Bartter-Syndrom (BS), deren gemeinsame Kennzeichen der renale Na+-Cl–-Verlust, die hypokalämische Alkalose und die erhöhten Renin- und Aldosteron-Spiegel bei normalen Blutdruckwerten sind (37). Die Inzidenzen des GS und des BS werden auf jeweils etwa 1 : 50 000 geschätzt.
Die Hypomagnesiämie ist charakteristisch für das GS (12), welches durch Mutationen in dem SLC12A3-Gen auf Chromosom 16q13 verursacht wird (41). Das SLC12A3-Gen kodiert für den Thiazid-sensitiven Na+-Cl–-Kotransporter im distalen Tubulus, dessen Funktion essenziell für die Na+-Cl–-Rückresorption in diesem Tubulusabschnitt ist. GS-Patienten zeigen eine deutlich erniedrigte renale Ca2+-Ausscheidung, die sich aus der verminderten Aktivität des Na+-Cl–-Kotransporters an der apikalen Tubuluszellseite und der daraus resultierenden gesteigerten Aktivität des Ca2+-Na+-Austauschers an der basolateralen Zellseite erklärt (7). Dies führt zu einer Steigerung der Rückresorption von Ca2+, eine Beobachtung, die auch nach pharmakologischer Hemmung des Na+-Cl–-Kotransporters durch Thiazide gemacht wird. Bislang ist ungeklärt, warum GS-Patienten trotz verminderter Ausscheidung von Ca2+ eine erhöhte Ausscheidungsrate von Mg2+ zeigen. Auch die 1998 vorgestellte SLC12A3-Knock-out-Maus zeigt die Hypokalzurie, Hypermagnesiurie und Hypomagnesiämie des GS, wenngleich ihr die typische hypokalämische Alkalose im Serum und der renale Natriumverlust fehlen (36).
Die Hypermagnesiurie ist ein variables Merkmal bei Patienten mit klassischem BS, welches durch Mutationen in dem CLCNKB-Gen auf Chromosom 1p36 verursacht wird (39). CLCNKB kodiert für einen renalen Chloridkanal, der im TAL und distalen Tubulus basolateral exprimiert wird. Klinisch zeigen Patienten mit CLCNKB-Mutationen Überschneidungen mit dem Erscheinungsbild des GS (15, 17). Etwa 30 Prozent der BS-Patienten leiden wie die GS-Patienten unter einer Hypomagnesiämie, sie haben jedoch im Gegensatz zu diesen meist eine normale oder erhöhte renale Ca2+-Ausscheidung.
Zusammenfassend ergibt sich ein komplexes Bild der Mg2+-Transportvorgänge an Darm und Niere, insbesondere, da isolierte Mg2+-Transportstörungen die Ausnahme sind und häufig der Transport anderer Elektrolyte mit beeinträchtigt ist. Trotzdem haben die sorgfältigen klinischen Untersuchungen zusammen mit den molekulargenetischen Forschungsbemühungen dazu beigetragen, einzelne an der Mg2+-Homöostase beteiligte Komponenten zu identifizieren. Es ist zu erwarten, dass mit dem Fortschreiten der molekulargenetischen Forschung weitere Gene entdeckt werden, deren Genprodukte an der Regulation der Mg2+-Transportprozesse beteiligt sind. Das gemeinsame Ziel künftiger Forschungsarbeiten wird die Entwicklung spezifischer Substanzen sein, die selektiv an Mg2+-Transportproteine und -Kanäle angreifen und als Therapeutika eingesetzt werden können.

Manuskript eingereicht: 16. 8. 2001, revidierte Fassung angenommen: 11. 12. 2001

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1230–1238 [Heft 18]

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Martin Konrad
Medizinisches Zentrum für Kinderheilkunde
Philipps-Universität Marburg
Deutschhausstraße 12, 35037 Marburg
E-Mail: konradm@mailer.uni-marburg.de
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