ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2002Kombinationstherapie der chronischen Hepatitis C: Pegyliertes (PEG)-Interferon und Ribavirin

MEDIZIN

Kombinationstherapie der chronischen Hepatitis C: Pegyliertes (PEG)-Interferon und Ribavirin

Dtsch Arztebl 2002; 99(18): A-1239 / B-1057 / C-987

Häussinger, Dieter; Heintges, Tobias; Erhardt, Andreas; Sagir, Abdurrahman

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LNSLNS Zusammenfassung
In Deutschland sind circa 700 000 Menschen chronisch mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert. Die chronische HCV-Infektion kann zu Leberzirrhose und Leberzellkarzinom führen. Durch eine antivirale Kombinationstherapie aus Interferon und Ribavirin konnte die Ansprechrate in den letzten Jahren deutlich verbessert werden. Neueste Daten zeigen, dass eine Kombination von retardiertem PEG-Interferon mit Ribavirin bei 54 bis 56 Prozent der Studienpatienten zu einer dauerhaften Viruselimination führt. Es ist zu erwarten, dass für die meisten Patienten die Kombinationstherapie aus PEG-Interferon und Ribavirin der neue Standard werden wird, auch wenn noch nicht alle Fragen zur optimalen Dosierung und Therapiedauer geklärt sind.

Schlüsselwörter: Hepatitis C, Interferon, Kombinationstherapie, Ribavirin, Therapiekonzept

Summary
Combination of Pegylated (PEG) Interferon Alfa with Ribavirin in the Treatment of Chronic Hepatitis C
Approximately 700 000 persons are chronically infected with hepatitis C virus in Germany. Chronic infection may lead to liver cirrhosis and liver carcinoma. Combination therapy improved sustained response rates dramatically in recent years. Pegylated interferon in combination with ribavirin leads to highest sustained viral response rates. Data of studies comparing the combination of pegylated interferon with ribavirin to the combination of conventional interferon with ribavirin in patients with chronic hepatitis C are discussed. Combination of pegylated interferon alfa with ribavirin appears to be safe and may achieve response rates in up to 54 to 56 per cent of patients.
Although questions concerning optimal dosing and duration of therapy remain to be clarified, combination of PEG-interferon and ribavirin will become the new standard of treatment for most patients with hepatitis C.

Key words: hepatitis C, interferon, combinational therapy, ribavirin, therapeutic concept


Weltweit sind etwa 170 Millionen, in Deutschland etwa 700 000, Menschen chronisch mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert (6, 8, 10). Nach 10 bis 20 Jahren kann es bei 20 bis 30 Prozent der chronisch Infizierten zur Leberzirrhose und zur Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms kommen (14). Die chronische HCV-Infektion ist in Deutschland die häufigste Ursache für ein Leberzellkarzinom oder eine Lebertransplantation (10, 15).
Nach den Erfahrungen zur Kombinationstherapie von Interferon a mit Ribavirin und der Monotherapie mit retardierten, pegylierten Interferonen (PEG-Interferonen) (9) liegen nun erste Daten zur Kombinationstherapie von PEG-Interferonen mit Ribavirin vor (4, 12).
Interferon a kombiniert mit Ribavirin
Mit einer Kombinationstherapie aus konventionellem Interferon und Ribavirin kann eine dauerhafte Viruselimination bei 38 bis 43 Prozent aller behandelten Patienten im Vergleich zu 13 bis 19 Prozent nach Interferon-Monotherapie erreicht werden (13, 16). Die verwendete Dosierung bei der Kombinationstherapie betrug dreimal 3 Millionen IU Interferon a 2b pro Woche s.c. kombiniert mit 1 000 mg/d Ribavirin (Rebetol) p.o. bei einem Körpergewicht unter 75 kg beziehungsweise 1 200 mg/d bei einem Körpergewicht von mindestens 75 kg. Ungünstig für einen Therapieerfolg sind vor allem eine Infektion mit HCV-Genotyp 1, hohe Virämie und das Vorliegen einer Leberzirrhose. So betrug beim Genotyp 1 die Ansprechrate nur 29 Prozent im Vergleich zu 62 Prozent bei den anderen Genotypen (Tabelle) (13, 16). In Abhängigkeit von der Konstellation dieser Prognosefaktoren für den Erfolg einer Therapie wird eine 48-wöchige oder eine 24-wöchige Therapie empfohlen.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Interferon a sind grippeartige Symptome vor allem zu Beginn der Therapie, Thrombopenie, Leukopenie, depressive Verstimmung sowie die Induktion von Autoimmunphänomenen. Die häufigste Nebenwirkung von Ribavirin ist eine dosisabhängige Anämie, vor allem in den ersten sechs Wochen der Therapie. Außerdem ist eine potenzielle Teratogenität bei weiblichen und männlichen Patienten zu beachten (13, 16). Eine Monotherapie mit Ribavirin hat keinen wesentlichen Effekt auf den HCV-RNA-Spiegel im Serum (2, 3).
PEG-Interferon-Monotherapie
Durch eine Kopplung des Interferonmoleküls mit Polyäthylenglykol (PEG) kann die Halbwertszeit des Interferons wesentlich verlängert werden, sodass eine einmalige Injektion pro Woche ausreicht, um effiziente Wirkspiegel während dieses Zeitraumes zu erzielen. Durch die Retardierung der Interferonpräparate wird eine konstantere Inhibition der Virusreplikation und dadurch eine Verdoppelung der Ansprechrate im Vergleich zu konventionellem Interferon erreicht (Tabelle) (11, 18). Die Ansprechraten sind ebenfalls vom vorliegenden HCV-Genotyp abhängig (Tabelle). Die Indikation für eine PEG-Interferon-Monotherapie ist bei Unverträglichkeit gegen Ribavirin gegeben. Die empfohlene Dosierung von PEG-Interferon a 2a (Pegasys, Roche, Grenzach-Wyhlen) ist 180 µg pro Woche (18). PEG-Interferon a 2b (PegIntron, Essex, München) wurde abhängig vom Körpergewicht dosiert. Im Vergleich von 0,5, 1,0 und 1,5 µg/kg Körpergewicht pro Woche erwies sich 1,0 µg als optimale Dosis (11).
Eine besonders deutliche Steigerung der virologischen Ansprechrate von 8 auf 30 Prozent zeigte sich bei Patienten mit histologisch gesicherter Fibrose oder Zirrhose beim Vergleich von konventionellem Interferon a 2a mit PEG-Interferon a 2a (7).
Subjektive und objektive Nebenwirkungen, die gegebenenfalls zu Dosisreduktionen oder Therapieabbruch zwingen, sind nach derzeitigen Erkenntnissen bei Gabe des PEG-Interferons vergleichbar mit denen bei Standard-Interferonen (4, 11). Ein Nachteil der retardierten Form ist die geringere Steuerbarkeit. Erfahrungen der Autoren zeigten zum Beispiel eine autoimmune Thrombozytopenie, die sich nach Absetzen des PEG-Interferons nur deutlich verzögert normalisierte (17). Patienten empfanden die geringere Injektionsfrequenz von einmal wöchentlich angenehmer als die dreimalige Injektion pro Woche.
PEG-Interferon mit Ribavirin
Eine aussagekräftige Dosisfindungsstudie für Ribavirin in der Kombinationstherapie mit Interferon liegt bisher nicht vor (5).
Die Ergebnisse zweier großer internationaler, randomisierter, kontrollierter Multicenterstudien zur Kombination von PEG-Interferon mit Ribavirin sind jetzt erschienen (Tabelle) (4, 12). Eine zweiarmige Studie verglich dreimal 3 Mio. IE pro Woche konventionelles Interferon a 2b mit 180 µg PEG-Interferon a 2a pro Woche jeweils kombiniert mit der täglichen Gabe von 1 000 beziehungsweise 1 200 mg Ribavirin p. o. Die Kombination mit pegyliertem Interferon a 2a verbesserte die dauerhafte virologische Ansprechrate von 44 Prozent auf 56 Prozent (p = 0,001) (4). Bei Patienten mit Genotyp 1 wurde die Ansprechrate von 36 Prozent auf 46 Prozent (p = 0,016) gesteigert. Auch bei den mit einer günstigeren Prognose therapierbaren Genotypen 2 und 3 (61 Prozent versus 76 Prozent, p = 0,008) wurde bei hoher und bei niedriger Viruslast die Ansprechrate verbessert (4).
In einer dreiarmigen Studie wurde 48 Wochen lang (1) die Wirkung von konventionellem Interferon a 2b und zwei unterschiedlichen Dosierungen von PEG-Interferon a 2b jeweils in Kombination mit Ribavirin untersucht (Tabelle). Konventionelles Interferon a 2b wurde in einer Konzentration von dreimal 3 Mio. IE pro Woche mit 1 000 beziehungsweise 1 200 mg Ribavirin kombiniert (2). PEG-Interferon a 2b wurde in einer Dosierung von überwiegend 0,5 µg/kg KG plus 1 000 oder 1 200 mg Ribavirin (3) beziehungsweise mit 1,5 µg/kg KG PEG-Interferon a 2b plus 800 mg Ribavirin (12) verabreicht. Die höchste PEG-Interferondosis verbesserte signifikant die virologische Ansprechrate in der Gesamtgruppe der Patienten (47 Prozent, 47 Prozent, 54 Prozent, p = 0,01). Diese Verbesserung war signifikant bei Patienten mit dem Genotyp 1 (33 Prozent, 34 Prozent, 42 Prozent, p = 0,02). Die Ansprechraten bei den Genotypen 2 und 3 wurden jedoch durch PEG-Interferon a 2b in der Kombinationstherapie nicht signifikant verbessert (79 Prozent, 80 Prozent, 82 Prozent). Bei Patienten mit hoher Viruslast (42 Prozent in allen Gruppen) und bei Patienten mit histologisch nachgewiesener Fibrose oder Zirrhose (41 Prozent, 43 Prozent, 44 Prozent) konnte die Kombinationstherapie die Ansprechrate ebenfalls nicht weiter verbessern (12).
In der Gruppe, die 1,5 µg PEG-Interferon a 2b/kg KG mit einer Festdosis von 800 mg Ribavirin erhalten hatte, fand sich retrospektiv eine Korrelation der Ansprechrate mit dem Körpergewicht. Daraus wurde errechnet, dass eine körpergewichtsabhängige Dosis von mindestens 10,6 mg Ribavirin pro kg Körpergewicht mit einer besseren Ansprechrate korreliert.
Die Zahl der Therapieabbrecher war in den drei Gruppen ähnlich (13 Prozent bis 14 Prozent). Dosismodifikationen mussten aber bei fast der Hälfte der Patienten vorgenommen werden, die 1,5 µg/kg KG PEG-Interferon und eine Ribavirindosis (aufgrund des geringeren Körpergewichts) von mehr als 10,6 mg/kg erhielten (49 Prozent versus 34 Prozent bei konventionellem Interferon) (12). Die vorher für die Monotherapie ermittelte optimale Dosis von 1,0 µg PEG-Interferon a 2b/kg KG ist bisher in der Kombinationstherapie nicht eingesetzt worden. Es ist daher derzeit unklar, ob 1,0 oder 1,5 µg PEG-Interferon a 2b den besseren Kompromiss zwischen Nebenwirkungen und Wirksamkeit in der Kombinationstherapie darstellt.
In die zitierten Studien wurden eher Patienten mit günstiger Prognose eingeschlossen (zum Beispiel Anteil der Patienten mit Zirrhose nur circa 10 Prozent), sodass die Ansprechraten, die in der täglichen Praxis erreicht werden können, wahrscheinlich unter den oben genannten Ansprechraten liegen werden.
Wenn nach zwölf Wochen Therapie die HCV-RNA nicht negativ oder mindestens um den Faktor 100 (2 log-Stufen) abgefallen war, sprachen 97 Prozent der Patienten mit PEG-Interferon a 2a und Ribavirin auch im weiteren Verlauf nicht mehr dauerhaft auf die Weiterführung der Therapie an (4). Eine andere Arbeit zeigte, dass Patienten, deren HCV-RNA nach zwölf Wochen Kombinationstherapie nicht unter 50 000 IU/ml abgefallen war, auch im weiteren Verlauf Non-Responder blieben (1). Im Regelfall sollte daher die Therapie bei der PEG-Interferon-Ribavirin-Kombinationstherapie abgebrochen werden, wenn nach zwölf Wochen die HCV-RNA nicht mindestens um den Faktor 100 abgefallen ist oder unter 50 000 IU/mL liegt.
Bei Patienten mit günstigen Ausgangsbedingungen, vor allem bei Infektion mit den Genotypen 2 oder 3, ist eine 24-wöchige Kombinationstherapie mit konventionellem Interferon plus Ribavirin ausreichend; eine Therapiedauer von 48 Wochen ist nicht notwendig (13, 16). Dagegen ist die optimale Dauer der PEG-Interferon-Ribavirin-Therapie bei diesen Patienten zurzeit noch offen. Die FDA hat die Durchführung einer Studie zur Klärung der optimalen Therapiedauer bei Patienten mit besserer Prognose bereits gefordert. Bis zum Abschluss dieser Studie empfehlen die Autoren bei Patienten mit den Genotypen 2 oder 3 eine 24-wöchige Behandlung.
Das Präparat PEG-Interferon a 2b ist bei Kontraindikationen für Ribavirin zur Monotherapie der chronischen Hepatitis C zugelassen. PEG-Interferon a 2b und Ribavirin sind in Deutschland zur Kombinationstherapie der Hepatitis C zugelassen. PEG-Interferon a 2a ist bisher nur in der Schweiz zugelassen. Die Zulassung in Deutschland wird in der ersten Jahreshälfte 2002 erwartet.
Zusammenfassung
Die Kombinationstherapie PEG-Interferon und Ribavirin ist der neue Therapiestandard für HCV-Patienten mit dem Genotyp 1. Die empfohlene Dosis von PEG-Interferon a 2a liegt bei 180 µg pro Woche, die von PEG-Interferon a 2b bei 1,0 bis 1,5 µg/kg Körpergewicht pro Woche. In der Kombination mit PEG-Interferon a 2a wurde Ribavirin mit 1 000 mg (< 75 kg KG) oder 1 200 mg (> 75 kg KG) dosiert. Bei Gabe von PEG-Interferon a 2b wird zurzeit eine Dosierung von Ribavirin von mindestens 10,6 mg/kg KG empfohlen. Für Patienten mit den Genotypen 2 und 3 oder bei dem Vorliegen einer Zirrhose ist nur eine Überlegenheit der Kombinationstherapie PEG-Interferon a 2a plus Ribavirin über die Kombination mit Standard-Interferon a und Ribavirin gezeigt worden. Bei Patienten mit günstiger Prognose, wie vor allem bei Nachweis der HCV-Genotypen 2 und 3, sollte bis zur endgültigen Klärung der optimalen Therapiedauer 24 Wochen lang behandelt werden. Wenn nach zwölf Wochen Kombinationstherapie aus PEG-Interferon und Ribavirin noch HCV-RNA nachweisbar ist oder nicht mindestens um den Faktor 100 abgefallen ist, ist eine Weiterführung der Therapie nur in Ausnahmefällen erfolgversprechend.

Manuskript eingereicht: 24. 9. 2001, revidierte Fassung angenommen: 9. 10. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1239–1241 [Heft18]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Tobias Heintges
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie
und Infektiologie
Medizinische Klinik und Poliklinik
Heinrich-Heine-Universität
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf
E-Mail: heintges@uni-duesseldorf.de
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