ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2002Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs: Unbedenklichkeit fragwürdig
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LNSLNS Mit der Einstellung von Mistelextrakten auf einen definierten Wirkstoffgehalt (in ng Lektin) tritt die Anwendung dieser Präparate in eine neue Phase. Berufung auf dokumentierte Erfahrungswerte zur Unbedenklichkeit, erhalten mit Extrakten unbekannten Wirkstoffgehaltes, ist aufgrund der bekannt hohen Variabilität dieses Parameters nicht statthaft. Somit ist die lektinbezogene immunmodulierende Misteltherapie eine neuartige experimentelle Therapieform. Ihr ungeprüft weiter Unbedenklichkeit zu attestieren ist unter anderem mit Sicht auf lektininduzierte Zytokine als Aktivatoren von Immun- aber auch von Tumorzellen sachlich nicht gerechtfertigt (2, 3).
Aufgrund der Einordnung auch dieser Form der Misteltherapie in die „Besonderen Therapierichtungen“ ist ihre Vermarktung jedoch ohne das Durchlaufen eines regulären Zulassungsverfahrens möglich. Im Sinne des vorrangigen Gebotes der Patientensicherheit erscheint das Vorgehen, wirkstoffbezogene Arzneianwendung von eingehender Risiko-
prüfung ausnehmen zu können, fragwürdig. Die folgenden, größtenteils in den letzten Monaten publizierten präklinischen und klinischen Befunde verleihen dieser Aussage Gewicht. Sie haben auch Bedeutung für die ethische Beurteilung von Plänen für klinische Studien.
In-vitro-Daten: Das Galaktosid-spezifische Lektin der Mistel (VAA, früher auch ML-1 genannt) ist ein potentes Gift, das Tumor- und Normalzellen ohne Zelltypspezifität abtötet (4). Im Niedrigdosisbereich (50 pg/mL x 105 Zellen), wirkt es als Mitogen auf Immunzellen, aber auch auf einige Tumorlinien. So wurden 5 von 12 in dieser Untersuchung getesteten Tumorlinien (3 Sarkome, 2 Melanome) signifikant stimuliert (4). Erhöhung der Proliferationsrate erfolgte bei 1 ng/mL ferner in 5 von 30 getesteten Histokulturen menschlicher Tumoren (4).
In-vivo-Daten: Die Ergebnisse zweier Tiermodelle untermauern die Annahme, dass erhöhtes Tumorwachstum durch Lektingabe nicht auf Zellkulturbedingungen beschränkt ist. Die Behandlung von Mäusen, denen C3L5 Mammakarzinomzellen implantiert wurden, mit Lektin in Dosierung und Zeitrahmen, wie für lektinbezogene Präparate empfohlen, führte zu signifikanter Zunahme der Tumorgröße (in mm3) und der Zahl der Lungenmetastasen (7). Die Auswertungen von Tierversuchsreihen an Ratten mit Lektinbehandlung nach chemischer Karzinogenese in der Harnblase weisen gleichfalls in diese Richtung (P = 0,02 für erhöhte Tumorgröße nach Lektinbehandlung) ([6] und vorhergehende Studien).
Klinische Daten: In einer aussagefähigen EORTC/DKG-Studie mit Melanompatienten, deren Resultate bei der ASCO-Konferenz 2001 in San Francisco vorgestellt wurden, ist erstmalig belegt, dass die klinische Mistelanwendung Patienten schädigen kann. Bei Lymphknoten-positiven Patienten führte die Behandlung mit Iscador M (Lektingehalt nicht angegeben) zu einer signifikanten Verkürzung des krankheitsfreien Intervalls (P = 0,04) und der Gesamtüberlebenszeit (P = 0,05) sowie zu einer Erhöhung der Zahl der Hirnmetastasen (1).
In der Zusammenschau der gegenwärtigen Datenlage erscheint den Herausgebern des Arzneitelegramms „die Nutzen-Schaden-Abwägung für Mistelpräparate vom Typ Iscador negativ“, sodass solche Produkte „unseres Erachtens auf die Ebene der präklinischen Prüfung zurückgestuft werden sollten“ (5).
Dass sich auch Firmen dieser Wissenslücken in der Risikobewertung bewusst sind, zeigt die Fachinformation Lektinol (Mai 2000). Hiernach sollte die Anwendung bei bestimmten Tumorarten „nur nach ärztlicher Empfehlung und unter engmaschiger Kontrolle erfolgen, da hierzu noch keine ausreichenden klinischen Daten vorliegen“. In der Broschüre Hoffnung (Heft 2) eines anderen Anbieters wird – auf nicht mehr aktueller Datenbasis – auch die Konsequenz genannt, falls „die neu entdeckte Substanz vielleicht das Tumorwachstum fördert. Alle Ergebnisse waren glücklicherweise negativ, denn sonst hätte sich der Einsatz von ML-1 in der Tumortherapie verboten.“

Literatur
1. Eggermont AMM, Kleeberg UR, Ruiter DJ, Suciu S: European organization for research and treatment of cancer melanoma group trial experience with more than 2,000 patients, evaluating adjuvant treatment with low or intermediate doses of interferon a-2b. In: ASCO Educational Book, 37th Annual Meeting, Spring 2001 (In: Perry MC), American Society of Clinical Oncology, Alexandria, Virginia 2001; 88–93.
2. Gabius HJ, Gabius S: Wohin führt die naturwissenschaftliche Forschung über Misteltherapie? Dtsch Arztebl 1994; 91: A2320–2328 [Heft 36].
3. Gabius S, Gabius HJ: Immunmodulierende Misteltherapie durch Lektinstandardisierung: ein zweischneidiges Schwert? Versicherungsmedizin 1999; 51: 128–138 und 2000; 52: 38–40.
4. Gabius HJ, Darro F, Remmelink M et al.: Evidence for stimulation of tumor proliferation in cell lines und histotypic cultures by clinically relevant low doses of the galactoside-binding mistletoe lectin, a component of proprietary extracts. Cancer Invest. 2001; 19: 114– 126.
5. Institut für Arzneimittelinformation (Hrsg.): Mistelextrakt (Iscador und andere): zurück in die präklinische Prüfung? Arzneitelegramm 2001; 32: 58.
6. Kunze E, Schulz H, Adamek M, Gabius HJ: Long-term administration of galactoside-specific misteltoe lectin in an animal model: no protection against N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine-induced urinary bladder carcinogenesis in rats and no induction of a relevant local cellular immune response. J Cancer Res Clin Oncol 2000; 126: 125–138.
7. Timoshenko AV, Lan Y, Gabius HJ, Lala PK: Immunotherapy of C3H/HeJ mammary adenocarcinoma with interleukin-2, mistletoe lectin or their combination: effects on tumour growth, capillary leakage and nitric oxide (NO) production. Eur J Cancer 2001; 37: 1910–1920.

Anschrift der Verfasser:
Dr. med. Sigrun Gabius
Prof. Dr. rer. nat. Hans-Joachim Gabius
Onkologische Schwerpunktpraxis
Sternstraße 12
83022 Rosenheim

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