ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2002Brustkrebs: Bessere Risikoprofile vermeiden Übertherapie

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Brustkrebs: Bessere Risikoprofile vermeiden Übertherapie

Dtsch Arztebl 2002; 99(18): A-1250 / B-1066 / C-995

Leinmüller, Renate

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LNSLNS Eine bessere Bewertung des individuellen Risikos könnte Patientinnen mit Brustkrebs unnötige Chemotherapien ersparen. Proteolysefaktoren leisten hierbei gute Dienste, während der Nutzen der Genamplifikation des HER2 noch nicht sicher ist. Der Stellenwert der endokrinen Therapie in der adjuvanten Situation erlebt eine Renaissance, Aromatasehemmer der dritten Generation sind dabei, Tamoxifen als Mittel der Wahl abzulösen.
Primäre Chemotherapie:
neo-adjuvant oder präoperativ
Das krankheitsfreie Intervall und Überleben sind bei präoperativer Chemotherapie nicht schlechter als bei der konventionellen postoperativen. Das Vorgehen ermöglicht aber rund zehn Prozent mehr brusterhaltende Operationen. Die kumulative Rate an Lokalrezidiven ist nicht wesentlich erhöht. Abhängig vom Ansprechen auf die
Zytostatika ist eine deutlich erhöhte Rate von pathologischen Komplettremissionen (pCR) dokumentiert, die als stärkster Prädiktor für ein verlängertes Gesamtüberleben gelten.
Dieser Surrogat-Parameter erlaube deutlich verkürzte Studienzeiten, da die Ergebnisse bereits nach acht Monaten – und nicht wie in der adjuvanten Situation erst nach fünf Jahren – vorliegen, fasste Prof. Wolfgang Eiermann (München) bei einem Symposium die Firma Aventis in Rottach-Egern zusammen.
Beim Einsatz anthrazyklinhaltiger Standardprotokolle in Kombination mit Docetaxel konnte nahezu eine Verdoppelung der pathologischen Komplettremissionen dokumentiert werden. Die Hypothese, wonach eine erhöhte Rate an pCR auch mit einem verbesserten Gesamtüberleben einhergeht, muss noch mit Langzeitdaten belegt werden. Deshalb ist die primär systemische Therapie nach übereinstimmender Meinung der Experten bisher nur in Studien gerechtfertigt.
Als „In vivo“-Chemosensitivitätstest hat sie den Vorteil, primär resistente Tumoren individuell zu therapieren. So erlaubt etwa die Gepartrio-Studie nach zwei Zyklen anthrazyklinbasierter Chemotherapie mit Docetaxel nach dem zweiten Zyklus und der Operation bei Non-Respondern einen frühen Wechsel auf ein anderes Regime, was Prof. Jörn Hilfrich (Hannover) als großen Vorteil wertete.
Adjuvante Situation
Bei hormonrezeptor-positiven Patientinnen mit niedrigem Risiko erlebt die endokrine Therapie aufgrund höherer Effizienz eine Renaissance. Bei prä- und perimenopausalen Patientinnen wurde nach einer dreijährigen Therapie mit GnRH-Agonisten und fünfjähriger Tamoxifen-Behandlung ein signifikant verlängertes rezidivfreies Intervall nachgewiesen – mit einem Trend zu längerem Gesamtüberleben.
Da der Aromatasehemmer Anastrozol bei postmenopausalen Frauen mit metastasiertem Brustkrebs bei deutlich niedrigerem Nebenwirkungsprofil (Endometriumkarzinom, Thrombosen) mindestens so wirksam ist wie Tamoxifen – hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens sogar überlegen –, stehen Studien zum Einsatz in der adjuvanten Situation an.
Nodalnegative Patientinnen entwickeln zwar „nur“ in 20 bis 30 Prozent Metastasen, erhalten jedoch zu mehr als 90 Prozent eine Chemotherapie. Diese hohe Rate an Übertherapien ist durch Berücksichtigung tumorbiologischer Faktoren zu vermindern. Dabei seien derzeit die Proteolysefaktoren uPA (Plasminogen-Aktivator vom Urokinase-Typ) und sein Inhibitor PAI als Invasionsmarker im nodalnegativen Primärtumor validierte Größen, so Dr. Nadia Harbeck (München). Bei niedrigen Werten kann eine adjuvante Chemotherapie entfallen, was etwa in der Hälfte der Fälle zutrifft. Sind die Marker erhöht, gilt eine anthrazyklinbasierte Chemotherapie als Standard.
Werden bessere Ergebnisse als mit dem „alten“ CMF-Schema (Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil, sechs Zyklen) angestrebt, sind dabei mehr als vier Zyklen AC (Adria/Epirubicin, Cyclophosphamid) notwendig; dieses Regime wird von Dreierkombinationen (FEC, FAC) noch übertroffen – allerdings auch hinsichtlich der Nebenwirkungen. Bei dosisintensiven Schemata mit Anthrazyklinen ist in ein bis zwei Prozent der Fälle (FEC, AC) mit einer chemotherapie-assoziierten Leukämie zu rechnen. Deshalb wurden bei Hochrisikogruppen Taxane in der adjuvanten Therapie getestet. Die Kombination Docetaxel/Cyclophosphamid war nach Angaben von Hilfrich besser verträglich als das AC-Schema.
Als zweiter prädiktiver Risikofaktor ist die Überexpression des HER2-Gens in der Diskussion. Es ist noch zu beweisen, dass die Genamplifikation einhergeht mit einer Resistenz gegen das CMF-Schema und Tamoxifen und einer gesteigerten Sensitivität für Taxane. Problematisch ist die Kardiotoxizität des therapeutisch eingesetzten Antikörpers Trastuzumab in Kombination mit anthrazyklinbasierter Chemotherapie. In einer dreiarmigen Studie musste deshalb der entsprechende Arm abgebrochen werden, betonte Eiermann.
Als vielversprechend charakterisierte der gynäkologische Onkologe einen alterna-tiven Ansatz, in dem anstelle von Anthrazyklinen Platinsalze mit Docetaxel und Trastuzumab kombiniert werden. Carboplatin geht mit Ansprechraten von 70 Prozent einher und verlängert das krankheitsfreie Intervall signifikant, ist aber nicht kardiotoxisch. In Pilotstudien zeige sich keine unerwartete Toxizität, die Kombination erweise sich als effektiv und sicher und solle deshalb in der adjuvanten Situation weiter geprüft werden, sagte Dr. Günter Raab (München).
Palliative Situation
In der endokrinen Therapiesequenz steht offensichtlich ein Wechsel ins Haus: Postmenopausale Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem Brustkrebs und niedrigem Risiko werden wohl als Therapie der ersten Wahl nicht-steroidale Aromatasehemmer der 3. Generation erhalten – wenn sich bewahrheitet, dass Tamoxifen dann als „Second-line-Medikament“ hochwirksam bleibt.
Sowohl für Anastrozol als auch Exemestan ist – so Prof. Bernd Gerber (Rostock) – ein verlängertes Gesamtüberleben nachgewiesen. Ungeklärt ist, ob bei prämenopausalen Frauen unter Aromatasehemmern ein Knochenschutz erforderlich ist. Ein Sequenzwechsel wird auf jeden Fall einen erheblichen Kostenschub auslösen, was die niedergelassenen Kollegen nicht ohne weiteres mitmachen werden.
Bei hohem Remissionsdruck (foudroyanter Verlauf, ausgeprägte viszerale Metastasierung, akute Lebensgefährdung) hat sich aufgrund der schnellen Wirkung die Chemotherapie durchgesetzt, wobei Anthrazyklin/Taxan-Kombinationen als Standard gelten – ebenso wie bei Hochrisikopatientinnen. Bei diesem Kollektiv stufte Dr. Christian Jackisch (Münster) die Monotherapie mit Taxanen als „Second line“- und neue Substanzen wie Vinorelbin, Capecitabine, liposomales Anthrazyklin und Gemcitabin als „Third line“-Optionen ein – sowohl in Kombination als auch als Monotherapie und mit oder ohne Kombination mit Trastuzumab oder Bisphosphonaten.
Ungeklärt ist, ob in der Hochrisikogruppe chemoendokrine Kombinationen in Kombination oder Sequenz effektiver sind als die reine Chemotherapie; hierzu läuft eine Studie mit Exemestan und Docetaxel in Berlin an. Die Frage nach dem Wert einer Erhaltungstherapie mit Anastrozol nach erfolgreicher Chemotherapie mit Docetaxel soll in einer weiteren Untersuchung in Kiel geklärt werden.
Ob die frühe Chemotherapie auch bei der „Low risk“-Patientin mit gutem Allgemeinzustand Vorteile bringt, dazu hat die Nordostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie eine Studie mit alleiniger Hormontherapie versus reine Chemotherapie oder aber der Kombination aufgelegt. Erste Ergebnisse werden Ende des Jahres erwartet.
Es ist beim metastasierten Mammakarzinom nur dann ein verbessertes Gesamtüberleben zu erwarten, wenn eine pathologisch komplette Remission erreicht wird. Ziel ist es deshalb, diese sehr niedrige Rate (derzeit ein bis drei Prozent) zu erhöhen. Denn obwohl die mediane Überlebenszeit bei 36 Monaten liegt, sind selbst bei oligotoper Metastasierung Remissionen über 22 Jahre – in allerdings sehr kleinen Studien – dokumentiert. Dr. Renate Leinmüller
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