ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2002Chronische lymphatische Leukämie: Aktualisierte Vorschläge zu Diagnostik und Therapie

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Chronische lymphatische Leukämie: Aktualisierte Vorschläge zu Diagnostik und Therapie

Dtsch Arztebl 2002; 99(19): A-1294 / B-1083 / C-1010

Hallek, Michael; Bergmann, Manuela; Emmerich, Bertold

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Diagnostik und Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie hat sich stark gewandelt. Neue Erkenntnisse zu Prognosefaktoren, vor allem aber zahlreiche neue Therapieverfahren, wie beispielsweise Purinanaloga, Hochdosistherapie und monoklonale Antikörper, trugen wesentlich zu diesem Fortschritt bei. Die Behandlung der CLL ist heute wesentlich differenzierter zu sehen als vor wenigen Jahren; sie erfordert eine alters- und risikoangepasste Vorgehensweise. Es ist gleichzeitig zu betonen, dass noch viele wesentliche Fragen zur Therapie der CLL offen sind. Nur durch Einbringen der Patienten in multizentrische Studien, wie sie die Deutsche CLL-Studiengruppe im deutschsprachigen Raum durchführt, werden diese Fragen in den nächsten Jahren zu beantworten sein.

Schlüsselwörter: chronische lymphatische Leukämie, Therapiekonzept, Diagnosestellung

Summary
Chronic Lymphocytic Leukemia
Diagnosis and therapy of chronic lymphocytic leukemia has been a subject of change during the past. Starting with the era of purine analogs, the last 15 years have brought a dynamic development of new investigative compounds for this disease. In addition, supportive treatment has improved with the use of hematopoietic growth factors (G-CSF, erythropoietin) and new antibiotics, anti-viral and anti-fungal compounds.
Finally, the use of new prognostic parameters like molecular cytogenetics (fluorescent in situ hybridization), serum parameters (b2-microglobulin, thymidine kinase, CD23), and the assessment of disease activity might allow a more precise prediction of an individual patients’ prognosis, independent of the Binet or Rai stage. Given this spectrum of new diagnostic and treatment modalities, hematologists are now challenged to combine these tools to a new, optimized strategy of CLL management during the next decades. In this regard, it is obvious that prospective, randomized trials are the only possibility to achieve rapid progress. Towards this end, the German CLL Study Group has developed a risk and age-adapted treatment strategy in several phase 3 trials. The overall goal of these studies is to improve the outcome (survival) of CLL patients by maintaining an optimal quality of life.

Key words: chronic lymphocytic leukemia, therapy, diagnosis


Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist ein leukämisches Non-Hodgkin-Lymphom der B-Zellreihe. Mit einer jährlichen Inzidenz von
3/100 000 Einwohner ist sie in den westlichen Ländern die häufigste Leukämie des Erwachsenenalters. Das mediane Erkrankungsalter beträgt 65 bis 70 Jahre. Das CLL-Risiko nimmt mit dem Alter zu, wobei kein Altersplateau erreicht wird. Etwa 20 Prozent der Patienten sind bei Diagnosestellung jünger als 55 Jahre. Die Anzahl dieser jüngeren Patienten ist in den letzten Jahren angestiegen. Dies liegt an der früheren Diagnosestellung anhand von Blutbildbestimmungen, die aus anderen Gründen durchgeführt werden. Die adäquate Beratung und Versorgung dieser jüngeren CLL-Patienten wird zukünftig einen größeren Stellenwert erhalten (30). Die Ätiologie der CLL ist unklar. Ein Einfluss von Umweltfaktoren wird diskutiert, ist aber nicht gesichert. Genetische Faktoren spielen eine Rolle: Kinder von CLL-Patienten haben im Vergleich zur Normalbevölkerung ein erhöhtes Risiko, an einer CLL oder einer anderen lymphatischen Neoplasie zu erkranken (50).
Klinische Symptomatik
Wie bei anderen Lymphomen gibt es kein verlässliches Leitsymptom der chronischen lymphatischen Leukämie. In frühen Stadien ist die CLL meist asymptomatisch. Das häufigste Symptom ist das Auftreten vergrößerter Lymphknoten. Im fortgeschrittenen Stadium kommt es darüber hinaus häufig zu Beschwerden wie herabgesetzter Leistungsfähigkeit, B-Symptomen und Infekten.
Prognose
Die mittlere Überlebenszeit ab dem Diagnosezeitpunkt variiert abhängig vom Stadium zwischen zwei und mehr als zehn Jahren. Zur Abschätzung der Prognose werden die Stadieneinteilungen von Binet et al. 1981 (4) und Rai et al. 1975 (40) verwendet. Sie stützen sich auf das durch Palpation erfasste Ausmaß der Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hepatomegalie und die mittels Blutbild bestimmte Anämie und Thrombozytopenie. Diese Parameter allein reichen jedoch insbesondere bei jüngeren Patienten in frühen Stadien (Binet-Stadium A, Rai-Stadien 0-II) nicht aus, die individuelle Prognose zuverlässig einzuschätzen. Folgende Parameter sagen unabhängig vom Stadium einen ungünstigen Verlauf voraus (20, 53):
- Eine Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als zwölf Monaten.
- Eine erhöhte Serum-LDH-Aktivität.
- Eine erhöhte Serum-b2-Mikroglobulinkonzentration.
- Eine erhöhte Serum-Thymidinkinase-Aktivität.
- Ein erhöhter Serumspiegel des löslichen CD23.
- Aberrationen der Chromosomen 11 (11q-) und 17 (17p-).
- Fehlen von somatischen Hypermutationen der Immunglobulin-VH-Genregion.
- CD38-Positivität der CLL-Zellen.
- Ein diffuses oder nichtnoduläres Knochenmarkinfiltrationsmuster.
Die Gewichtung dieser Prognosefaktoren wird derzeit in Studien ermittelt.
Diagnostik
Zur Diagnose der CLL sind zwei Untersuchungen erforderlich: Die Beurteilung des Blutbildes und des Blutausstrichs sowie die Immunphänotypisierung der Leukämiezellen des peripheren Blutes (7). Darüber hinaus ist die histopathologische Begutachtung eines vergrößerten Lymphknotens in diagnostischen Zweifelsfällen wichtig. Weitere Untersuchungen dienen der Früherkennung von Komplikationen, der Einschätzung der Prognose, der Feststellung der Ausbreitung der Leukämie sowie zur Verlaufsbeurteilung unter oder nach der Therapie.
Blutbild und Blutausstrich
Typisch und Voraussetzung für die Diagnose einer CLL ist die permanente Erhöhung der absoluten Lymphozytenwerte auf mehr als 5 G/L (G, Gig, 109). Im Blutausstrich findet man die typischen B-CLL-Zellen, das heißt kleine Lymphozyten mit einem schmalen Zytoplasmasaum und einem dichten Kern mit teilweise verklumptem Chromatin ohne erkennbare Nukleolen. Charakteristisch sind Gumprechtsche Kernschatten, die als Zelltrümmer zu finden sind.
Immunphänotypisierung
Zur Diagnose der CLL ist die immunphänotypische Untersuchung der Lymphozyten aus dem peripheren Blut notwendig. Die malignen Zellen können so der B-Zellreihe zugeordnet werden. Der Nachweis der Leichtkettenrestriktion (k- oder l-Typ) ist ein wichtiger Hinweis auf die Monoklonalität der Zellen (12). Das typische Antigenmuster der CLL-Zellen in der Durchflusszytometrie ähnelt dem von Lymphozyten im Bereich der Mantelzone sekundärer lymphatischer Follikel. Charakteristisch ist die Koexpression des Antigens CD5 mit einer schwachen Expression von membranständigen Immunglobulinen (IgM mit oder ohne IgD) und der Expression von B-Zell-assoziierten Membranantigenen wie CD19 und CD23. CD20 wird nur schwach, FMC7 sowie CD79b werden in der Regel nicht exprimiert. Das typische Oberflächenantigenprofil der CLL ist in Tabelle 1 zusammengefasst (10, 34).
Histopathologie eines vergrößerten Lymphknotens
Die Lymphknotenhistologie erlaubt die Bewertung der Lymphknotenarchitektur, die bei Non-Hodgkin-Lymphomen in unterschiedlicher Weise verändert ist. Dies ermöglicht eine bessere Abgrenzung der CLL von verwandten Entitäten, die ähnliche Oberflächenmarker exprimieren. Insbesondere zum lymphoplasmozytischen Lymphom (Immunozytom), Mantelzell-Lymphom und Marginalzonenlymphom kann die Abgrenzung schwierig sein.
Die histologische Diagnose schafft hier zusätzliche Sicherheit. Sie erlaubt, die Erkrankung einer Entität der R.E.A.L.- oder WHO-Klassifikation zuzuordnen (21). Charakteristisch für das histologische Bild der CLL ist eine aufgehobene Lymphknotenarchitektur mit Verlust der Keimzentren und Obliteration der Sinus durch Infil-
trate kleiner lymphatischer Zellen. Die vorherrschenden Zellen sind kleine Lymphozyten mit verklumptem Chromatin, meist rundem Kern und gelegentlich einem kleinen Nukleolus. Größere lymphatische Zellen werden regelmäßig gesehen (Prolymphozyten und Paraimmunoblasten), gewöhnlich angeordnet in Herden, den so genannten Pseudofollikeln oder Proliferationszentren.
Die histopathologische Untersuchung wird daher für alle Fälle empfohlen, in denen die Exzision eines vergrößerten Lymphknotens mittels eines wenig belastenden Eingriffs in Lokalanästhesie möglich ist.
Bestimmung sonstiger Laborparameter
Es sollen die Serum-LDH, die Serum-Elektrophorese zur Erkennung einer Paraproteinämie und die Serum-Immunglobuline zur Erfassung eines sekundären Antikörpermangels bestimmt werden. Der Coombs-Test dient der Erkennung antierythrozytärer Autoantikörper. Aus den Blutbildwerten wird die Lymphozytenverdopplungszeit (Beobachtung mindestens über drei Monate) errechnet. Vor Einleitung einer Therapie sind zusätzlich die Serumbestimmungen von Kreatinin, Harnstoff, Elektrolyten, Harnsäure, Bilirubin und Transaminasen sowie der Urinstatus angebracht. Zur Abschätzung der Prognose können die Serum-Thymidinkinase und das Serum-b2-Mikroglobulin bestimmt werden.
Bildgebende Verfahren
Nach der körperlichen Untersuchung des Patienten mit der Erhebung des Lymphknotenstatus werden eine Sonographie des Abdomens und eine Röntgenuntersuchung des Thorax durchgeführt, um die Beteiligung abdominaler oder intrathorakaler Organe und das Ausmaß der Lymphknotenvergrößerungen in diesen Regionen abzuschätzen. Bei fraglichen oder Komplikationen verursachenden Lymphomen ist auch eine Computertomographie des Thorax oder des Abdomens notwendig.
Knochenmarkuntersuchung
Die zytologische und histologische Untersuchung des Knochenmarks ist zur Diagnosestellung nicht notwendig (7). Die histologische Untersuchung des Knochenmarks erlaubt, das Ausmaß und Muster der Knochenmarkinfiltration durch die CLL (diffus, nodulär) zu bestimmen. Diese Parameter haben prognostische Bedeutung. Bei unklaren Zytopenien im Verlauf der Erkrankung kann die Knochenmarkpunktion zur Klärung der Ätiologie (Leukämieinfiltration, gesteigerte Megakaryopoese bei Autoimmunzytopenie, Knochenmarkaplasie nach Chemotherapie) dienen. Eine Knochenmarkpunktion mit zytologischer und histologischer Untersuchung ist indiziert, wenn durch die Therapie eine vollständige Rückbildung aller Krankheitsmerkmale erreicht wurde: Eine komplette Remission der CLL kann erst nach Vorliegen des Knochenmarkbefundes festgestellt werden.
Zytogenetik
Bei mehr als 80 Prozent der CLL-Patienten gelingt durch die Interphasenzytogenetik (FISH, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) der Nachweis chromosomaler Aberrationen. Ihre biologische Bedeutung ist unklar. Bestimmte Aberrationen haben prognostischen Wert (13). Die Deletion von Chromosom 13q ist am häufigsten (Tabelle 2).
Patienten mit Deletion 17p- oder 11q- haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit normalem Karyotyp oder mit Deletion 13q-. Die Deletionen 17p- und 11q- treten nahezu ausschließlich bei CLL-Klonen mit unmutierten Genen für die schwere Kette der Immunglobuline (IgH) auf. Patienten mit 11q-Deletion unterscheiden sich auch klinisch; sie zeigen oft eine ausgeprägte Lymphadenopathie und B-Symptomatik. Die prognostische Bedeutung der Trisomie 12 ist nicht gesichert. Die Bedeutung der zytogenetischen Befunde für die Therapieentscheidung muss in prospektiven Studien geklärt werden.
Verlaufsbeurteilung unter Therapie
In der täglichen Praxis werden einfache klinische und hämatologische Parameter verwendet, um das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen. Nach den Empfehlungen der National Cancer Institute-Sponsored Working Group (NCI-WG) wird es wie folgt definiert (7): Eine komplette Remission liegt vor, wenn bei der klinischen Untersuchung und mit bildgebenden Verfahren keine vergrößerten Lymphknoten und keine Hepatosplenomegalie mehr nachweisbar sind, wenn der Patient keine Krankheitssymptome mehr aufweist und wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten mindestens als 1,5 G/L, die Zahl der Thrombozyten mehr als 100 G/L und der Hämoglobinwert ohne Substitution mit Erythrozytenkonzentraten von mehr als 11,0 g/dL betragen. Die absolute Zahl der Lymphozyten muss unter einem Wert von 4 G/L liegen und im Knochenmark sollen weniger als 30 Prozent Lymphozyten vorhanden und kein Nachweis eines nodulären Befalls zu finden sein. Eine partielle Remission liegt vor, wenn die Lymphadenopathie und/oder Hepatosplenomegalie um mindestens 50 Prozent abgenommen haben. Zusätzlich muss mindestens einer der folgenden hämatologischen Parameter erreicht werden: Neutrophile Granulozyten mindestens 1,5 G/L, Thrombozyten mehr als 100 G/L oder Hämoglobin mehr als 11 g/dL oder eine Verbesserung der Werte um 50 Prozent. Die Remissionskriterien müssen für die Dauer von mindestens zwei Monaten erfüllt sein. Von einer progredienten Erkrankung spricht man bei einer Zunahme der Lymphknotenvergrößerung und/oder der Hepatosplenomegalie um mindestens 50 Prozent, bei Auftreten neuer Lymphome, bei einer Zunahme der zirkulierenden Lymphozytenzahl um mindestens 50 Prozent, beim Übergang der Erkrankung in ein höheres Stadium oder bei der Transformation in ein hochmalignes Lymphom (Richter-Syndrom).
Neben diesen Kriterien wird die Remission zunehmend molekularbiologisch beurteilt. Neue, quantitative PCR-Verfahren erlauben heute den Nachweis einer minimalen Resterkrankung mit hoher Sensitivität. Hierbei werden spezifische Primer verwendet, mit deren Hilfe die klonspezifischen Immunglobulin-Genabschnitte amplifiziert und erkannt werden (43).
Therapieindikation
Die Entscheidung zur Therapie orientiert sich am Stadium der Erkrankung, am Vorhandensein von Symptomen und an der Krankheitsaktivität. Patienten im Stadium Rai III und IV oder Binet C sollen therapiert werden. Patienten in früheren Stadien sollen nur dann behandelt werden, wenn krankheitsassoziierte Symptome auftreten. Krankheitsassoziierte Symptome, die eine Therapieentscheidung rechtfertigen, sind starke B-Symptome, eine starke Leistungsabnahme, sowie Symptome oder drohende Komplikationen durch Milz- oder Lebervergrößerung und Lymphome (zum Beispiel Kompression der großen abdominalen Gefäße). Eine hohe Krankheitsaktivität, welche durch eine Lymphozytenverdopplungszeit unter sechs Monaten oder rasch wachsende Lymphome objektiviert wird, gilt auch in frühen Stadien als Therapieindikation. Eine autoimmun-hämolytische Anämie oder eine sekundäre Immunthrombozytopenie mit Blutungsgefahr werden mit Corticosteroiden behandelt; sie allein sind keine Indikation zur zytostatischen Chemotherapie. In früheren Stadien der Erkrankung (Rai-Stadien 0-II, Binet-Stadien A und B) ohne Krankheitssymptome und ohne Krankheitsaktivität soll nicht therapiert, sondern lediglich regelmäßig kontrolliert werden („watch and wait“).
Die CLL wurde lange nur in palliativer Intention behandelt, da es mit den konventionellen Therapiemaßnahmen nicht möglich war, anhaltende Vollremissionen zu erreichen. Die Entwicklung neuer therapeutischer Möglichkeiten hat dies verändert. Jüngere Patienten werden heute intensiver therapiert mit dem Ziel, möglichst lang anhaltende komplette Remissionen zu erzielen und so das (krankheitsfreie) Überleben zu verlängern.
Studien der Deutschen CLL-Studiengruppe
Die Deutsche CLL-Studiengruppe (DCLLSG) hat sich zum Ziel gesetzt, die Behandlung der CLL nachhaltig zu verbessern. Im Vordergrund die-
ser Bemühungen stehen die Verbesserung der Lebensqualität, die Verlängerung der symptom- und krankheitsfreien Zeit und der Lebenszeit. Die DCLLSG hat aus diesem Grund für alle wesentlichen Alters- und Risikogruppen Therapiekonzepte entwickelt (Grafik).
Im CLL1-Protokoll für Patienten im Binet-Stadium A wird zunächst
das Progressionsrisiko bestimmt. Patienten mit hohem Progressionsrisiko (nichtnoduläre Knochenmarkinfiltration oder Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 12 Monaten und Erhöhung der Serum-Thymidinkinase oder des Serum-b2-Mikroglobulins) werden nach Randomisierung entweder beobachtet oder mit Fludarabin behandelt. Patienten mit einem niedrigen Progressionsrisiko werden beobachtet.
Bei Vorliegen einer eindeutigen Therapieindikation (Binet-Stadium C oder Stadium B mit Symptomen) wird je nach Alter nach dem CLL4- oder CLL5-Protokoll behandelt. Das CLL4-Protokoll für Patienten bis zu 65 Jahren vergleicht Fludarabin mit der Kombination aus Fludarabin und Cyclophosphamid (FC). Bei Ansprechen auf Fludarabin oder FC wird im CLL4B-Protokoll geprüft, ob eine Konsolidierung mit dem monoklonalen Antikörper Campath-1H sinnvoll ist. Das CLL5-Protokoll für Patienten ab 66 Jahren vergleicht Chlorambucil mit Fludarabin. Für die Rezidivsituation werden Patienten im Rahmen des CLL6-Protokolls behandelt. Dabei wird für alle Patienten die Kombination Fludarabin, Cyclophosphamid und Mitoxantron (FCM) verwendet, die auch bei Fludarabin-refraktären Patienten noch Ansprechen erzielt. Geprüft wird hier, ob die Gabe von
G-CSF das Auftreten von schweren Infekten verhindert.
Die Protokolle werden ständig durch innovative Verfahren erweitert. Neue Substanzen werden in Phase-2-Protokollen getestet. Auch experimentelle Therapieverfahren wie die Hochdosischemotherapie mit autologem Stammzellersatz (CLL3-Protokoll) oder die allogene Stammzelltransplantation (CLL3X-Protokoll) werden von der Deutschen CLL-Studiengruppe geprüft.
Bausteine der antileukämischen Therapie
Konventionelle Chemotherapie
Chlorambucil. Als Standardtherapie für CLL-Patienten in fortgeschrittenen Stadien galt bisher eine orale Monotherapie mit Chlorambucil (48). Chlorambucil ist eine alkylierende Substanz, die gewöhnlich gut vertragen wird. Mit Chlorambucil können Remissionsraten von bis zu 40 Prozent erreicht werden. Komplette Remissionen werden nur selten erzielt. Partielle Remissionen halten gewöhnlich nicht lange an. Es bringt keinen Vorteil, Chlorambucil mit Corticosteroiden zu kombinieren, außer bei autoimmunologischen Komplikationen. Es bestehen zwei weitgehend gleichwertige Applikationsweisen:
- Chlorambucil 0,4 bis 0,8 mg/kg Körpergewicht am Tag 1. Initial wird 0,4 mg/kg KG verabreicht. Die Dosis wird von Kurs zu Kurs in Abhängigkeit vom Ansprechen und den auftretenden Nebenwirkungen um 0,1 mg/kg gesteigert. Bei ungenügendem Behandlungserfolg kann die Zieldosis von 0,8 mg/kg KG unter Beachtung der Toxizität überschritten werden. Die Therapiezyklen werden in Abständen von jeweils 14 Tagen wiederholt.
- Chlorambucil 0,07 bis 0,1 mg/kg KG pro Tag für die Dauer von 14 Tagen. Nach vierzehntägiger Pause kann der Therapiezyklus wiederholt werden.
Die Behandlung mit Chlorambucil sollte nach Möglichkeit bis zum maximalen Ansprechen durchgeführt werden. Dies dauert üblicherweise etwa 8 bis 12 Monate. Bei myelotoxischen Nebenwirkungen sollte zunächst die Dosis reduziert werden.
Nach erfolgreicher Chlorambucil-Behandlung kann bei erneutem Progress nach 12 Monaten wieder Chlorambucil eingesetzt werden. Ist die Erkrankung unter Chlorambucil-Therapie progredient oder hält die Wirkung der Behandlung weniger als 12 Monate an, sollten andere Medikamente gewählt werden.

Purinanaloga. Durch die Einführung der Purinanaloga Fludarabin und 2-Chlordesoxyadenosin (Cladribin) hat sich die Behandlung der CLL stark gewandelt. Purinanaloga sind die ersten Substanzen, die auch als Monotherapeutika eine relativ hohe Rate an kompletten Remissionen erzielen (27). Fludarabin ist besser untersucht als Cladribin. Fludarabin wird in einer Dosierung von 25 mg/m2 von Tag 1 bis Tag 5 in vierwöchentlichem Abstand intravenös verabreicht. Es werden bis zu 6 Zyklen durchgeführt.
In der Primärtherapie führt der Einsatz von Fludarabin zu Ansprechraten von etwa 80 Prozent; etwa ein Drittel aller Patienten erreicht eine komplette Remission (26, 28). Bei Patienten, die mit Alkylanzien vorbehandelt wurden, liegen die Ansprechraten zwischen 12 und 55 Prozent, bei Patienten, die auf Alkylanzien refraktär sind, zwischen 20 und 40 Prozent (2, 33, 44). In der bisher einzigen Phase-3-Studie, die Fludarabin direkt mit Chlorambucil bei nicht vorbehandelten Patienten verglich, erzielte Fludarabin höhere Ansprechraten (70 Prozent gegenüber 43 Prozent), mehr komplette Remissionen (27 Prozent gegenüber 3 Prozent) und ein längeres progressionsfreies Überleben (33 Monate gegenüber 17 Monate), aber keine eindeutige Verlängerung des Gesamtüberlebens (39). Im Vergleich zu intensiveren Polychemotherapie-Schemata wie CAP oder CHOP ist Fludarabin, bezogen auf die Ansprechraten und das progressionsfreie Überleben, mindestens ebenso effektiv. Fludarabin führt auch im Rezidiv nach vorangegangener, erfolgreicher Fludarabintherapie erneut zu hohen Ansprechraten zwischen 67 und 83 Prozent (6).
Hauptnebenwirkungen der Purinanaloga sind die Myelosuppression und Lymphozytopenie mit niedrigen Werten CD4+-positiver T-Lymphozyten. Dies führt jedoch nicht zu einer höheren Infektionsrate im Vergleich zu ähnlich myelosuppressiven Therapien wie CAP. Das Spektrum der beobachteten Keime ist jedoch anders als nach myelosuppressiver Alkylanzientherapie (1). In circa 1 bis 5 Prozent der Fälle kommt eine Autoimmunzytopenie während der Therapie vor (24). Selten kommt es während der Fludarabin-Therapie zu einem Tumorlysesyndrom (8). Cladribin ist ähnlich wirksam wie Fludarabin (25, 42).

Purinanaloga-Kombinationen. Um die Therapie mit Purinanaloga weiter zu verbessern, wurden Kombinationen von Fludarabin mit Cyclophosphamid und/oder Mitoxantron untersucht, weil sie in vitro synergistisch wirken (3). Bei vorbehandelten Patienten führte eine Kombination von Fludarabin und Cyclophosphamid zu Ansprechraten von über 80 Prozent (51). Auch die Kombination von Fludarabin und Epirubicin erzielte in einer Studie bei vorbehandelten Patienten Ansprechraten von über 80 Prozent, wobei etwa 30 Prozent eine komplette Remission erreichten (41). Die Dreifachkombination Fludarabin, Cyclophosphamid und Mitoxantron induzierte in einer Studie mit rezidivierten Patienten 44 Prozent komplette Remissionen (5). Häufigste Nebenwirkung dieser Fludarabin-Kombinationen sind schwere Infektionen.
Hochdosistherapie
Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (SZT). Die myeloablative Hochdosis(chemo)therapie mit nachfolgender autologer SZT ist ein interessantes, experimentelles Therapieverfahren der CLL, das nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden sollte (14, 31, 47). Der oft indolente Verlauf der Erkrankung und das hohe mediane Alter der Patienten sprachen bis vor wenigen Jahren gegen eine solche intensive Behandlung. Durch die relative Zunahme des Anteils jüngerer Patienten (Alter jünger als 55 Jahre) mit hohem Risiko für Krankheitsprogress, sowie durch die Verbesserung der supportiven Maßnahmen, wurde die Hochdosistherapie mit autologer SZT zunehmend bedeutsam. Die DCLLSG untersucht diese Therapiemodalität im CLL3-Protokoll, in das mehr als 200 Patienten eingeschlossen wurden. Die therapiebedingte Mortalität liegt derzeit in den großen internationalen Studien und im CLL3-Protokoll der DCLLSG bei 5 bis 10 Prozent (14). Wegen dem Fehlen randomisierter Studien kann nicht beurteilt werden, ob dieser Therapieansatz eine bessere Langzeitprognose als die konventionelle Chemotherapie bewirkt.

Hochdosischemotherapie mit allogener SZT. Aufgrund der hohen therapieassoziierten Mortalität der allogenen SZT bei der CLL, die zwischen 25 und 50 Prozent liegt (47), kann die Durchführung der allogenen SZT ausschließlich im Rahmen von Studien empfohlen werden. Zu den Gründen für die hohe therapieassoziierte Mortalität der allogenen SZT zählen der mit der CLL vergesellschaftete Immundefekt, aber auch die ungünstige Patientenselektion (viele Vortherapien). Nichtmyeloablative Konditionierungsprotokolle könnten die Ergebnisse verbessern (29). Für die allogene SZT spricht der Graft-versus-Leukämie-Effekt, der auch bei der CLL eine Rolle spielt, wie der erfolgreiche Einsatz von Spenderlymphozytentransfusionen zeigt (18, 46).
Therapie mit monoklonalen Antikörpern
Monoklonale Antikörper binden an definierte Oberflächenantigene und töten über verschiedene Wirkmechanismen (Apoptose, Komplementaktivierung, antikörpervermittelte zelluläre Zytotoxizität) die Leukämiezellen. Durch den Einsatz monoklonaler Antikörper entstehen Möglichkeiten für die remissionserhaltende Therapie der CLL. Monoklonale Antikörper gegen CD20 (Rituximab) (19) oder gegen CD52 (Campath-1H Alemtuzumab) (15) werden zurzeit in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit untersucht. Die meisten Erfahrungen mit monoklonalen Antikörpern bestehen in der Rezidivbehandlung der CLL. In den bisherigen Studien führte Rituximab allein zu kurz anhaltenden, partiellen Remissionen bei 20 bis 41 Prozent der Patienten (23, 36). Bei Patienten mit hohen Leukämiezellzahlen im peripheren Blut besteht die Gefahr gravierender Nebenwirkungen, bedingt durch die Zytokinfreisetzung oder Agglutination der Leukämiezellen (29a, 49). Der Stellenwert und die optimale Verabreichung von Rituximab bei der CLL sollen im Rahmen von Studien geprüft werden.
Der Antikörper Campath-1H ist bei der CLL besser untersucht. Campath-1H richtet sich gegen CD52, das von normalen B- und T-Lymphozyten und nahezu allen CLL-Zellen exprimiert wird. Nebenwirkungen von Campath-1H sind Myelosuppression und T-Zelldepletion, die zu infektiösen Komplikationen führen können (45). Campath-1H zeigt seine Wirkung vor allem im peripheren Blut und Knochenmark. Campath-1H wurde bisher vorwiegend im Rezidiv eingesetzt und führt zu einem Ansprechen in etwa 42 Prozent der Fälle mit einem rezidivfreien Intervall von mehr als 12 Monaten (37). In der Primärtherapie wurde eine Ansprechrate von 89 Prozent festgestellt (38). Der Einsatz von Campath-1H in der Erhaltungstherapie wird von der DCLLSG im CLL4B-Protokoll unter der Annahme untersucht, dass hierdurch verbleibende Leukämiezellen eliminiert werden können (16). Die Substanz wurde vor kurzem für die Rezidivtherapie der CLL zugelassen.
Strahlentherapie
In kurativen Therapiekonzepten wird die Strahlentherapie als Ganzkörperbestrahlung im Rahmen myeloablativer Radiochemotherapie mit Stammzelltransplantation eingesetzt. Da aus diesbezüglichen Studien keine definitiven Ergebnisse vorliegen, ist der Einsatz der Strahlentherapie in diesem Rahmen als experimentell zu
betrachten. Eine Bestrahlung in palliativer Intention kann bei großen Lymphomen oder leukämischen Infiltraten, deren Beseitigung klini-
sche Bedeutung hat, indiziert sein. Es kommen Strahlendosen zwischen 10 und 40 Gy bei normaler Fraktionierung zur Anwendung. Häufig ist ein ausreichender Therapieeffekt bereits bei Gesamtdosen von 20 Gy zu erreichen. Eine große Milz, die durch ihre Raumforderung Beschwerden verursacht, oder ein Hypersplenismus können erfolgreich bestrahlt werden. Diese Bestrahlung sollte in kleinen Einzeldosen erfolgen (0,3 bis 0,5 Gy 3 3 pro Woche), da gelegentlich ein sehr rascher Abfall von Thrombozyten und Leukozyten zu verzeichnen ist. Die Gesamtdosen liegen zwischen 3 und 10 Gy.
Supportive Therapie
Infektprophylaxe
Infektionen sind weiterhin eine Hauptkomplikation der CLL. Die Hypogammaglobulinämie ist einer der wichtigsten Gründe für das erhöhte Infektrisiko, aber auch T-Zelldefekte spielen eine Rolle (32). Häufige Eintrittspforte für bakterielle Erreger ist die Mukosa, besonders im Bereich des Respirationstrakts. Unter Chemotherapie begünstigt darüber hinaus die Neutropenie bakterielle Infektionen durch gramnegative und grampositive Erreger und erfordert erhöhte Aufmerksamkeit. Zu den häufigsten Mikroorganismen gehören unter Alkylanzientherapie Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas aeruginosa (35). Mit Einführung der Purinanaloga trat eine Verschiebung des Erregerspektrums mit vermehrtem Nachweis opportunistischer Erreger, wie Pneumocystis carinii, Listerien, Mycobacterium tuberculosis, Nocardien, Candida, Aspergillen und Herpesviren ein (1).
Vor diesem Hintergrund ist erstaunlich, dass die optimale Infektprophylaxe bei der CLL bisher nicht durch kontrollierte Studien definiert ist. Unklar ist beispielsweise, ob die prophylaktische Gabe von Granulozyten-Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF) die Zahl der infektiösen Komplikationen reduziert. Bei CLL-Patienten mit Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infekten konnte in der bisher einzigen kontrollierten Studie kein Vorteil bezüglich der Vermeidung schwerwiegender Infektionen gezeigt werden (9). Tumorbedingte Anämien sind bei der CLL häufig. Ob hier der Einsatz von Erythropoetin sinnvoll ist, wie neue Ergebnisse nahelegen, bedarf der weiteren Prüfung in kontrollierten Studien.
Autoimmunologische Komplikationen
Die autoimmun-hämolytische Anämie (AIHA) ist eine häufige Komplikation der CLL. In 11 Prozent der CLL-Patienten tritt im Verlauf eine AIHA auf (11). Nach Einführung von Fludarabin wurde eine Zunahme der Inzidenz von AIHA befürchtet, da die CD4+-T-Zell-Suppression dies begünstigen könnte. In zwei randomisierten Studien, die Fludarabin im Vergleich zu CAP oder CHOP bei fortgeschrittener CLL prüften, zeigte sich kein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten AIHA durch Fludarabin. Dennoch sollte bei klinisch manifester AIHA Fludarabin nicht eingesetzt werden. Ein positiver Coombs-Test ohne Zeichen einer AIHA oder eine anamnestisch bekannte AIHA stellen nach derzeitigem Kenntnisstand keine Kontraindikation für Fludarabin dar, andere Therapiealternativen sollten aber zunächst bevorzugt werden. Ist in dieser Situation Fludarabin dennoch die sinnvollste Therapieoption (zum Beispiel bei Refraktärität gegen Alkylanzien), sollte die Therapie unter engmaschiger Kontrolle von Serumbilirubin, LDH, Haptoglobin, und Retikulozyten zum Ausschluss einer Hämolyse erfolgen.
Die Therapie der ersten Wahl bei AIHA ist die Gabe von Corticosteroiden. Bei Nichtansprechen oder Kontraindikation für Corticosteroide wird die Splenektomie, bei weiterer Persistenz der AIHA eine Therapie mit Azathioprin oder Cyclophosphamid empfohlen. Der Einsatz von Ciclosporin A (mit dem üblichen Monitoring und unter Beachtung der Nebenwirkungen) stellt ebenfalls eine Option dar. Mycophenolat mofetil (MMF) wird derzeit als weitere Therapieoption unter Studienbedingungen von der DCLLSG getestet (52).
Bei etwa 2 bis 3 Prozent der CLL-Patienten tritt eine Autoimmunthrombozytopenie (AITP) auf. Die Therapie entspricht der Behandlung der primären AITP. Sie sollte sich an der Blutungsneigung orientieren und nicht allein an den Thrombozytenwerten. In der Regel sind Patienten mit Thrombozytenzahlen von mehr als 30 G/L nicht therapiebedürftig. Die initiale Therapie besteht in der Gabe von Corticosteroiden. Tritt kein Therapieerfolg ein, so kann eine Splenektomie erwogen werden (17). Die intravenöse Verabreichung von Immunglobulinen in hoher Dosis ist bei Patienten indiziert, bei denen elektive Operationen geplant sind, die refraktär auf obige Therapien sind sowie in Notfallsituationen. Die Anwendung von Ciclophosphamid, Vincristin, Danazol, Ciclosporin A, Mycophenolat mofetil, Plasmaaustausch oder Immunabsorption kann in Einzelfällen hilfreich sein. Bei lebensbedrohlichen Blutungen müssen Thrombozyten substituiert werden. Es muss bedacht werden, dass aufgrund der immunologischen Genese mit einem höheren Bedarf an Thrombozytenkonzentraten zu rechnen ist (11).
Die isolierte aplastische Anämie (pure red cell aplasia) tritt häufig in einem frühen Erkrankungsstadium auf. Anämie, Retikulozytopenie und ein Mangel an Vorläuferzellen der Erythropoese im Knochenmark sind charakteristisch für diese Erkrankung. Therapie der ersten Wahl ist die Gabe von Corticosteroiden. Tritt innerhalb von vier Wochen kein Therapieerfolg ein, werden die Corticosteroide mit Ciclosporin A kombiniert.
Konsensusempfehlungen
Seit Veröffentlichung der letzten Empfehlungen (22) ist neues Wissen zur Pathogenese, Diagnostik und Therapie entstanden. Insbesondere die therapeutischen Möglichkeiten haben sich in den letzten Jahren erheblich erweitert, unter anderem durch die Verfügbarkeit monoklonaler Antikörper und die zunehmenden Erfahrungen mit der Hochdosistherapie. Daher kann derzeit für viele Situationen keine verbindliche Therapieempfehlung gegeben werden. Beispielsweise ist zurzeit unklar, ob die primäre Chemotherapie der B-CLL mit Chlorambucil oder Fludarabin erfolgen soll. Aus diesem Grund muss es oberstes Anliegen sein, alle Patienten innerhalb von klinischen Studien zu therapieren. Die DCLLSG hat ein Konzept für eine alters- und risikoangepasste Behandlung der CLL im Rahmen von Studien entwickelt (Grafik). Langfristiges Ziel dieser Bemühungen ist die kontinuierliche Optimierung der Behandlung, um höhere Ansprechraten, längere Krankheitsfreiheit, bessere Lebensqualität und eines Tages vielleicht die Heilung der Erkrankung zu erreichen. Ohne die dokumentierte Behandlung der Patienten in klinischen Therapieoptimierungsstudien wird sich allerdings kein entsprechender Erkenntnisfortschritt erzielen lassen.

Der Text wurde erarbeitet von der Deutschen CLL-Studiengruppe unter Mitwirkung der folgenden Kolleginnen und Kollegen: L. Bergmann (Frankfurt), L. Böning (München), G. Brittinger (Essen), R. Buhmann (München), P. Daniel (Berlin), V. Diehl (Köln), H. Döhner (Ulm), B. Dörken (Berlin), P. Dreger (Kiel), G. Ehninger (Dresden), A. Engert (Köln), A. Franke (Magdeburg), H. Heimpel (Ulm), K. P. Hellriegel (Berlin), M. Herold (Erfurt), W. Hiddemann (München), G. Hopfinger (Wien), D. Huhn (Berlin), U. Jäger (Wien), W. Kern (München), W. Knauf (Berlin), M. Kneba (Kiel), H.-J. Kolb (München), W. D. Ludwig (Berlin), K. Lechner (Wien), O. Meyer (Berlin), A. Neubauer (Marburg), C. Nerl (München), C. Peschel (München), H. Pralle (Gießen), M. Rummel (Frankfurt), B. Schmitt (München), N. Schmitz (Hamburg), S. Serke (Berlin), W. Siegert (Berlin),H. Stein (Berlin), S. Stilgenbauer (Ulm), T. Südhoff (Bochum), E. Thiel (Berlin), M. Wilhelm (Würzburg), N. Willich (Münster).

Manuskript eingereicht: 15. 8. 2001, revidierte Fassung angenommen: 27. 11. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1294–1301 [Heft 19]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Michael Hallek
Deutsche CLL-Studiengruppe,
Studienzentrale
Genzentrum der Universität München
Feodor-Lynen-Straße 25
81377 München
E-Mail: CLLSTUDIE@LRZ.UNI-MUENCHEN.de

Weitere Informationen im Internet:
www.DCLLSG.de
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