ArchivDeutsches Ärzteblatt21/2002Kongressbericht: Rheumatoide Arthritis und Spondarthritiden

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Kongressbericht: Rheumatoide Arthritis und Spondarthritiden

Dtsch Arztebl 2002; 99(21): A-1434 / B-1199 / C-1122

Aicher, Wilhelm K.

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LNSLNS Nebenwirkungen antientzündlicher Medikamente und neue Behandlungsansätze


Entzündungen gehen mit einer vermehrten Aktivität von Zyklooxygenase (COX) und einer vermehrter Freisetzung von Prostanoiden einher. Zyklooxygenase existiert in den Isoformen COX-1 und COX-2, die eine Schlüsselrolle bei der Synthese der Prostanoide einnehmen. COX-1 wird konstitutiv exprimiert und beeinflusst die Aggregation der Blutplättchen und wirkt protektiv auf die Magenschleimhaut. Die Expression der COX-2 wird durch Entzündungsmediatoren wie Interleukin-(IL-)1 oder Tumornekrosefaktor-(TNF-)a induziert. Die von COX-2 freigesetzten Prostanoide führen zu Entzündungsreaktionen, Schmerz und Fieber. S. Josef Smolen, Wien, berichtete auf dem ersten Fachkongress der neu gegründeten Rheumaforschungsinitiative in Tübingen (RFiT) von standardisierten Ganzblutanalysen (whole blood assay). Diese ermöglichen einen Vergleich der Wirkung von klassischen nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) wie Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac mit moderneren Substanzen, die spezifisch COX-2 inhibieren. Die NSAID hemmen beide Isoformen, wogegen die selektiven COX-2-Hemmer wie Rofecoxib und Celecoxib die COX-1 kaum hemmen. COX-2 wird von den klassischen und den selektiven Inhibitoren zu 80 bis 90 Prozent gehemmt. Die neuen selektiven COX-2-Inhibitoren zeigen also keinen neuen Effekt, sondern eine höhere Spezifität (Tabelle). Daher weisen COX-2-Inhibitoren weniger unerwünschte Nebenwirkung, beispielsweise auf die Magenschleimhaut, auf. Das wesentliche Problem der Behandlung mit NSAID sind gastrointestinale Ulzera, die in etwa 15 bis 30 Prozent der Fälle auftreten und bei einem Prozent zu schweren Komplikationen und Todesfällen führen.
Patienten, die bei früherer NSAID-Behandlung ein Ulkus bekamen, entwikkeln bei erneuter Gabe drei- bis viermal häufiger Ulkusbeschwerden als Patienten, die NSAID gut tolerieren. Im Vergleich zu Unbehandelten erhöht sich das Ulkusrisiko bei niedriger NSAID-Dosierung um das Dreifache. Darüber hinaus steigt bei Hochdosisbehandlung dieses Risiko weiter um den Faktor 3 bis 4. Ebenso ist ein höheres Lebensalter ein Risikofaktor, da das Ulkusrisiko bei 70- bis 80-jährigen viermal höher ist als bei 50- bis 60-jährigen Patienten. In verschiedenen Studien wurden hierbei im Wesentlichen keine Unterschiede zwischen COX-2-Hemmern und Stoffen wie Ibuprofen gefunden. Die COX-2-Inhibitoren zeigten im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen keine statistisch signifikante Steigerung der Ulkusrate.
Um die Ulkusrisiken der NSAID gegenüber den COX-2-Inhibitoren direkt abschätzen zu können, sind Studien mit hohen Patientenzahlen erforderlich. Von 8 000 untersuchten Rheumapatienten entwickelten drei Prozent (pro 100 Patientenjahre) bei Gabe von NSAID Komplikationen des oberen und unteren Gastrointestinaltraktes im Gegensatz zu 1,4 Prozent bei COX-2-Inhibitoren. Die Risikoreduktion betrug etwa 60 Prozent.
Eine weitere Wirkung der NSAID ist die Hemmung der Plättchenaggregation, die bei 100 mg Acetylsalicylsäure pro Tag etwa 80 Prozent beträgt, bei COX-2-Hemmern aber nicht auftritt. Deshalb steigt die Blutungszeit bei COX-2-Inhibitoren nicht signifikant an. Die Mortalitätsraten waren in den großen erwähnten Studien nicht signifikant unterschiedlich. Ein wesentlicher Unterschied bestand jedoch bei den kardiovaskulären Komplikationen, spezifisch beim Myokardinfarkt, wo klassische NSAID vierfach besser abschnitten als COX-2-Inhibitoren. Eine weitere Komplikation stellen die renalen Nebenwirkungen dar. COX-1 und COX-2 werden in verschiedenen Geweben der Niere konstitutiv exprimiert, und Ödembildung oder Hypertonie treten bei beiden Medikamentengruppen auf.
Die genannten Nebenwirkungen der klassischen NSAID und der COX-2-Inhibitoren (Celecoxib und Rofecoxib) wurden auf einer internationalen Konsensuskonferenz verglichen. Hier wurden einige pharmakologische Daten zu biologischer Halbwertszeit und der Resorptionsrate vorgestellt: Klassische NSAID haben eine Halbwertszeit von etwa 2 h, wogegen Rofecoxib eine Halbwertszeit von etwa 15 h, Celecoxib von etwa 6 h aufweist. Rofecoxib wurde unter allen getesteten Dosierungen fast vollständig resorbiert, Celecoxib zu etwa 70 Prozent und bei höherer Dosierung möglicherweise sogar noch geringer. Hypertension trat bei äquivalenter Dosierung bei Gabe von Celecoxib, Rofecoxib oder Naproxen gleich oft auf und war im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht. Das heißt: Beide derzeit verfügbaren COX-2-Hemmer haben eine signifikant geringere Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen im Vergleich zu klassischen NSAID. Deshalb benötigen Patienten, die mit selektiven COX-2-Inhibitoren behandelt werden, keine Prophylaxe NSAID-induzierter gastrointestinaler Komplikationen. Es wurde gefordert, dass Studien mit Dosierungen durchgeführt werden sollten, wie sie den Patienten tatsächlich verabreicht werden. In den beiden publizierten Studien ist dies leider nicht immer der Fall gewesen. Derzeit sind keine Unterschiede zwischen den beiden COX-2-spezifischen Inhibitoren in Bezug auf gastrointestinale Komplikationen sowie auf Nieren- Leber- oder Herz-Kreislauf-Funktion bekannt. Darüber hinaus scheinen die klassischen NSAID das gleiche Nebenwirkungsspektrum aufzuweisen. Dennoch sollten kardiovaskuläre Risikopatienten bei Medikation mit COX-2-spezifischen Inhibitoren zusätzlich Acetylsalicylsäure einnehmen. Patienten mit einem höheren Risiko für gastrointestinale Komplikationen sollten bei COX-2-spezifischer Behandlung einen Protonenpumpenhemmer erhalten.
Spondarthritiden treten bei 0,6 bis 1,9 Prozent der Bevölkerung auf. Zur Behandlung der ankylosierenden Spondylitis (Morbus Bechterew) werden erfolgreich NSAID eingesetzt, so Joachim Sieper, Berlin. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis wirken bei diesem Krankheitsbild weder Steroide, Methotrexat oder Leflunomid. TNF-a-Antagonisten sind bei rheumatoider Arthritis oder M. Crohn wirksam, und erhöhte Konzentrationen von TNF-a wurden bei M.-Bechterew-Patienten gefunden. TNF-a wirkt auf Makrophagen, Endothelzellen, synoviale Fibroblasten und Chondrozyten. Es aktiviert die Entzündungsreaktionen einschließlich der Infiltration von weißen Blutkörperchen, die Gefäßneubildung im Synoviom sowie die Destruktion des hyalinen Knorpels. Deshalb wurde TNF-a als Therapeutikum bei M. Bechterew getestet. Bei einer ersten offenen Studie mit zehn M.-Bechterew-Patienten mit Anti-TNF-a-Antikörpern (Infliximab) gingen die Symptome merklich zurück. Dies wurde mittels BASDAI, einem subjektiven Index, ermittelt. Der BASDAI berücksichtigt Schwäche, Schmerz in der Wirbelsäule, den peripheren Gelenken und Enthesien sowie die Morgensteifigkeit. Eine placebokontrollierte multizentrische Studie mit 70 Patienten, die in einer aktiven Phase der Erkrankung waren, bestätigte eine gute Wirksamkeit der Anti-TNF-a-Antikörpertherapie. Ähnliche Ergebnisse wurden unlängst von einer weiteren Gruppe publiziert. In beiden Studien wurde sowohl die subjektive Verbesserung der Lebensqualität berücksichtigt (BASDAI) als auch der Funktionsindex (BASFI), die Beweglichkeit der Wirbelsäule (BASMI), die periphere Gelenkschwellung bei Enthesitis sowie Ergebnisse der Serumproteine (CRP) oder der Blutsenkung. Auf die Therapie haben vor allem Patienten angesprochen, die primär ein erhöhtes CRP hatten. Allerdings ist die Zahl der Patienten in den bisherigen Studien zu gering, um darüber verlässliche Aussagen treffen zu können; ein Trend freilich wurde aufgezeigt.
Es traten aber auch bei dieser Infliximab-Studie die bekannten Nebenwirkungen, die mit Anti-TNF-a-Therapie einhergehen können, wie das Risiko an Tuberkulose zu erkranken, auf. Derzeit werden die Daten einer einjährigen Follow-up-Studie ausgewertet. Eine vergleichbare Studie mit löslichen TNF-a-Rezeptoren (TNF-a-Antagonist, Etanercept) weist ähnliche Ergebnisse aus. Eine Zulassung dieser Medikamente auf Basis der vorgestellten Studien durch die europäischen Behörden dürfte im Jahr 2002 oder 2003 bereits möglich sein.
Allerdings kommt eine kürzlich veröffentlichte Studie zu dem Ergebnis, dass Etanercept Symptome eines systemischen Lupus erythematosus auslösen kann (Lancet 2002; 359: 579–580).

Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Wilhelm K. Aicher
Forschungslabor Orthopädische Klinik
Eberhard-Karls-Universität
Pulvermühlstraße 5, 72070 Tübingen

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