ArchivDeutsches Ärzteblatt22/2002Das hepatopulmonale Syndrom

MEDIZIN

Das hepatopulmonale Syndrom

Dtsch Arztebl 2002; 99(22): A-1517 / B-1274 / C-1192

Wagner, Thomas O. F.; Krüger, Stefan; Teuber, Gerlinde

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LNSLNS Zusammenfassung
Fortgeschrittene akute oder chronische Lebererkrankungen gehen häufig mit funktionellen Abnormitäten des Lungenkreislaufs einher,
die sich in einer intrapulmonalen Gefäßdilatation manifestieren und zur arteriellen Hypoxämie führen. Diese Störung wird als hepatopulmonales Syndrom (HPS) bezeichnet. Hierbei bestehen die pulmonalvaskulären Veränderungen hauptsächlich in dilatierten präkapillären und kapillären Gefäßen und direkten arteriovenösen Verbindungen. Dies führt zur Ausbildung von funktionellen intrapulmonalen Rechts-Links-Shunts, einem Ventilations-Perfusions-Missverhältnis und einer Einschränkung der Diffusion, somit letztlich zur arteriellen Hypoxämie. Das hepatopulmonale Syndrom tritt bei 5 bis 29 Prozent der Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen auf. Die Mortalität ist mit 41 Prozent über drei Jahre unabhängig von der Leberfunktion sehr hoch, einzig wirksame Therapie ist – neben der symptomatischen Sauerstoffgabe – die Lebertransplantation.

Schlüsselwörter: hepatopulmonales Syndrom, Lebererkrankung, pulmonale Gefäßdilatation, funktioneller pulmonaler Shunt, Hypoxämie

Summary
The Hepatopulmonary Syndrome
Advanced liver disease is frequently associated with functional abnormalities of pulmonary circulation caused by intrapulmonary vasodilatation, leading to arterial hypoxemia, defined as the hepatopulmonary syndrome (HPS). Pulmonary vascular changes in hepatopulmonary syndrome consist of dilated precapillary or capillary vessels and direct arteriovenous communications. This results in functional intrapulmonary right-to-left-shunts, ventilation-perfusion mismatches and limited diffusion capacity. HPS is observed with 5 to 29 per cent of all patients with chronic liver disease. The mortality rate of HPS is very high (41 Prozent of all patients independent of stage of liver disease). Liver transplantation – besides symptomatic application of oxygen – is the only therapy known so far to relieve HPS.

Key words: hepatopulmonary syndrome, liver disease, pulmonary vessel dilation, functional pulmonary shunt, hypoxemia

Die Lunge ist im Blutkreislauf der Leber „nachgeordnet“, deshalb führt eine Lebererkrankung häufig auch zu Störungen der Lungenfunktion (Tabelle). Das hepatopulmonale Syndrom (HPS) im engeren Sinne ist eine Trias aus Lebererkrankung, Störung des pulmonalen Gasaustausches mit arterieller Hypoxämie und intrapulmonaler Gefäßdilatation ohne zugrunde liegende kardiale oder pulmonale Erkrankung (1, 20, 39). Ursache kann eine akute oder chronische Lebererkrankung unterschiedlicher Ätiologie sein. Spezifische für ein HPS prädisponierende Lebererkrankungen oder besondere laborchemische Abnormitäten, die prädiktiv für ein HPS wären, sind nicht bekannt. Abhängig von den verwendeten diagnostischen Kriterien wird die Prävalenz des HPS bei chronisch leberkranken Patienten mit 5 bis 29 Prozent angegeben (18, 22, 45). Die Erkrankung nimmt einen progredienten Verlauf, das Mortalitätsrisiko ist assoziiert mit höherem pulmonalarteriellem Shuntvolumen und niedrigerem pO2 bei Raumluft (26) und mit 41 Prozent über drei Jahre (22) sehr hoch. Viele Patienten mit HPS haben noch eine ausreichende Leberfunktion, sodass die Lebensqualität und Prognose im Verlauf der Erkrankung von der Lungenerkrankung abhängig sind.
Pathophysiologie
Mehrere, zum Teil erst unvollständig verstandene Pathomechanismen wirken bei der Entstehung der arteriellen Hypoxämie zusammen:
c funktionelle intrapulmonale arteriovenöse Shunts,
c Ventilations-Perfusions-Ungleichgewichte,
c Einschränkung der Sauerstoffdiffusion.
Die Ausbildung funktioneller intrapulmonaler Shunts mit einem Durchmesser von 15 bis 160 µm gilt als die wichtigste Ursache der schweren Hypoxämie und ist der charakteristische Befund bei HPS (7). Für die intrapulmonale Vasodilation werden unterschiedliche Faktoren verantwortlich gemacht:
Im Tiermodell spielt Stickstoffmonoxid (NO) eine grundlegende Rolle in der Entwicklung des HPS (41). Die Hochregulierung der endothelialen Stickstoffmonoxidsynthetase (eNOS) in den intralobären Lungenarterien sowie die durch NO vermittelte Beeinträchtigung der Vasokonstriktion koinzidiert im Tiermodell mit der Ausbildung eines HPS (14). Übereinstimmend hierzu wurde berichtet, dass die NO-Konzentration in der Ausatemluft bei Patienten mit HPS beziehungsweise Leberzirrhose erhöht ist (10, 39). Über welchen Mechanismus eine Lebererkrankung zu erhöhten NO-Konzentrationen führt, ist noch weitgehend unklar. Zirkulierendes Endothelin-1 (ET-1) wurde für die gesteigerte pulmonale eNOS-Expression und NO-Synthese bei Leberzirrhose verantwortlich gemacht (50). ET-1 ist ein wichtiger Vasodilator im Lungenkreislauf und wirkt dem NO entgegen (31). Ein Ungleichgewicht zwischen NO und ET-1 kann das Fehlen beziehungsweise die Verminderung der physiologischen hypoxischen Vasokonstriktion mit verursachen. Diese lässt sich im Tiermodell aber trotz des bestehenden Ungleichgewichtes zwischen NO und ET-1 durch die Blockade Ca2+-aktivierbarer K+-Kanäle rekonstituieren (8). Darüber hinaus kann die NO-Produktion stimuliert werden durch vermehrt enteral resorbierte beziehungsweise hepatisch nicht ausreichend abgebaute Stoffe (zum Beispiel bakterielles Endotoxin, endogene vasoaktive Substanzen), welche aufgrund der portosystemischen Shunts und der reduzierten Zahl der perivenösen Hepatozyten (Scavenger-Zellen) bei Leberzirrhose weniger effizient aus dem Blut entfernt werden.
Die Oxygenierung kann unter zusätzlicher Sauerstoffzufuhr teilweise verbessert, jedoch nicht vollständig normalisiert werden, was über die Vasodilatation hinaus auf die Beteiligung zusätzlicher Pathomechanismen hinweist. Diskutiert wird eine Diffusions-Perfusions-Beeinträchtigung oder ein alveo-
lo-kapilläres Sauerstoffungleichgewicht (11, 16). Weil die Kapillaren in den intrapulmonal dilatierten Gefäßen einen größeren Durchmesser haben, können Sauerstoffmoleküle aus den anliegenden Alveolen nicht ausreichend weit in das dilatierte Gefäß diffundieren, um die zentral im Blutstrom fließenden Erythrozyten zu erreichen. Eine zusätzliche Sauerstoffgabe erhöht das Partialdruckgefälle ausreichend, um das relative Perfusionsdefizit teilweise oder gänzlich zu kompensieren (Grafik 1).
Unabhängig von einer Shuntbildung tragen auch eine reduzierte Diffusionskapazität sowie eine Störung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses aufgrund einer Beeinträchtigung des Euler-von Liljestrand-Reflexes zur arteriellen Hypoxämie bei. Eine gesteigerte Bildung von intraerythrozytärem 2,3-Diphosphoglycerat mit entsprechender Verschiebung der Sauerstoffbindungskurve des Hämoglobins sowie die Ausbildung portopulmonaler Shunts können ebenso zur Hypoxämie beitragen. Insgesamt kann bei 45 bis 69 Prozent aller Patienten mit einer Leberzirrhose eine leichte Hypoxämie nachgewiesen werden (34), die meist in erster Linie durch den Zwerchfellhochstand bei Aszites und die hierdurch entstehenden Perfusions-Ventilations-Missverhältnisse in den basalen Lungenabschnitten verursacht wird. Eine schwere Hypoxämie (pO2 < 60 mm Hg) ist immer verdächtig für ein HPS (27). Die Hypoxämie kann lebensbedrohliche Ausmaße annehmen und sich unabhängig von einem Fortschreiten der Lebererkrankung verschlechtern (23). Eine spontane Besserung des HPS nach Ausheilen der zugrunde liegenden Lebererkrankung ist möglich (36). Eine Studie wies eine Korrelation zwischen dem Grad der Hypoxämie, dem Schweregrad der Lebererkrankung nach der Child-Klassifikation und dem pulmonal-vasku-
lären Widerstand nach (47). Oft verschlechtert sich das HPS jedoch auch bei stabiler Lebererkrankung.
Klinik des HPS
Neben den Zeichen der Lebererkrankung ist das hepatopulmonale Syndrom klinisch durch die pulmonale Symptomatik charakterisiert. Etwa 80 Prozent der Patienten zeigen Symptome der chronischen Lebererkrankung, wohingegen die Übrigen anfänglich (ausschließlich) über Dyspnoe klagen (20, 22).
Pulmonale Symptome
Die meisten Patienten mit hepatopulmonalem Syndrom haben keine ausgeprägten pulmonalen Symptome; der arterielle pO2 liegt meist über 70 mm Hg. Klinisch finden sich beim manifesten, schwereren hepatopulmonalen Syndrom Stigmata der chronischen Hypoxämie (Dyspnoe, Zyanose, Trommelschlägelfinger, Uhrglasnägel), bei schwerer Hypoxämie zusätzlich Platypnoe und Orthodeoxie. Platypnoe wird definiert als eine Zunahme der Dyspnoe in aufrechter Körperhaltung. Orthodeoxie beschreibt eine Abnahme der arteriellen Sauerstoffsättigung im Stehen, die sich im Liegen bessert. Hierfür ist wahrscheinlich die orthostatische Mehrdurchblutung der überwiegend in den schlechter belüfteten basalen Lungenabschnitten lokalisierten Shunts verantwortlich (26).
Symptome der Leberdysfunktion
Das Vorhandensein von Spider naevi lässt häufig schon auf eine ausgeprägte Störung der vaskulären Regulation und damit verbunden der pulmonalen Hämodynamik und des Gasaustausches schließen. Patienten mit Spider naevi wiesen in einer Studie (38) eine stärkere systemische und pulmonale Vasodilatation auf, der Gasaustausch war schwerer beeinträchtigt und die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (Euler-von Liljestrand-Mechanismus) war geringer ausgeprägt als bei Patienten ohne dieses Zeichen. Die alveolo-arterielle O2-Differenz (AaDO2) betrug bei Patienten mit Spider naevi 20 mm Hg, verglichen mit 8 mm Hg bei Patienten ohne Spider naevi. Ähnlich war auch der gemessene Shuntanteil (QS/QT) bei Patienten mit Spider naevi höher (7,1 beziehungsweise 2,0 Prozent).
Bei den meisten Patienten mit Zirrhose ist das HPS von einer hyperdynamen Kreislaufreaktion begleitet, die sich folgendermaßen manifestiert (24):
c erhöhtes Herz-Zeit-Volumen, oft > 7 l/min,
c reduzierte systemische und pulmonal-vaskuläre Widerstände,
c geringere arteriovenöse O2-Differenz (AvDO2).
Diagnostik
Der Verdacht auf ein hepatopulmonales Syndrom besteht, wenn bei einer vorliegenden Lebererkrankung der arterielle pO2 unter 80 mm Hg (ohne Berücksichtigung des hyperventilierten CO2) liegt, ohne dass eine zugrunde liegende Lungen- oder Herzerkrankung nachweisbar ist. Patienten mit HPS haben bei der Lungenfunktionsprüfung meist normale Lungenvolumina (TLC) und normale exspiratorische Flussraten, es sei denn, gleichzeitig besteht unabhängig eine obstruktive oder restriktive Ventilationsstörung. Die Diffusionskapazität (DCO) ist häufig in unterschiedlichem Ausmaß reduziert. In einer Studie hatten 15 von 18 Patienten mit HPS eine DCO von weniger als 80 Prozent des Sollwerts (24). Da die Messung der Diffusionskapazität auch Störungen des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses abbildet, kann die Verminderung der DCO durch diese oder durch Reduktion der Kontaktzeit bei der Hyperperfusion (scheinbare Diffusionsbehinderung) bedingt sein. Orthodeoxie und Platypnoe können durch Blutgasanalysen im Liegen und Stehen verifiziert werden. Eine pO2-Differenz von mehr als 5 mm Hg kann als signifikant und diagnoseweisend aufgefasst werden.
Das Röntgenbild des Thorax ist meist nicht hilfreich. Eine vermehrte beidseitige interstitielle Zeichnung kann als interstitielle Lungenerkrankung fehlinterpretiert werden (33). In der Computertomographie imponieren die dilatierten peripheren pulmonalen Gefäße (30).
Bei einer bestehenden Lebererkrankung ist die arterielle Blutgasanalyse entscheidend für die Diagnose eines hepatopulmonalen Syndroms. Das Ausmaß des zur arteriellen Hypoxämie führenden Rechts-Links-Shunts kann nach der Formel von Chiang abgeschätzt werden (9) (Grafik 2).
Bei Atmung von reinem Sauerstoff kann die Shuntfraktion abgeschätzt werden nach der Regel, dass bei Abfall des pO2 pro 100 mm Hg unter den Normwert von 600 mm Hg der Shunt um jeweils 5 Prozent zunimmt (Normalwert: 4 bis 8 Prozent).
Neben dieser Methode kann der intrapulmonale Shuntanteil qualitativ durch die Kontrastmittelechokardiographie, Lungenperfusionsszintigraphie mit Albuminpartikeln oder Pulmonalisangiographie bestimmt werden.
Die Kontrastmittelechokardiographie ist derzeit die Methode der Wahl, um intrapulmonale Vasodilatationen zu diagnostizieren. Der Kontrast wird dabei durch die Injektion von speziellen Echokontrastmitteln (Indocyaninfarbstoff) oder geschüttelter Salzlösung erzielt, die einen Strom von Mikrobläschen (60 bis 150 µm im Durchmesser) erzeugt. Normalerweise opazifiziert das Kontrastmittel nach intravenöser Injektion nur die rechten Herzkammern, weil es aufgrund der Partikelgröße das Kapillarsystem der Lunge nicht passieren kann. Liegt entweder intrapulmonal oder intrakardial ein Rechts-Links-Shunt vor, sieht man Kontrastmittel oder Mikrobläschen auch in den linken Herzkammern. Intrakardiale und intrapulmonale Shunts können durch die Abschätzung der Zeitspanne unterschieden werden, nach der die Kontrastierung der linken Herzhälfte auftritt. Bei einem intrakardialen Rechts-Links-Shunt erscheinen das Kontrastmittel oder die Mikrobläschen innerhalb von circa drei Herzschlägen nach der Injektion. Im Gegensatz dazu führt ein intrapulmonaler Shunt zu einer späteren Kontrastierung der linken Herzkammer (drei bis sechs Herzschläge nach dem Auftreten des Kontrastmittels in der rechten Herzkammer) (26, 27).
Eine prospektive Studie mit kontrastverstärkter Echokardiographie bei 38 Patienten vor Lebertransplantation wies bei 13,2 Prozent der Patienten intrapulmonale Vasodilatationen nach (34). Der Nachweis intrapulmonaler Rechts-Links-Shunts bei einigen normoxämischen Patienten zeigt, dass eine subklinische pulmonale Vasodilatation auch ohne manifeste Hypoxämie möglich ist.
Die transösophageale Kontrastmittelechokardiographie erlaubt einen sensitiveren und spezifischeren Nachweis intrapulmonaler Vasodilatationen durch die direkte Sichtbarmachung von Mikrobläschen in den Pulmonalvenen bei ihrem Eintritt in den linken Vorhof (35).
Scanning mit Technetium
99m-markiertem makroaggregiertem Albumin
Albuminmakroaggregate sind mehr als 20 µm im Durchmesser groß und werden nach intravenöser Injektion normalerweise im pulmonalen Kapillarbett mit seinen etwa 8 bis 15 µm durchmessenden Gefäßen aufgefangen, sodass sich das Nuklid überwiegend in der Lunge anreichert. Szintigramme, die ein stärkeres Signal des Radionuklids in Nieren oder im Gehirn zeigen, sprechen für einen intrapulmonalen oder intrakardialen Shunt (16, 48). Das Ausmaß des Shunts kann durch Berechnung des Verhältnisses zwischen pulmonaler und Ganzkörperaktivität abgeschätzt werden. Die teilweise erheblichen Unterschiede zu der mit der O2-Atemmethode bestimmten Shuntfraktion erklären sich dadurch, dass die dilatierten Lungengefäße, die weit genug sind, um Albumin-Makroaggregate passieren zu lassen, immer noch am Gasaustausch teilnehmen können, besonders unter der erhöhten Partialdruckdifferenz nach Gabe von reinem Sauerstoff (16) (Grafik 1).
Als invasivste der genannten Methoden ist die Pulmonalisangiographie dem Ausschluss wichtiger Differenzialdiagnosen der Hypoxämie wie der Lungenembolie und/oder der pulmonalen Hypertension vorbehalten. Die Sensitivität gegenüber pulmonalen Shunts ist als nur gering einzustufen.
Die Rechtsherzkatheteruntersuchung erlaubt die pulmonalarterielle Druckmessung, die Messung des pulmonalen Gefäßwiderstandes und die Bestimmung der Differenz zwischen arterieller und gemischtvenöser Sauerstoffsättigung (AvDO2), deren Differenz beim hepatopulmonalen Syndrom vermindert ist.
Differenzialdiagnosen
Mit einer Inzidenz von 0,25 bis 2 Prozent der Patienten tritt eine primäre pulmonale Hypertension als Folge eines portalen Hochdrucks auf dem Boden einer zirrhotischen Lebererkrankung auf. Diese von manchen Autoren (20) zu der Krankheitsgruppe der hepatopulmonalen Syndrome gezählte portopulmonale Hypertension (PPH) äußert sich klinisch in Belastungsdyspnoe (60 Prozent), Orthopnoe, Brustschmerz, leichter Ermüdbarkeit und Schwindel. Der systolische pulmonalarterielle Druck wird über 25 mm Hg erhöht gemessen. Radiologisch zeigen sich die typischen Veränderungen der pulmonalen Hypertension, das EKG zeigt Rechtsherzbelastungszeichen, echokardiographisch stellt sich bei normalem linken Ventrikel der rechte Ventrikel hypertrophiert und gegebenenfalls mit einer Trikuspidalinsuffizienz dar. Der Lungenfunktionstest kann eine leichte Reduktion der TLC und Diffusionskapazität zeigen. Der arterielle Sauerstoff-Partialdruck wird meist normal gemessen (17, 49). Die portopulmonale Hypertension spricht oft gut auf intravenöse oder inhalative Gabe von Prostaglandinanaloga an.
Dyspnoe, Platypnoe und Orthodeoxie beobachtet man auch bei anderen Lungenerkrankungen, zum Beispiel nach Pneumonektomie, nach wiederholten Lungenembolien, und bei chronischen Lungenerkrankungen (43). Man findet eine Orthodeoxie bei bis zu fünf Prozent der Patienten mit Leberzirrhose, die Prävalenz ist aber bei Patienten mit der für das HPS charakteri-
stischen schweren Hypoxämie höher (23). Restriktive Ventilationsstörungen auf dem Boden eines Aszites oder Hydrothorax oder obstruktive Ventilationsstörungen in Verbindung mit einer Lebererkrankung (Proteaseinhibitordefizienz, Zystische Fibrose) stellen den Untersucher manchmal vor differenzialdiagnostische Probleme (19, 20). Autoimmun bedingte Lebererkrankun-
gen können mit pulmonalen Veränderungen (lymphozytische interstitielle Pneumonitis, fibrosierende Alveolitis,) einhergehen. In Zweifelsfällen sollten kardiale oder pulmonale Erkrankungen als Ursache für die Hypoxämie ausgeschlossen und das Vorhandensein intrapulmonaler Vasodilatationen nachgewiesen werden.
Therapie
Eine spezifische Therapie des hepatopulmonalen Syndroms ist nicht bekannt. Die Hypoxämie kann durch bedarfsweise oder kontinuierliche Sauerstoffgabe gelindert werden. In Einzelfällen ist eine Besserung des HPS in Verbindung mit der Erholung der Leberfunktion, zum Beispiel nach einer überstandenen Hepatitis A, beschrieben worden (15, 36).
Medikamentöse Therapie
Versuche, zirkulierenden endogenen Vasodilatatoren pharmakologisch entgegenzuwirken, das Ventilations-Perfusions-Verhältnis zu verbessern oder die zugrunde liegende Lebererkrankung zu behandeln waren nicht erfolgreich. NO-Antagonisten (L-NMMA) (32); Methylenblau (13), Sympathomimetika, Somatostatinantagonisten (23), Almitrinbismesilat (21), Indomethacin (3), Plasmaaustausch, selbst Knoblauchpräparate (2) wurden schon zur Therapie des HPS eingesetzt, ihre Wirksamkeit ist aber letztlich nicht erwiesen. Unter der Vorstellung einer Dekontamination des Darmes und somit einer Reduktion der Bildung und Resorption bakterieller Endotoxine konnte in einem kürzlich beschriebenen Einzelfall (4) die arterielle Hypoxämie durch eine antibiotische Therapie mit Gyrasehemmern signifikant verbessert werden. Auch wenn sich hieraus aktuell keine Therapieempfehlung ableiten lässt, erscheint dieser therapeutische Ansatz viel versprechend.
In Einzelfällen ist eine Besserung des HPS nach Senkung der portalen Hypertonie durch Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPSS) beschrieben worden. Eine TIPSS-Anlage kann bei diesen Patienten auch zur Verbesserung der Oxygenierung führen und ist somit im Einzelfall geeignet, die Wartezeit bis zur Transplantation zu überbrücken (29).
Die Lebertransplantation ist für Patienten mit schwerer Hypoxämie auf dem Boden des HPS indiziert (28). Nach der Transplantation besserte sich bei nahezu allen Patienten die Oxygenierung, bezüglich des funktionellen Shuntvolumens sind die Daten noch widersprüchlich (5, 6, 12, 44, 45, 46). Die NO-Konzentration in der ausgeatmeten Luft reduzierte sich signifikant (40). Nach einer Transplantation ist das HPS unterschiedlich schnell reversibel, je nach Studie dauerte es zwischen wenigen Tagen, mehr als 2 und bis zu 14
Monaten (28, 42, 44). Die großen zeitlichen Unterschiede erklären sich vielleicht auch dadurch, dass in keiner bislang publizierten Studie in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungen durchgeführt worden waren, um den Zeitpunkt der Besserung des HPS nach der Transplantation genau zu erfassen. Wahrscheinlich erholt sich die Oxygenierung nach Lebertransplantation schneller, wenn der führende Pathomechanismus der Hypoxämie eher das Ventilations-Perfusions-Missverhältnis ist als der intrapulmonale Shunt, letztlich sind die Daten hier aber noch nicht ausreichend (37). Im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation ist ein spätes Wiederauftreten des HPS in einem Einzelfall beschrieben (25).
Insgesamt stellt sich die Pathogenese des hepatopulmonalen Syndroms als komplexes Wechselspiel hepatischer und pulmonaler Mechanismen dar, die in ihren Einzelheiten noch nicht ausreichend geklärt sind. Trotz der großen klinischen Bedeutung des Krankheitsbildes sind die therapeutischen Möglichkeiten nach wie vor beschränkt auf die symptomatischen/supportiven Maßnahmen der Sauerstoffgabe und des transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPPS) zur Überbrückung der Wartezeit bis zur Lebertransplantation, die den einzigen kurativen Ansatz darstellt. Diese steht aber, auch aufgrund der Organknappheit, nur für einen kleinen Teil der Patienten zur Verfügung.

Manuskript eingereicht: 13. 8. 2001, revidierte Fassung angenommen: 12. 12. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1517–1522 [Heft 22]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr med. Thomas O.F. Wagner
Medizinische Klinik II
Zentrum der Inneren Medizin
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt
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