Therapie des Morbus Hodgkin: Erfahrungen der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe über vier Studiengenerationen

Zusammenfassung
Thomas Hodgkin hat 1832 diese seltene Krankheit beschrieben, von der man durch molekularbiologische Untersuchungen weiß, dass sie ein monoklonales B-Zell-Lymphom darstellt, somit eine maligne Erkrankung ist, die unbehandelt zum Tode führt. 3 Prozent der Patienten haben die Diagnose eines lymphozytenreichen Paragranuloms, einer gutartigeren Variante mit einer wesentlich günstigeren Prognose. 97 Prozent der Patienten mit Morbus Hodgkin haben die histologische Diagnose des klassischen Typs. Diese Patienten können mit modernen Therapiestrategien wie Polychemotherapie, zum Beispiel dem BEACOPP-Schema und einer risikoadaptierten additiven Bestrahlung heute, dank der Erfahrungen und Fortschritte, die in multizentrischen Studien wie der DHSG, erzielt wurden, in etwa 80 bis 90 Prozent auch in fortgeschrittenen Stadien geheilt werden.

Schlüsselwörter: Morbus Hodgkin, klinische Studie, Lymphknotenerkrankung, Zweittumor, Epstein-Barr-Virus

Summary
Therapy of Hodgkin´s Disease: Long-Time-Experience of the German Study Group Hodgkin’s disease (HD) has first been described by Thomas Hodgkin in 1832. Molecular biological investigations have recently shown that this rare but albeit fascinating disease is a malignant monoclonal B-cell lymphoma, which leads to death if untreated. 3 per cent of the patients have the subtype of a lymphocytic paragranuloma with a rather favourable prognosis. In 97 per cent of the patients with HD the classic type is found. Today these patients can be cured with modern treatment strategies. These include polychemotherapy such as BEACOPP and an additional risk-stratified radiation. Due to the experience gained in multicentric studies, 80 to 90 per cent of the patients can be cured even in advanced stages of the disease.

Key words: Morbus Hodgkin (HD), clinical studies, malignant lymphoma, secondary tumour, Epstein Barr virus


Als 1832 Thomas Hodgkin in seinem historischen Artikel „On Some Morbid Appearances of the Exorbant Glands and Spleen“ die massiven Lymphknotenschwellungen und die tumorösen Veränderungen der Milz von sieben Patienten aus dem Guy’s Hospital in London beschrieb, postulierte er, dass es sich bei diesen Veränderungen höchstwahrscheinlich nicht um Infektionskrankheiten wie Syphilis oder Tuberkulose handelte, sondern eher um eine Tumorerkrankung.
Siebzig Jahre später, etwa um 1900, identifizierten Carl Sternberg und Dorothy Reed die so genannten Reed-Sternberg-Zellen, die seither als pathognomonisch für die Diagnose des Morbus Hodgkin gelten. Dorothy
Reed hielt diese Erkrankung zu dieser Zeit jedoch eher für eine inflammatorisch reaktive Proliferation und nicht für eine bösartige Krebserkrankung.
Die Hodgkinsche Erkrankung wurde noch bis vor einigen Jahren zu den Granulomatosen, wie Sarkoidose und Tuberkulose gezählt. Es war weder bekannt, ob es sich um eine bösartige Neoplasie im Sinne der Krebserkrankungen als monoklonale, autonome Zellproliferation handelte oder um eine reaktive Proliferation von autochthonen Lymphknotenzellen im Sinne einer Autoimmunerkrankung oder um eine Infektionskrankheit mit einem bisher nicht bekannten infektiösen Agens.
Wiederum 70 Jahre später, 1978 konnten Diehl und Mitarbeiter (1) die ersten In-vitro-Kulturen von Hodgkin-Zellen etablieren und ermöglichten damit nicht nur die Identifizierung des HD- assoziierten CD-30-Antigens auf den L-428-Zellen durch die Gruppe um Harald Stein, sondern legten auch den Grundstein für weiterführende zellbiologische, immunologische und zytogenetische Studien an den permanent zur Verfügung stehenden, sehr fragilen Tumorzellen, die wesentlich zum Verständnis der Biologie des Hodgkin-Lymphoms beitrugen.
Erst im Jahre 1994 gelang der Gruppe von Rajewsky, Küppers und Hansmann (2) der Nachweis, dass es sich bei den Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen um monoklonale B-Lymphozyten aus den Keimzentren der Lymphknoten handelt. Diese Zellen können aufgrund multipler genetischer Mutationen den programmierten Zelltod (Apoptose) im Lymphknoten überleben und durch Sekretion unterschiedlicher Mediatoren, Zellhormone oder Chemokine normale reaktive Zellen in ihrer Umgebung ansammeln. Durch zelluläre und humorale Interaktionen können diese Nachbarzellen (bystander cells) das Überleben und die Proliferation der Tumorzellen ermöglichen. Im Hodgkin-Tumorgewebe machen die Hodgkin-Reed-Sternberg-(H-RS) Zellen etwa 0,1 bis 1 Prozent aus, den Rest des manchmal 50 bis 500 g schweren Lymphknotens bilden reaktive CD-4-positive Lymphozyten, Monozyten, Eosinophile, Fibroblasten und fibrotisches Material (5).
Epidemiologie
Der Morbus Hodgkin ist eine seltene Erkrankung mit etwa 2 000 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland. Die Inzidenz liegt bei 2 bis
3/100 000/Jahr in Westeuropa und den USA. Das Erkrankungsalter liegt im Mittel bei 25 bis 30 Jahren, mit einem zweiten kleineren Gipfel bei 60 Jahren. 45 Prozent der Patienten werden in einem frühen Stadium I bis II diagnostiziert, 55 Prozent im fortgeschrittenen Krankheitsstadium III bis IV.
Ätiologie
Welche auslösenden Ursachen der Hodgkinschen Erkrankung zugrunde liegen, ist bis heute nicht bekannt.
Viele klinischen und zytopathologischen Merkmale sprechen für eine infektiöse Genese, etwa im Sinne einer Virusinfektion. Dieses sind insbesondere klinische Zeichen, wie Nachtschweiß, Fieber, Gewichtsabnahme, Juckreiz und allgemeines Krankheitsgefühl. Pathomorphologische Korrelate sind die reaktiven Zellen wie Lymphozyten, Eosinophile und Monozyten, biologische Hinweise geben die von den H-RS-Zellen produzierten Entzündungsmediatoren wie IL-1, IL-2 ,TNFa G-CSF und andere.
Einziger Kandidat für eine mögliche Virusgenese ist bisher das Epstein-Barr-Virus (EBV), dessen Genom in den Tumorzellen von etwa 50 bis 70 Prozent der Morbus-Hodgkin-Patienten gefunden wird. Dem Hodgkin-Lymphom geht häufig eine EBV-assoziierte infektiöse Mononukleose voraus. Morbus-Hodgkin-Patienten haben überdurchschnittlich hohe EBV-VCA-Antigen-Titer. Eine endgültige Klärung dieses postulierten ätiologischen Zusammenhangs steht jedoch noch aus.
Pathologie
Die im Jahre 1999 veröffentlichte WHO-Klassifikation der malignen Lymphome und Leukämien (4) trennt die Non-Hodgkin-Lymphome von den Hodgkin-Lymphomen, die in zwei Subgruppen unterteilt werden. In 95 bis 97 Prozent aller Fälle handelt es sich um einen klassischen Morbus Hodgkin mit nodulärer Sklerose, mit gemischter Zellularität oder einer lymphozytenarmen Form, oder es liegt ein lymphozytenreicher klassischer Morbus Hodgkin vor.
In 3 bis 5 Prozent handelt es sich um ein lymphozytenreiches noduläres Paragranulom. Die klassische Form des Morbus Hodgkin wird mit einer stadienabhängigen Chemo-Radio-Therapie entsprechend den Protokollen der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe (DHSG) behandelt.
Das lymphozytenreiche noduläre Paragranulom präsentiert sich in etwa 70 bis 80 Prozent im lokalisierten Stadium IA mit einem oder nur wenigen peripheren, meist zervikalen Lymphknoten und wird mit einer Involved-field-Bestrahlung oder dem monoklonalen CD-20-Antikörper Rituximab entsprechend einem Protokoll der DHSG behandelt. Etwa 90 Prozent der Patienten mit einem nodulären Paragranulom leben selbst mit einer so milden Therapie nach 20 Jahren noch tumorfrei.
Diagnostik und Stadieneinteilung
Nach den Kriterien der DHSG wird vor der Therapieeinleitung eine histologische Sicherung durch eine Biopsie gefordert. Jede histologische Diagnose durch den Primärpathologen wird vor Einleiten der Therapiemaßnahmen durch hämatopathologische Gutachter bestätigt.
Die Abklärung der Ausbreitung der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose erfolgt durch gründliche klinische Untersuchung, bildgebende Verfahren wie Sonographie, CT, eventuell Leber- und Knochenmarkbiopsie und hämatologische und biochemisch-immunologische Laborparameter.
Die früher gebräuchliche Stadieneinteilung nach dem Ann-Arbor-Schema mit der Unterteilung in anatomische Stadien I bis IV, A und B, je nach Vorhandensein von Symptomen wie Nachtschweiß, Fieber und Gewichtsabnahme, wird in der DHSG ersetzt durch die therapierelevantere Unterteilung nach anatomischer Tumorausbreitung und Vorliegen von prognoseentscheidenden Risikofaktoren wie:
- frühe oder lokalisierte Stadien
I bis II, A und B, ohne Risikofaktoren,
- intermediäre Stadien I bis II A und B, mit Risikofaktoren,
- fortgeschrittene Stadien III und IV, A und B und IIB mit großem Mediastinaltumor oder Bulk.
Als Risikofaktoren gelten großer Mediastinaltumor, extranodale Tumorausbreitung, hohe BSG oder mehr als drei befallene Lymphknotenareale.
Therapiestrategien
Im Jahr 1978 stellte das Bundesministerium für Forschung und Technologie (BMFT) im Rahmen des Programms „Forschung und Entwicklung im Dienste der Gesundheit“ Gelder zur Verfügung, um in Deutschland die klinische Forschung zu verbessern. Im Zuge dieser Ausschreibung wurden auch im Bereich des Morbus Hodgkin in Deutschland die ersten Studien in einer konzertierten Aktion zwischen Internisten und Strahlentherapeuten geplant, mit dem Ziel, die Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Patienten mit dieser Erkrankung flächendeckend zu standardisieren und zu verbessern.
Zusammen mit dem Radiotherapeuten Carl Musshoff und den Internisten Brücher und Gerhartz senior wurde 1978 die erste Studiengeneration geplant (HD1 bis 3) und durchgeführt.
In den Jahren 1978 bis 1988 wurden bundesweit zunächst in wenigen Zentren 506 Patienten in diese Studien einbezogen.
Im Jahre 2001 sind vier Studiengenerationen geplant und durchgeführt worden mit insgesamt mehr als 8 000 Patienten, deren Daten digital erfasst sind und somit die größte und umfassendste klinische Datensammlung weltweit im Bereich des Morbus Hodgkin darstellen.
Im Jahre 2001 beteiligten sich an den Studien der DHSG etwa 425 Zentren in Deutschland und dem europäischen Ausland, wie Tschechien, Schweiz, Niederlande, Finnland und Österreich. In Deutschland nehmen alle Universitätskliniken, große und kleine kommunale Krankenhäuser und vor allem 110 niedergelassene Internisten und Onkologen teil. Die jährliche Erfassungsrate liegt bei etwa 1 200 Patienten, weitere 400 bis 600 Patienten werden nach den Protokollen der DHSG behandelt, jedoch nicht der Studienzentrale in Köln gemeldet. Die Therapiestrategien der einzelnen Studiengenerationen sind in der Tabelle zusammengefasst.
Die vier Studiengenerationen
Im Jahre 1978 war die Strahlentherapie die Hauptdomäne kurativer Therapiestrategien mit der Unterteilung:
c–Stadien I und II: Radiotherapie alleine (Großfeldtechnik mit 44 Gy)
c–Stadien III und IV: Chemotherapie MOPP (Mustargen, Oncovin [Vincristin], Procarbazin, Prednison), COPP (Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison), oder Monotherapien mit Prednison, Natulan etc.) plus additive Radiotherapie (44 Gy EF).
Die Heilungschancen für Patienten in den Stadien I und II lagen damals bei 60 bis 70 Prozent, in den Stadien III und IV bei etwa 30 bis 50 Prozent.
In Übereinstimmung mit anderen internationalen Studiengruppen (zum Beispiel EORTC) führte die DHSG die Prognosegruppen früh, intermediär und fortgeschritten ein.
Das Ziel der ersten Studiengeneration war neben der Standardisierung von Radio- und Chemotherapie in allen Stadien der Erkrankung die Klärung der Frage, wie viel Radiotherapie und Chemotherapie nötig ist in der jetzt auch in mittleren Stadien angewandten Kombinationstherapie.
Die zweite Studiengeneration versuchte die Heilungsraten zu erhöhen durch das Prinzip schnell wechselnder Zytostatikaschemata nach dem Goldie-Coltman-Prinzip, das die Resistenzentwicklung von Tumorzellen durch den schnellen Wechsel einzeln oder in Kombination gegebener Zytostatika zu verhindern sucht. Dieser Versuch war leider nicht erfolgreich.
Die Strahlentherapie wurde in dieser Generation noch mit hohen Dosen (44 Gy) und in der Großfeldtechnik (extended field, EF) appliziert, verbunden mit der Gefahr erhöhter Raten von Zweitneoplasien, vor allem solider Tumoren.
In der dritten Studiengeneration der DHSG wurde erstmalig auf die explorative Laparotomie und Splenektomie verzichtet, da zunehmend auch in den frühen Stadien die ausschließliche Strahlentherapie durch eine kombinierte Chemo- und Strahlentherapie ersetzt wurde. Für Patienten in frühen und mittleren Stadien wurde nur noch die klinische, bildgebende und laborchemische Stadienabklärung vorgenommen.
Als Zielkriterien für diese Stadien galten Reduktion der akuten und langzeitigen Toxizität und die stärkere Beachtung der subjektiven Befindlichkeit des Patienten während und nach Abschluss der Therapiephase. Dabei galt es, die hohen Erfolgsraten in diesen Stadien zu wahren und in den frühen Stadien durch Vorschaltung von zwei Zyklen ABVD die Rezidivraten zu vermindern (HD7).
Für die Patienten in den intermediären Stadien war zu der damaligen Zeit die wichtigste zu klärende Frage, ob nach einer zweimaligen COPP/
ABVD-Chemotherapie auf die mit vielen Nebenwirkungen verknüpfte Großfeldtechnik im extended field (EF)
zugunsten einer eingeschränkten und für den Patienten wesentlich besser tolerierten Involved-field-Technik (IF) zurückgegangen werden konnte.
Diese Frage beantwortete die HD8-Studie, die zeigte, dass bei wesentlich geringerer Toxizität die IF-Technik die gleiche Tumorkontrolle und Überlebenschance bietet.
Nach den enttäuschenden Erfahrungen in der vorausgegangenen Studiengeneration der DHSG versuchten in konzertierter Aktion Kliniker, Biologen und Biometriker neue Therapieprinzipien und Kombinationsstrategien zu entwickeln, um vornehmlich in den fortgeschrittenen Stadien die Heilungsraten zu erhöhen.
Neue Wirkstoffe standen nicht zur Verfügung. So wurde die Idee der Therapieintensivierung aufgenommen, die darauf abzielt, durch höhere Dosen der einzelnen Wirkstoffe und/oder zeitliche Raffung der Therapieintervalle eine höhere Dosisintensität (das heißt Dosis/Zeit) zu erreichen und damit mehr Tumorzellen abzutöten.
Zunächst wurden diese Strategien in mathematischen Modellen vorauskalkuliert und dann nach einer Pilotphase 1992 die dreiarmige HD9-Studie begonnen.
In dieser HD9-Studie zeigte die Einführung des neuen Zytostatikaprinzips BEACOPP (Bleomycin, Etoposid, Adriblastin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison) und die zusätzliche Eskalation der Dosis von Adriablastin, Etoposid und Cyclophosphamid gegenüber dem Goldstandard COPP/ABVD (Grafik 1) eine mehr
als 10- beziehungsweise 20-prozentige Steigerung der tumorfreien Überlebensrate (Grafik 2), wobei das Gesamtüberleben der mit BEACOPP behandelten Patienten mit etwa 7 Prozent gegenüber den mit COPP/ABVD behandelten Patienten signifikant verbessert werden konnte (7).
In der vierten Studiengeneration wurde versucht, für die frühen Stadien die notwendige Zahl der Chemotherapiekurse bei eingeschränkter Radiotherapie-Feldgröße herauszufinden.
In den intermediären Stadien war die Frage, ob BEACOPP eine höhere Rezidivfreiheit garantiert als ABVD, wenn nur eine Involved-field-Bestrahlung gegeben wird.
In den fortgeschrittenen Stadien wurde nun geprüft, ob vier Kurse
BEACOPP eskaliert zuzüglich vier Kurse BEACOPP basis dieselben Therapieergebnisse ergeben wie achtmal BEACOPP eskaliert, bei sicher zu erwartender reduzierter Toxizität.
Eine 40-prozentige Steigerung der tumorfreien Überlebensrate von Hodgkin-Patienten ist der Fortschritt, den die DHSG innerhalb von 20 Jahren durch die Kooperation von Patienten und Ärzten und die hohe Studiendisziplin der einzelnen beteiligten Zentren in den vier Studiengenerationen erreicht hat. Diese konnte erzielt werden durch die ständige Verbesserung der Polychemotherapie von COPP über das alternierende COPP/ ABVD zu dem zeit- und dosisgesteigerten BEACOPP, in dem gegenüber dem COPP/ABVD nur eine Substanz hinzugefügt wurde (Etoposid) und Velbe und Dacarbazin weggelassen wurden.
Die Überlebensraten der Patienten in allen drei Prognosegruppen, die in der vierten Studiengeneration behandelt wurden, liegen nach sechs Jahren Beobachtungszeit bei über 90 Prozent.
Seit den 40er-Jahren des vorigen Jahrhunderts, als es für die meisten
Patienten mit der Diagnose Morbus Hodgkin keine Überlebenschance gab (Grafik 3), ist diese in den letzten Jahrzehnten signifikant gestiegen, durch die Fortschritte der Hochvoltstrahlentherapie, besonders aber durch die Entwicklung der hochwirksamen Polychemotherapie, auch für die Patienten in fortgeschrittenen Stadien.
Therapie der Rezidive
Die Prognose von Patienten mit einer primär therapieresistenten oder nach Erreichen einer vollständigen Tumorreduktion (kompletten Remission, CR) wieder auftretenden Hodgkinschen Erkrankung richtet sich nach der Länge der Remissionszeit (Grafik 4). Primär progrediente Patienten haben eine sehr schlechte Prognose, Patienten mit einem Frührezidiv (innerhalb von 12 Monaten nach Therapieende) haben mit einer Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (SCT) eine 20- bis 40- prozentige Heilungschance.
Patienten mit einem Spätrezidiv haben mit einer Kombination von HDCT und SCT eine 40- bis 60-prozentige Chance noch einmal geheilt zu werden.
Die DHSG hat in einer prospektiven randomisierten Studie die Frage geprüft, ob eine Hochdosistherapie einer konventionellen Chemotherapie überlegen ist (8). In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass das tumorfreie Überleben für die frühen und späten Rezidive zwar durch eine HDCT und SCT signifikant verbessert werden kann, dass das Gesamtüberleben der Patienten jedoch nicht signifikant durch eine HDCT verlängert wird.
Zurzeit führt die DHSG in Zusammenarbeit mit anderen europäischen Kooperationsgruppen (EORTC) eine weitere prospektive Studie bei Patienten mit einem Rezidiv der Hodgkinschen Erkrankung durch, um die effektivste und an Nebenwirkungen ärmste Strategie zu finden.
Das Leitziel der DHSG aber ist generell, möglichst primäre Progredienz und Rezidive zu vermeiden, da jede Folgetherapie, neben den psychologischen Belastungen für den Patienten, die Rate der sekundären Komplikationen, speziell der Leukämien und soliden Tumoren um ein Vielfaches steigert.
Ein wichtiges Ziel zukünftiger Studien ist es, neu diagnostizierte Patienten mit hohem Risiko für eine primäre Progredienz oder ein frühes oder spätes Rezidiv des Hodgkin-Lymphoms frühzeitig zu identifizieren und bereits die Primärtherapie entspechend zu intensivieren.
Die HD9-Studie der DHSG hat gezeigt, dass durch den Einsatz einer zeit- und dosisintensivierten Chemotherapie – BEACOPP eskaliert – die Progressrate von zehn Prozent unter COPP/ABVD auf zwei Prozent gesenkt werden konnte. Für die langfristige Prognose dieser Patienten stellt dies sicherlich den größten Fortschritt dar.
Organisation
und Struktur der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe
Etwa 425 Zentren kooperieren zurzeit in der vierten Studiengeneration der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe. Anlaufstelle ist die Studienzentrale in Köln, die eng mit der zentralen Geschäftsstelle des „Kompetenznetzes Maligne Lymphome“ in Köln zusammenarbeitet (Grafik 5). Darüber hinaus besteht ein sehr enger Austausch mit den Zentralen der Radiotherapie (Leiter Prof. Rolf Peter Müller) und der Diagnostischen Radiologie (Leiter Prof. Klaus Lackner) mit wöchentlich stattfindenden Sitzungen, an denen Radiologen, Strahlentherapeuten und internistische Onkologen teilnehmen. Die Teilnehmer dieser Zusammenkunft beurteilen pro Woche 30 bis 40 prä- und posttherapeutische CT-Bilder von allen Studienpatienten der aktuellen Studien zur Festlegung des Therapieergebnisses und Strahlentherapieplanes. Das Pathologie-Referenz-Gremium (Leiter Prof. Konrad Müller-Hermelink) beurteilt alle Histologien vor Einleitung der Therapie.
Die Randomisierung der Patienten entsprechend ihrem klinischen Stadium und Risikoprofil in die aktuellen Studien erfolgt in der Studienzentrale in Köln. Ebenso findet hier die telefonische konsiliarische Unterstützung der behandelnden Ärzte, die Pflege der Studiendatenbank mit den Patientendaten und die Auswertung der Studien statt.
Eine besondere Betonung erfahren seit Jahren die mit dem „Lent-Soma“- System erhobenen Toxizitätsdaten und die seit etwa sieben Jahren laufenden Lebensqualitätsstudien, die in enger Kooperation mit der EORTC durchgeführt werden. Durch diese Studien wurde deutlich, dass gerade junge Patienten mit Morbus Hodgkin, obwohl tumorfrei, noch Jahre nach Abschluss der Therapie am meisten unter dem so genannten „Fatigue-Syndrom“ leiden und sich daher sehr schwer wieder in den normalen Lebens- und Arbeitsrhythmus eingliedern können.
Basiswissenschaftliche und epidemiologische Begleitprogramme ergänzen die klinischen Studien und ermöglichten in den letzten Jahren, richtungsweisende Erkenntnisse über die Herkunft, Klonalität und das biologische Verhalten der Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen und die Interaktion mit dem reaktiven Begleitgewebe zu erhalten.
Probleme
Die sehr guten Ergebnisse einer effektiven, notwendigerweise aber auch aggressiven Chemo- und Radiotherapie bei Patienten mit Morbus Hodgkin werden erkauft durch akute und chronische unerwünschte Nebenwirkungen.
Akute gastrointestinale, hämatologische und pulmonale toxische Begleiterscheinungen können durch moderne supportive Therapiemaßnahmen, wie Antiemetika, hämatopoetische Wachstumsfaktoren und prophylaktische antimikrobielle Therapie gut kontrolliert werden. Ein großes Problem, vor allem für junge Männer, bleibt die durch Zytostatika induzierte Infertilität (zum Beispiel durch Procarbazin), die leider, zumindest in den fortgeschrittenen Stadien, zugunsten eines höheren Therapieerfolges in Kauf genommen werden muss.
Da heute Hodgkin-Patienten zu 90 Prozent geheilt werden können, sind Ärzte verpflichtet, Sorge dafür zu tragen, dass junge Patienten – das mittlere Lebensalter in unseren Studien ist etwa 28 Jahre – nach Heilung des Morbus Hodgkin nicht innerhalb von fünf, zehn oder zwanzig Jahren an einer kardialen, pulmonalen Toxizität oder an einer Zweitneoplasie, wie etwa einer akuten myeloischen Leukämie (AML ), einem myelodysplastischen Syndrom (MDS), einem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder an einem soliden Tumor versterben. Hodgkin-Patienten sind durch ihre genetische Labilität höchste Risikokandidaten nach karzinogenen oder mutagenen Zytostatika oder ionisierenden Strahlen, einen zweiten oder sogar dritten Tumor zu entwickeln.
Die in früheren Jahren nach intensiver Radiotherapie in Kombination mit einer Chemotherapie mit stark kokarzinogenen Substanzen (zum Beispiel Mustargen in dem MOPP-Schema nach de Vita) nach etwa 15 Jahren aufgetretenen 20 bis 25 Prozent sekundäre Tumoren werden in Zukunft in dieser Höhe nicht mehr erwartet. Zu dieser Annahme tragen sowohl die Zahlen der DHSG-Studien mit Beobachtungszeiten von mehr als 20 Jahren bei, als auch das Bemühen, die Strahlentherapie nur noch risikoadaptiert in geringerer Feldgröße und -dosis zu geben und für die Chemotherapie möglichst niedrig- oder nichtkarzinogene Substanzen in höherer Dosisintensität (Dosis/Zeit) mit niedrigerer Gesamtdosis und kürzeren Applikationszeiten zu wählen.
Die kumulative Rate für eine Zweitneoplasie in allen Studien der DHSG (einschließlich Pilotstudien) mit insgesamt 10 554 Patienten und 326 sekundären Tumoren beträgt drei Prozent in der Beobachtungszeit von 1978 bis 2001. Von diesen 326 Tumoren waren 132 solide Tumoren, 42 akute myeloische Leukämien, 21 myelodysplastische Syndrome und 113 Non-Hodgkin-Lymphome.
Auf die langfristigen psychosozialen und somatischen Folgen der Krebsdiagnose und der Therapie, wie körperliche Erschöpfungszustände, „Fatigue-syndrom“ und Depressionen wird in zunehmendem Maße in den DHSG-Studien Augenmerk gelegt und soweit wie möglich psychologische, soziale und bewegungstherapeutische Hilfe in Einzel- und Gruppentherapien angeboten. In enger Kooperation mit dem „Kompetenznetz Maligne Lymphome“ wird in Selbsthilfegruppen und Patienteninitiativen „Hilfe zur Selbsthilfe“ organisiert und wenn möglich Patienten-Patenschaften initiiert. Hierbei geben in Therapie und Selbsthilfestrategien erfahrene Patienten, neuerlich mit Hodgkin Erkrankten ihre Erfahrungen weiter (3).
Fazit
Im Jahre 2002 sind die 1978 vorgegebenen Ziele des BMFT durch die DHSG erreicht worden:
Strukturen und Strategien, um eine flächendeckende, hochqualifizierte und effektive Diagnostik, Therapie und Nachsorge für alle Hodgkin-Patienten in Deutschland zu gewährleisten, wurden entwickelt. Dies geschah durch Optimierung von Therapieprotokollen und Entwicklung von Qualitätsstandards entsprechend international vorgegebener Richtlinien der good clinical practice (GCP).
Die Deutsche Hodgkin-Studiengruppe hat im Verbund mit anderen erfolgreichen großen deutschen Studiengruppen erreicht, dass das Bewusstsein für die Notwendigkeit und den großen Nutzen prospektiver kontrollierter klinischer Therapieoptimierungsprüfungen wächst. Die Patienten, die sich in den Studien der DHSG behandeln lassen, haben begriffen, dass sie nach modernsten und wissenschaftlich am besten bewiesenen Methoden behandelt wurden. Sie haben außerdem verstanden, dass, wo die wissenschaftliche Evidenz für die bestmögliche Therapie fehlte, sie teilnahmen an dem Versuch, diese Lücke zu schließen. Diese Patienten haben sich nicht als Versuchskaninchen verstanden, wie leider häufig in der deutschen Presse geschrieben wird, sondern als Partner derjenigen, die versuchen, für die jetzt betroffenen und die Patientengenerationen danach die heilsamste und am wenigsten Schaden bringende Therapie zu finden.
Zukunftsperspektiven
Wenn in der Onkologie durch aggressive Tumortherapie für eine Patientengruppe in über 90 Prozent komplette Remissionen oder sogar langjährige Tumorfreiheit erreicht werden, besteht die Gefahr, dass ein Teil der Patienten mit einem geringeren Risikoprofil überbehandelt werden und somit unnötig dem Risiko von toxischen Nebenwirkungen der Behandlung ausgesetzt werden.
Zukünftiges Ziel der DHSG, im Verbund mit anderen internationalen Gruppen, ist es, für alle drei Prognosegruppen (frühe, intermediäre und fortgeschrittene Stadien) molekulargenetische, zytogenetische und biologische Risikomarker zu finden, die es noch besser als bisher ermöglichen, Patienten entsprechend ihrem individuellen Risiko zu behandeln, das heißt, Über- und Untertherapie weitgehend zu vermeiden.
Hierbei ist gedacht an Serumspiegelmessungen bestimmter Zytokine, wie zum Beispiel IL-10, IL-13 und andere, Nachweis von mutierten Onkogenen oder Suppressorgenen mittels molekulargenetischer Untersuchungen am Interphasepräparat und Anwendung der neuen Genchiptechnik in prätherapeutischen Tumorpräparaten auf der Suche nach Risiko- und/ oder prognoserelevanten „Hodgkin“-Genen.
Solange diese Erkenntnisse jedoch nicht vorliegen, gilt für die nächste Studiengeneration, die Anfang 2002 begann, aus den Erfahrungen und Ergebnissen der vorhergehenden DHSG-Generationen und denen anderer internationaler Studiengruppen zu lernen und die neuen Studien im Konsens mit der Studienkommission zu konzipieren. Das Ziel dabei ist, die über 90-prozentige Heilungsrate in den frühen Stadien durch Therapiestrategien, die die geringsten Nebenwirkungen und kürzeste Therapiedauer aufweisen, zu erhalten.
Für die Patienten intermediärer Stadien gilt es das rezidivfreie Überleben von zurzeit 80 Prozent auf über 90 Prozent bei tolerabler Toxizität anzuheben.
Für die Patienten in fortgeschrittenen Stadien soll die hochwirksame
BEACOPP-Therapie möglichst weiter deeskaliert werden, damit akute und chronische Nebenwirkungen reduziert werden können, ohne jedoch die in der vierten Generation erstmalig erreichten hohen Heilungserfolge zu schmälern.
Weiterhin sind grenzüberschreitende Studien mit anderen europäischen Studiengruppen geplant, wobei ein gemeinsamer studienübergreifender Arm in allen Gruppen mit eigenen experimentellen Therapien verglichen wird.
Zukünftige Ziele sind eine
- bessere Definition von Untergruppen mit höherem oder niedrigerem Risiko, welche auf die Therapie nicht ansprechen,
c weitere Reduktion von therapie- begleitender Toxizität, bei möglicher Beibehaltung der guten Behandlungsergebnisse,
- stärkere Einbeziehung der Patienten in die Therapieplanungen und Entscheidungen mit größtmöglicher Beachtung der kurz- und langfristigen Lebensqualität des Patienten,
- europäische und transatlantische Therapieplanungen mit epidemiologischen und basiswissenschaftlichen Begleitstudien,
- weitere Suche nach dem „Hodgkin-Virus“,
- Intensivierung der politischen Aktivitäten im Rahmen der Kompetenznetze in der Medizin, um bessere Förderbedingungen für Therapieoptimierungsprüfungen zu schaffen.
Schließlich sei allen Patienten, Angehörigen, Ärzten, Schwestern, Dokumentaren und Statistikern gedankt, die zu diesen Ergebnissen beigetragen haben.

Besonderer Dank gilt der Deutschen Krebshilfe, die die Studien der DHSG seit Jahren großzügig unterstützt.

Manuskript eingereicht: 19. 9. 2001, revidierte Fassung angenommen: 1. 2. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1760–1768 [Heft 25]

Literatur
1. Diehl V,Kirchner HH,Schaadt M et al.: Hodgkin`s disease: Establishment and characterization of four in vitro cell lines. J Cancer Res Clin Onc 1981; 101: 111–124.
2. Diehl V, Franklin J, Hasenclever D et al.: BEACOPP, a new dose escalated and accelerated regime, is at least as effective as COPP/ABVD in patients with
advanced Hodgkin`s lymphoma: interim report from a trial of the German Hodgkin Study Group. J Clin
Oncol 1998; 16: 3810–3821.
3. Forbriger, A: „Leben ist, wenn man trotzdem
lacht“. Diagnose Krebs: Wie ich im Internet Hilfe und Hoffnung fand. München: Wilhelm Heyne Verlag 2001.
4. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JK, Cleary ML, Delsol G, Wolf-Peeters C, De Falini B, Gatter KC: A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: 1361–1392
5. Jox A,Wolf J, Diehl V: Hodgkin`s disease: Recent advances. Hematol Oncol 1998; 15: 165–171.
6. Küppers R,Rajewsky K, Hansmann M: Hodgkin`s disease: Hodgkin and Reed Sternberg cells picked from histological sections show clonal gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 10962.
7. Löffler M, Hasenclever D, Diehl V: Model based
development of the BEACOPP regimen for advanced stage Hodgkin`s Disease. Ann Oncol 1998, 9: 73–78.
8. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Hänel M, Boissevain F, Zschaber R, Mueller P, Kircher H, Lohri A, Decker S, Kleinschmidt R, Koch B, Hasenclever D, Goldstone AH, Diehl V for the German Hodkgin´s Lymphoma Study Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT): Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy requiring autologous hematopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin´s disease. Lancet 2002, in press.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Volker Diehl
Klinik I für Innere Medizin
der Universität zu Köln
50924 Köln
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