ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2002Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit 5-FU/Folinsäure und Irinotecan: Pharmakogenetisches Risikoprofil

MEDIZIN: Diskussion

Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit 5-FU/Folinsäure und Irinotecan: Pharmakogenetisches Risikoprofil

Dtsch Arztebl 2002; 99(25): A-1770 / B-1496 / C-1394

Tsamaloukas, Antonis Georg

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LNSLNS Die Autoren weisen mit besonderem Nachdruck auf den palliativen Charakter der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom hin. Neben der Berücksichtigung des therapeutischen Index der jeweils gewählten Therapiekombination ergibt sich bezüglich der geschilderten Toxizitäten, wie sie die Autoren darlegen, die Möglichkeit einer pharmakogenetischen Risikobestimmung: Für die zur Diskussion stehenden Medikamente gibt es bekannte Enzympolymorphismen, die für zum Teil schwerste Nebenwirkungen verantwortlich zu machen sind: Für 5-FU die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (OMIM 274270) (OMIM, Online Inheritance of Man: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/)und die Dihydropyrimidinase (OMIM 222748) und für das Camptothecin-Derivat Irinotecan (CPT-11) die UDP-Glucuronyltransferasen (OMIM 191740).
Aus der Arbeitsgruppe von Herrn Prof. Höffken kommt die Empfehlung, ein Routinescreening der bekannten Mutation der DPD (Exon-14-Skipping-Mutation) für die Patienten zu machen, die eine 5-FU-haltige Chemotherapie erhalten sollen (1, 2, 3).
Eine ähnliche Situation der mit einem Enzympolymorphismus assoziierten Toxizität gilt auch für Irinotecan (4, 5). Dies hat unter anderem dazu geführt, dass in einer Phase-1-Studie von Irinotecan und Raltitrexed (Tomudex) pharmakogenetische Untersuchungen des Polymorphismus der Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR, OMIM 236250) zur Toxizität veranlasst wurden (6). Auch ohne Kenntnis der pharmakologischen Konstellation eines Patienten bezüglich der geschilderten Enzyme gibt es verheißungsvolle klinisch erprobte Ansätze, das Ausmaß und die Heftigkeit der Toxizität zu vermindern: Für 5-FU erscheint die Gabe von Glutamin als Toxizitätsantagonist der 5-FU-induzierten Mukositis und Diarrhö eine Möglichkeit zu sein (7, 8) und für Irinotecan die orale Alkalisierung und Gabe von Ursodesoxycholsäure (9, 10) beziehungsweise die Gabe von Neomycin (11) die Möglichkeit zu eröffnen, die Diarrhö präventiv zu vermeiden. Welche Empfehlungen oder Erfahrungen haben die Autoren?
Zu guter Letzt die leidliche Berechnung der Dosis nach Körperoberfläche oder pharmakokinetisch nach AUC (area under curve): Jüngst hat eine niederländische Arbeitsgruppe alternative Dosierungsempfehlungen gegeben, da die nach Körperoberfläche berechneten Dosen sicher zu den beobachteten Toxizitäten geführt haben (12, 13). Sollte, wie es bereits für die Carboplatin-Dosierung Standard ist, ein Umdenken in der Dosierung von Irinotecan erfolgen?

Literatur beim Verfasser

Dr. med. Antonis Georg Tsamaloukas
Schulstraße 16–18
40721 Hilden
E-Mail: tsamaloukas@onkologe.me.uunet.de

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