ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2002Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit 5-FU/Folinsäure und Irinotecan: Schlusswort

MEDIZIN: Diskussion

Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit 5-FU/Folinsäure und Irinotecan: Schlusswort

Dtsch Arztebl 2002; 99(25): A-1770 / B-1496 / C-1394

Köhne, Claus-Henning

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LNSLNS Ein prätherapeutischer Nachweis eines hereditären Dihydropyrimidin-Dehydrogenase- (DPD-)Mangels beziehungsweise UDP-Glucuronyltransferase-Mangels soll Patienten vor schwe-
ren oder gar lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einer 5-FU- beziehungweise Irinotecan-haltigen Chemotherapie bewahren.
Die Häufigkeit eines kompletten oder partiellen DPD-Enzymmangels wird auf 0,1 Prozent beziehungsweise 5 Prozent geschätzt. Wahrscheinlich sind auch andere Faktoren als die DPD-Aktivität für eine erhöhte Rate an Nebenwirkungen verantwortlich, da auch bei bis zu 60 Prozent der Patienten mit schwerer 5-FU-Toxizität eine normale Enzymaktivität gefunden wird (1).Der molekulare Hintergrund eines DPD-Mangels wurde bei mehreren Patienten mit schwerer 5-FU-Toxizität aufgeklärt. Mindestens 20 funktional bedeutsame Mutationen des DPYD-Gens wurde beschrieben, von denen die DPYD*2A-Mutation zu 50 Prozent bei Homozygoten-Trägern am häufigsten vorkommt (2). Durch eine GàA-Mutation wird das Exon 14 nicht gelesen (Exon-14-Skipping-Mutation), und es resultiert ein um 165 Basenpaare kürzeres funktionsuntüchtiges Protein. Die Inzidenz dieser Exon-14-Skipping-Mutation wird nach größeren Untersuchungen auf 1 bis 3 Prozent der weißen Bevölkerung geschätzt (3). Bei Patienten mit schwerer 5-FU-Toxizität wurde diese Mutation allerdings nur in circa 20 bis 25 Prozent der Fälle gefunden (4, 5), umgekehrt, bei circa 50 Prozent der Patienten mit dieser Mutation eine schwere 5-FU-Toxizität gesehen.
Die skizzierten Daten erklären die Unsicherheit bezüglich des Stellenwertes eines Routinescreenings auf eine Exon-14-Skipping-Mutation von Patienten, die eine 5-FU-haltige Chemotherapie bekommen sollen, denn die Sensitivität ist niedrig und die Spezifität nicht bekannt.
Nach den letzten Verlautbarungen der Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie (AIO) wird die vorherige generelle Empfehlung zum Screening jetzt nicht mehr aufrecht erhalten. Patienten sollten vorzugsweise im Rahmen von Untersuchungen getestet werden.
Bei Patienten mit Nachweis einer durch einen DPD-Mangel hervorgerufenen schweren 5-FU-Toxizität und Notwendigkeit der weiteren chemotherapeutischen Behandlung scheinen Irinotecan, Oxaliplatin und Raltitrexed sichere Optionen zu sein, falls der Einsatz dieser Medikamente bei diesen Patienten sinnvoll ist (6).
Irinotecan wird durch eine Carboxylesterase in SN-38 als seine Aktivform umgewandelt und schließlich durch die UGT-Glucuronosyltransferase in sein b-Glucuronid konjugiert, welches durch die Galle in den Dünndarm ausgeschieden wird (7). Das UGT1A1-Enzym ist für die Konjugation von Bilirubin und Medikamente verantwortlich. Über 30 genetische Varianten der Promotorregion und Exons können für eine veränderte Enzymaktivität verantwortlich sein (8). Hier sind das Crigler-Najjar- und Gilbert-Syndrom bekannt, Letzteres mit einer geschätzten Häufigkeit von 3 bis 10 Prozent. Zwar wird von einigen Autoren ein prätherapeutisches Screening empfohlen, welche Konsequenzen daraus abzuleiten sind, ist jedoch nicht klar. Insgesamt ist die Datenlage für den Gluconidierungsdefekt und Irinotecan-Toxizität noch unsicherer als für die Exon-14-Skipping-Mutation und 5-FU-Metabolismus. Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom beziehungsweise Gluconidierungsdefekt haben ein erhöhtes Risiko für eine Irinotecan-Toxizität.
Die Vorschläge zur Vermeidung der Irinotecan-Nebenwirkungen durch Alkalisierung beziehungsweise Ursodesoxycholsäure oder Neomycin (9) stützen sich auf kleine Patientenkollektive ohne adäquate Kontrollgruppen. Ähnliches gilt für Glutamin durch Reduktion der 5-FU-Toxizität. Der Einsatz dieser Substanzen kann daher nicht generell empfohlen werden.
Zytostatika werden aufgrund ihrer geringen therapeutischen Breite nach der Körperoberfläche (KOF) dosiert, obwohl es eindeutige Belege für dieses Vorgehen insbesondere bei Erwachsenen nicht gibt (vielleicht mit Ausnahme von Docetaxel [10]). Solange allerdings keine gesicherten alternativen Konzepte bestehen, sollte an der Praxis festgehalten werden, da die Studienprotokolle ausnahmslos mit diesen Dosierungsempfehlungen durchgeführt wurden und Nebenwirkungen aber auch Wirkungen sich hierauf beziehen.
Der wesentliche Beitrag zur Reduktion schwerer Nebenwirkungen ist derzeit die Steuerung der Chemotherapie in erfahrenen Händen unter Beachtung der Dosisreduktionsschemata und supportiven Therapiemaßnahmen (11). Welchen herausragenden Stellenwert die Erfahrung mit dem Umgang der Zytostatika hat, zeigt die Analyse für das Oncology Drug Advisory Committee (ODAC). Während die 60-Tages-Mortalität (generelle Mortalität unabhängig von der Therapie) für das Mayo-Klinik-Regime und im Rahmen der Zulassungsstudien für CPT-11 noch bei 6 Prozent lag, ist sie nach Zulassung von Irinotecan auf 1,3 Prozent gesunken.

Literatur beim Verfasser

Prof. Dr. med. Claus-Henning Köhne
Arbeitsgruppe Internistische Onkologie
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinik Dresden
Fetscherstraße 74
01307 Dresden

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