ArchivDeutsches Ärzteblatt28-29/2002Prävention von Ischämie- Reperfusionsschäden: Schutz der Leber bei Resektion und Transplantation

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Prävention von Ischämie- Reperfusionsschäden: Schutz der Leber bei Resektion und Transplantation

Dtsch Arztebl 2002; 99(28-29): A-1980 / B-1669 / C-1563

Bilzer, Manfred; Schauer, Rolf J.; Gerbes, Alexander L.

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Auf dem Gebiet der Hepatologie und in der Leberchirurgie wurden in den letzten Jahren durch eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Grundlagenwissenschaftlern und Klinikern zahlreiche Fortschritte erreicht. So gilt die orthotope Lebertransplantation mittlerweile als ein etabliertes Verfahren zur Behandlung irreversibler, lebensbedrohlicher Lebererkrankungen mit einer Langzeitüberlebensrate von 75 Prozent nach fünf Jahren. Eine aktuelle Übersicht über den Bereich der Leberchirurgie und einen Ausblick auf zukünftige therapeutische Strategien wurde auf dem 12. Workshop für experimentelle und klinische Lebertransplantation gegeben, der vom 28. bis 30. Juni 2001 unter der Leitung von Prof. Dr. Dr. h.c. Friedrich W. Schildberg und Prof. Dr. Alexander L. Gerbes (Chirurgische Klinik und Medizinische Klinik II, Klinikum Großhadern der Ludwigs-Maximilians-Universität, München) in Wilsede stattfand.
Themenschwerpunkte waren unter anderem, die Prävention beziehungsweise Therapie von Hepatitis-B- und
-C-Rezidiven bei lebertransplantierten Patienten, die Behandlung von Leber- und Gallenwegtumoren sowie neue Ansätze zur Immunsuppression. Aktueller Stand der Leberlebendspende, der immunsuppressiven Therapie nach Organtransplantationen und die Bedeutung von Mikrozirkulationsstörungen nach Ischämie-Reperfusion der Leber waren weitere Themen. Ein besonderer Schwerpunkt war die wirksame Reduktion von Ischämie-Reperfusionsschäden, die bei Resektionen und Transplantationen der Leber für zahlreiche postoperative Komplikationen verantwortlich sind und in der Leberchirurgie deshalb ein großes Problem darstellen.
Ischämie-Reperfusionsschäden der Leber
Zur Vermeidung eines massiven Blutverlustes bei Leberresektionen wird zeitweilig der Blutfluss in Pfortader und Leberarterie unterbunden (Pringle- Manöver). Dies bedingt eine ischämische Schädigung der Leberzellen durch ATP-Depletierung und Zellschwellung als Folge eines gesteigerten Na+-Einstroms. Die nachfolgende Wiederherstellung des Blutflusses verursacht zusätzliche Reperfusionsschäden. Hierfür verantwortlich sind durch aktivierte Kupffer-Zellen freigesetzte Sauerstoffradikale und Entzündungsmediatoren, sowie Störungen der hepatischen Mikrozirkulation durch vasokonstriktorische Mechanismen und in Sinusoiden adhärierende Leukozyten. Untersuchungen von Andrej Khandoga, München, zeigen ferner eine durch Fibrinogen vermittelte Thrombozyten-Endothelzell-Interaktion, die über einen noch unbekannten Pathomechanismus den Zelltod durch Apoptose oder Nekrose auslösen kann. Diese nach einem Pringle-Manöver auftretenden Ischämie- und Reperfusionsschäden können zu schweren postoperativen Leberdysfunktionen bis hin zum Leberversagen führen. Besonders ausgeprägte und deshalb gefürchtete Ischämie-Reperfusionsschäden entstehen bei der Resektion verfetteter Lebern. Hier beträgt die Mortalität nach Leberresektion im Falle moderater und ausgeprägter Verfettungen zehn Prozent, bei Resektion nicht verfetteter Organe dagegen nur zwei Prozent.
Ähnliche Probleme ergeben sich bei der Lebertransplantation, wenn das Organ nach Lagerung in kalter Konservierungslösung implantiert wird. Bei der hypothermen Konservierung der Leber entstehen zusätzliche Zellschäden durch Kälte. Ursula Rauen, Essen, konnte dieses Phänomen auf eine kälteinduzierte Störung der intrazellulären Eisenhomöostase zurückführen. In Hepatozyten löst dieser Mechanismus Apoptose aus und kann, wie Uta Kerkweg, Essen, eindrücklich zeigte, durch Eisenchelatoren vollständig unterdrückt werden. Die durch kalte Konservierung entstehenden Ischämie-Reperfusionsschäden sind für primäres Transplantatversagen (5 bis 15 Prozent) und Transplantatdysfunktionen (circa 30 Prozent) sowie auch für andere klinisch relevante Komplikationen (zum Beispiel ischämische Gallengangsstrikturen) verantwortlich. Diese schwerwiegenden Komplikationen erfordern häufig eine Retransplantation. Das ist gerade in der Situation eines zunehmenden Mangels an Spenderorganen sehr problematisch. Maßnahmen zur Verminderung von Ischämie-Reperfusionsschäden sind daher dringend erforderlich und könnten auch die Verwendung verfetteter Spenderorgane erlauben. Diese Organe können wegen der hohen Inzidenz primärer Transplantatversagen als Folge der besonders ausgeprägten Ischämie-Reperfusionsschäden bislang nicht genutzt werden. In Anbetracht des Mangels an Spenderorganen sind Maßnahmen zur Verminderung des Ischämie-Reperfusionsschadens auch aus diesem Grunde ein wesentliches Ziel der hepatologischen Forschung.
Strategien zur Prävention von Ischämie-Reperfusionsschäden
Große Beachtung finden derzeit Verfahren, die endogene Schutzmechanismen der Zelle unterstützen beziehungsweise induzieren. Diese Verfahren erscheinen auch wegen nicht zu erwartender unerwünschter Wirkungen für die klinische Anwendung besonders geeignet. Derartige Eigenschaften konnte Peter Schemmer, Heidelberg, für die Aminosäure Glycin in tierexperimentellen Untersuchungen nachweisen. Eine Vorbehandlung der Tiere mit Glycin verbessert das Überleben nach subtotaler Leberresektion. Hierfür ist eine Reduktion des Natriumeinstroms in Hepatozyten während der Ischämie sowie eine Suppression der Kupffer-Zellen durch Blockade ihrer Chloridkanäle verantwortlich (Grafik 1).
Vergleichbare protektive Effekte wurden in einer tierexperimentellen Studie von Rolf J. Schauer, München, durch intravenöse Infusion des endogenen Antioxidans Glutathion (GSH) während der Reperfusion nachgewiesen. Dieser Therapieansatz basiert auf der Beobachtung, dass von Hepatozyten über einen Transporter in den Extrazellulärraum freigesetztes GSH der Radikalbildung der Kupffer-Zellen teilweise entgegenwirkt (Grafik 1). Die extrazelluläre GSH-Konzentration (10 mM) erreicht aber bei weitem nicht die intrazelluläre (10 000 mM), weshalb dieses endogene Schutzsystem die Leber während der Reperfusion nur unvollständig schützt. Wie von Rolf J. Schauer gezeigt, kann dieses Schutzsystem durch intravenöse GSH-Zufuhr unterstützt werden. Hierdurch gelingt eine drastische Verminderung des Reperfusionsschadens, ohne wichtige Abwehrfunktionen der Kupffer-Zellen (zum Beispiel Phagozytose) zu beeinträchtigen. Die Wertigkeit der Glycin- und Glutathionbehandlung wird bereits in klinischen prospektiven Studien bei der Leberresektion und Lebertransplantation untersucht.
Ein neues und für die klinische Anwendung ebenfalls geeignetes Verfahren zur Reduktion des hepatischen Ischämie-Reperfusionsschadens ist die ischämische Präkonditionierung. Das erstmals am Herzen beobachtete Phänomen der ischämischen Präkonditionierung ist eine adaptive Antwort von Geweben auf kurze Ischämie-Episoden, die Zellschäden während einer nachfolgenden langen Ischämie und Reperfusion drastisch vermindert. Zytoprotektive Effekte der ischämischen Präkonditionierung wurden mittlerweile in allen Organen nachgewiesen. In der Leber kann dieser Effekt durch eine 5- bis 10-minütige Unterbrechung der hepatischen Blutversorgung mittels Pringle-Manöver und nachfolgender Reperfusion über zehn Minuten bis zum Beginn einer langen Ischämie erzielt werden.
Besonders bedeutsam ist bei der ischämischen Präkonditionierung die Aktivierung des Adenosin-A2a-Rezeptors durch Adenosin, das während der Ischämieperiode durch ATP-Abbau entsteht (Grafik 2). Hierdurch kommt es einerseits zur Aktivierung der Phospholipase C und der Proteinkinase-C-Isoenzyme-e und -d sowie andererseits zur Stimulation von NO-Synthasen mit vermehrter Bildung des second-messenger-cGMP. Sowohl die Proteinkinase-C-Isoenzyme-e und -d als auch
cGMP führen im nächsten Schritt zur Aktivierung der p38-MAP-Kinase. Die hierdurch vermittelten zytoprotektiven Mechanismen sind bislang noch unbekannt. Derzeit wird unter anderem die Bedeutung der durch p38-MAPK induzierten Hämoxygenase-1 untersucht. Im Falle einer Induktion der Hämoxygenase-1 in Hepatozyten konnte Andreas Nüssler, Berlin, eine drastische Reduktion von Zellschäden durch kalte und warme Ischämie nachweisen. Ferner zeigte Gabriele Sass, Erlangen, dass die Induktion der Hämoxygenase-1 sowohl die Bildung als auch die Toxizität von TNF-a vermindert. Hämoxygenasen besitzen antioxidative Eigenschaften und können darüber hinaus durch Bildung von vasorelaxierendem Kohlenmonoxid Mikrozirkulationsstörungen der Leber nach Kupffer-Zell-Aktivierung vermindern, berichtete Christian Steib, München. Interessant ist auch die Beobachtung von Tobias Gerwig, München, dass eine hormonelle Präkonditionierung der Leber mit atrialem natriuretischen Peptid (ANP) zu einer vergleichbaren Zytoprotektion und Induktion der Hämoxygenase-1 führt. Hierfür scheint ebenfalls ein cGMP- und p38-MAPK-abhängiger Signalweg verantwortlich zu sein. Diese Ergebnisse zeigen außerdem, dass die durch ischämische Präkonditionierung aktivierten endogenen Schutzmechanismen der Zelle auch durch pharmakologische Interventionen induzierbar sind. Dies könnte neue Wege der pharmakologischen Zytoprotektion eröffnen.
Die Wirksamkeit der ischämischen Präkonditionierung wurde bislang nur in tierexperimentellen Modellen nicht- vorgeschädigter Lebern gezeigt. Manfred Bilzer, München, ging deshalb der Frage nach, ob der in Fettlebern besonders ausgeprägte Ischämie-Reperfusionsschaden ebenfalls durch ischämische Präkonditionierung vermindert werden kann. Ischämische Präkonditionierung von Lebern homozygoter Zucker-Ratten mit einem Verfettungsgrad von 40 Prozent reduzierte den postischämischen Transaminasenanstieg um 80 Prozent, Mikrozirkulationsstörungen waren kaum noch zu beobach-
ten. Die ischämische Präkonditionierung ist somit ein wirksames Verfahren zur Reduktion des Ischämie-Reperfusionsschadens moderat verfetteter Lebern.
Erstmals konnte die Wirksamkeit der ischämischen Präkonditionierung in einer randomisierten prospektiven klinischen Studie nachgewiesen werden. In einer Studie des Klinikums Großhadern in München unter Leitung von Rolf J. Schauer, wurden 61 Patienten mit ausgedehnten Leberresektionen eingeschlossen. Vor dem Pringle- Manöver erfolgte eine ischämische Präkonditionierung (n=30) oder keine Behandlung (n=31). Alter, Geschlechtsverteilung, Grad der Fibrose und Steatose, Dauer des Pringle-Manövers und die Zahl der resezierten Segmente beziehungsweise des Lebervolumens war in beiden Gruppen gleich. Komplikationen wie Tod, schwere Leberdysfunktionen oder das Auftreten von Biliomen waren signifikant niedriger in der Präkonditionierungsgruppe und zeigen somit die klinische Wertigkeit des neuen Verfahrens.
Die ischämische Präkonditionierung und die Behandlung mit Glycin oder Glutathion sind als neue Strategien zur Prävention von Ischämie-Reperfusionsschäden der Leber anzusehen. Diese Ansätze sind vielversprechend, da sie nicht nur effizient, sondern auch klinisch einsetzbar erscheinen.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Manfred Bilzer
Medizinische Klinik II
Klinikum Großhadern
der Ludwig-Maximilians-Universität, München
Marchioninistraße 15
81377 München
E-Mail: Manfred.Bilzer@t-online.de

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema