ArchivDeutsches Ärzteblatt30/2002Kardiale Effekte von Amiodaron: Unter besonderer Berücksichtigung der QT-Verlängerung und des Torsade-de-pointes-Risikos

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Kardiale Effekte von Amiodaron: Unter besonderer Berücksichtigung der QT-Verlängerung und des Torsade-de-pointes-Risikos

Dtsch Arztebl 2002; 99(30): A-2040 / B-1727 / C-1623

Lewalter, Thorsten; Schrickel, Jan; Shlevkov, Nikolai; Lüderitz, Berndt

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LNSLNS Zusammenfassung
Amiodaron gilt als das zurzeit effektivste Antiarrhythmikum in der Behandlung tachykarder Herzrhythmusstörungen. Der antiarrhythmische Effekt beruht im Wesentlichen auf einer Verlängerung der kardialen Repolarisation; Amiodaron wird daher den Antiarrhythmika mit Klasse-III-Wirkung zugerechnet. Im Vergleich zu anderen Substanzen dieser Antiarrhythmika-Klasse wie zum Beispiel Sotalol wird die geringe Rate an proarrhythmischen Effekten unter anderem mit den zusätzlich bestehenden vielfältigen Kanal- und Wirkeffekten von Amiodaron erklärt. Auch wenn Proarrhythmien unter Amiodaron selten sind, muss in der klinischen Anwendung auf arrhythmogene Konstellationen wie zum Beispiel vorausgegangene Torsade-de-pointes-Arrhythmie bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Bradykardie oder Elektrolytverarmung geachtet werden. Nach Beobachtungen der Autoren haben sich die Therapie der Herzinsuffizienz mit der zunehmend kombinierten Gabe von b-Blockern, Digitalisglykosiden und additiv Amiodaron gewandelt und zu einer neuen Risikokonstellation für das Auftreten von Torsade-de-pointes-Tachykardien geführt.

Schlüsselwörter: Amiodaron, unerwünschte Arzneimittelwirkung, Herzrhythmusstörung, Torsade de pointes, QT-Dispersion, Antiarrhythmikum

Summary
Cardial Toxicity of Amiodarone
Amiodarone is currently regarded as the most effective antiarrhythmic drug available for the treatment of tachyarrhythmias. The most relevant antiarrhythmic effect of amiodarone is due to its prolongation of cardiac repolarization, therefore it has been classified as a class-3 drug. However, its low rate of proarrhythmic complications as compared to other class-3 drugs is at least in part explained by its multiple actions on different ionic channels and ion currents. Even when proarrhythmia is rare, it is worthwhile to review known scenarios and clinical circumstances described in conjunction with amiodarone-induced polymorphic ventricular tachycardia or torsade de pointes. Such risk factors for amiodarone-proarrhythmia are for example previous torsade de pointes tachycardia in patients with heart failure, bradycardia, electrolyte disturbances especially hypokalemia. As to clinical observations from the authors a combined drug treatment with beta-blockers, digitalis, and amiodarone in heart failure patients also requires special attention.

Key words: amiodarone, side effect, cardiac dysrhythmia, torsade de pointes, QT-dispersion, antiarrhythmic drug

Amiodaron gilt als das zurzeit effektivste klinisch etablierte Arzneimittel in der Therapie tachykarder Herzrhythmusstörungen (25, 34). Seine antiarrhythmische Potenz beruht im Wesentlichen auf einer Verlängerung der Repolarisation, oftmals im Oberflächen-EKG erkennbar an einer Verlängerung der QT-Zeit. Im Vergleich zu anderen Klasse-III-Substanzen, wie zum Beispiel Sotalol, wird die geringe Rate an proarrhythmischen Effekten, insbesondere von Torsades-de-pointes-Tachykardien, vor allem mit der zusätzlichen Beeinflussung unterschiedlicher kardialer Kanalstrukturen durch Amiodaron erklärt. Auch wenn Proarrhythmien unter Amiodaron selten sind, muss in der klinischen Anwendung auf arrhythmogene Konstellationen geachtet werden, um das Therapierisiko zu minimieren.
Elektrophysiologische Wirkungen von Amiodaron
Amiodaron wird aufgrund seines wichtigsten Wirkeffektes, eine Verlängerung der Repolarisation durch Blockade der IK-und Ito-Kaliumkanäle, den Antiarrhythmika mit Klasse-III-Wirkung nach Vaughan-Williams zugerechnet (47). Aufgrund zusätzlicher multipler Kanalbeeinflussungen weist das Präparat jedoch Eigenschaften aller vier Antiarrhythmika-Klassen auf.
Amiodaron blockiert LCa-L-Calciumkanäle (Klasse-IV-Effekt) und vermindert die Erregungsleitungsgeschwindigkeit durch Reduktion des schnellen Natriumeinstroms (Klasse-I-Effekt) (27). Ferner weist Amiodaron b-Rezeptor blockierende Eigenschaften (Klasse-III-Effekt) vom nichtkompetitiven Typ auf. Hierdurch wird der additive Effekt zur kompetitiven Wirkung klassischer b-Rezeptorenblocker erklärt (8).
Die Verlängerung der Repolarisation führt im Oberflächen-EKG während der Therapie mit Amiodaron oft zu einer Verlängerung der QT-Zeit. Durch die Hemmung der schnell leitenden Natriumkanäle kann eine QRS-Verbreiterung sowie eine Verlängerung der PQ-Zeit auftreten (35).
Extrakardiale Nebenwirkungen von Amiodaron
Die extrakardiale Toxizität stellt die wichtigste Limitierung in der klinischen Anwendung von Amiodaron dar (1, 12, 26). Diese betrifft hauptsächlich Haut, Auge, zentrales Nervensystem, Leber, Niere, Lunge, Schilddrüse sowie den Magen-Darm-Trakt mit Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Bei vielen über einen längeren Zeitraum behandelten Patienten treten Korneaablagerungen und eine individuell unterschiedlich stark ausgeprägte Photosensibilität auf. Gelegentlich wird ein meist nur diskreter Anstieg des Kreatininspiegels und der Transaminasen beobachtet. Selten wurde in diesem Zusammenhang eine gravierende Amiodaron-assoziierte Hepatitis bis zur Fibrose beschrieben. Zu den klinisch wichtigen Nebenwirkungen zählen auch Veränderungen der Schilddrüsenfunktion, die durch eine Hypothyreose (bis zu 5 Prozent) oder Hyperthyreose (bis zu 3,3 Prozent) bis hin zur thyreotoxischen Krise (in älteren Studien bis 4 Prozent) manifest werden können (3, 49). Hierbei sind, wie von Heufelder und Wiersinga angeführt, obligatorische Veränderungen von Schilddrüsenhormonparametern ohne therapeutische Konsequenz (wie zum Beispiel ein initialer Anstieg des Spiegels von thyreoidstimulierendem Hormon [TSH] in den oberen Normbereich oder auch darüber) von fakultativen Veränderungen von Schilddrüsenhormonparametern unter Amiodaron-Therapie mit meist therapeutischer Konsequenz (wie zum Beispiel eine vollständige Supprimierung des basalen TSH bei gleichzeitig erhöh-
tem oder normalem Serumspiegel von freiem Trijodthyronin [fT3] sowie
klar erhöhtem freiem Tetrajodthyronin [fT4]) zu unterscheiden (16). Die dosisabhängige pulmonale Toxizität, die nach Studienlage in bis zu 5 bis 10 Prozent der behandelten Patienten beobachtet wird, kann bis zu einer Alveolitis oder Pneumonitis sowie zur schweren Lungenfibrose führen. Trotz Reversibilität nach Absetzen der Therapie in den meisten Fällen wurden auch protrahierte Verläufe, Defektheilungen mit dauerhafter pulmonaler Funktionsbeeinträchtigung sowie letale Verläufe beschrieben (14, 27, 33, 49).
Des Weiteren können unter Amiodaron neurologische Symptome wie Tremor (bis zu 39 Prozent), Ataxie (bis zu 37 Prozent), Kopfschmerzen und Dyskinesien sowie Myopathien beobachtet werden (49). Klinisch relevante periphere Neuropathien sind eher selten.
Bei der Beurteilung möglicher Nebenwirkungen ist zu beachten, dass auch normwertige Plasmaspiegel bereits mit toxischen Wirkungen vergesellschaftet sein können (14), die auch nach Absetzen aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit (im Mittel 60 [20 bis 120] Tage) noch protrahiert auftreten können (23). Im Rahmen einer Amiodaron-Dauertherapie müssen daher regelmäßige Kontrolluntersuchungen zur rechtzeitigen Erfassung unerwünschter Wirkungen durchgeführt werden (Tabelle). Die extrakardialen Nebenwirkungen von Amiodaron machen in bis zu 26 Prozent der behandelten Fälle eine Terminierung der Therapie erforderlich (44).
Kardiale Nebenwirkungen von Amiodaron
Amiodaron weist im Vergleich zu anderen Antiarrhythmika der Klassen 1 und 3 eine sehr niedrige Rate an kardialen Nebenwirkungen auf. Unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen finden sich meist bei einer oralen Dauertherapie und betreffen dann meist die Sinusknotenfunktion, oder aber es handelt sich um proarrhythmische Effekte: So wird von Connolly angeführt, dass in 2,4 Prozent der Fälle eine orale Therapie mit Amiodaron innerhalb eines Jahres wegen symptomatischer Sinusbradykardien abgebrochen werden musste; die Rate an bradygenem Kreislaufversagen oder Schrittmacherpflichtigkeit ist allerdings gering (2, 8). In nur wenigen Fällen wurde das Auftreten von höhergradigen AV-Blockierungen oder intraventrikulärer Leitungsstörungen beziehungsweise Asystolie beschrieben (49). Eine strikte Kontraindikation für die Anwendung von Amiodaron besteht bei Vorliegen höhergradiger kardialer Reizbildungs- und Erregungsausbreitungsstörungen (kranker Sinusknoten mit Sinusbradykardie [< 50/min], AV-Blockierungen zweiten bis dritten Grades sowie bifaszikulärer Schenkelblock ohne Schrittmacherschutz), in der Schwangerschaft sowie aufgrund der Ausscheidung in die Muttermilch während der Stillperiode.
Der proarrhythmische Effekt von Amiodaron, meist in Form polymorpher Kammertachykardien, wird auf die Verlängerung der Repolarisation mit der Induktion von frühen Nachdepolarisationen zurückgeführt, was im Anfalls-EKG typischerweise als Torsade-de-pointes-Tachykardie imponiert (20). Derartige Tachyarrhythmien werden unter Amiodaron-Therapie global in weniger als 1 Prozent der Fälle und somit deutlich seltener als zum Beispiel unter Sotalol (circa 4 bis 5 Prozent bei einer Tagesdosis von 320 bis 480 mg) oder Chinidin (circa 5 bis 8 Prozent) beobachtet (20, 21, 32, 40). In einer umfassenden Metaanalyse von 17 Studien mit insgesamt 2 878 Patienten beschrieb Hohnloser eine Rate von 2 Prozent an proarrhythmischen Ereignissen mit einer Häufigkeit von 0,7 Prozent an Torsade-de-pointes-Tachykardien (19). In den Untersuchungen von Weinberg und Mitarbeitern sowie Herre und Koautoren mit 462 beziehungsweise 589 Patienten und einem Beobachtungszeitraum von bis zu 8 Jahren lag die Torsade-Inzidenz sogar bei 0 Prozent (15, 48). Auch mehrere randomisierte kontrollierte Studien der Jahre 1989 bis 1994 in denen Amiodaron eingesetzt wurde, zeigten keinen einzigen Fall einer dokumentierten Proarrhythmie (5, 6, 7, 9, 11, 13, 18, 30).
Für diese niedrige Proarrhythmie von Amiodaron scheint das vielfältige Wirkspektrum dieser Substanz die entscheidende Rolle zu spielen (22). Da es sich bei frühen Nachdepolarisationen um Calcium-abhängige Potenziale handelt (4) wird diskutiert, ob die durch Amiodaron induzierte Hemmung des L-Typ-Calciumkanals mit einem reduzierten, durch die Aktivität bestimmten Einstrom (use dependent) von Calciumionen hier protektiv wirkt und zumindest einer der erklärenden Mechanismen ist (22). So ist Amiodaron in der Lage, zum Beispiel durch Barium induzierte frühe Nachdepolarisation an isolierten Kardiomyozyten zu eliminieren (41). Substanzen mit einer überwiegenden antiarrhythmischen Klasse-III-Wirkung zeigen bei niedrigen Frequenzen eine Zunahme der Kaliumkanal-blockierenden Potenz (reverse use dependent). Bei höherer Frequenz vermindert sich die Inhibition.
Dieses Phänomen, dem bei bradykarden Herzfrequenzen ein wichtiger Anteil an der Proarrhythmieneigung zugerechnet wird, wäre theoretisch auch bei Amiodaron zu erwarten. Die bisherigen Untersuchungen zeigten jedoch, dass dieser Effekt (reverse use dependence) nicht oder nur gering auf die Repolarisationsverlängerung bei der Gabe von Amiodaron nachweisbar ist (22, 35). Dies könnte eine geringere Rate an Nachdepolarisationen und somit an Proarrhythmieneigung bei bradykarden Frequenzen als zum Beispiel im Vergleich zu Sotalol erklären. Darüber hinaus können nach der Gabe von Amiodaron zwar ausgeprägte QT-Verlängerungen auftreten, die Inhomogenität dieser Repolarisationsverlängerung ist jedoch geringer ausgeprägt als bei anderen Klasse-III-Substanzen (46): So fand sich unter Amiodaron eine geringere QT-Dispersion im Vergleich zu Chinidin, obwohl das Ausmaß der QT-Verlängerung bei beiden Substanzen ähnlich war (17).
Trotz dieser Hinweise auf protektive Mechanismen und der niedrigen Gesamtrate proarrhythmischer Ereignisse in der klinischen Anwendung von Amiodaron wurden in der wissenschaftlichen Literatur wiederholt Berichte über Proarrhythmien dokumentiert. Der verordnende Arzt sollte daher die klinischen Konstellationen kennen, welche die Proarrhythmie fördern (Textkasten).
Amiodaron-assoziierte Torsade-de-pointes-Tachykardien wurden wiederholt bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (38, 50) wie auch unter einer antiarrhythmischen Kombinationstherapie nach Hinzugabe von Amiodaron (45) berichtet. Als wichtiger prädisponierender Faktor wird eine Hypokaliämie (zum Beispiel aufgrund einer Diarrhö oder Diuretika-Therapie) angesehen, die in mehreren Fallberichten zur Proarrhythmie während der oralen oder intravenösen Gabe von Amiodaron wesentlich beigetragen haben soll (28, 29, 37, 24). Hohnloser und Mitarbeiter hatten in einer Analyse im Jahre 1994 bei keinem von 31 Patienten mit vorausgegangener medikamenteninduzierter Torsade de pointes Rezidive während einer Behandlung mit Amiodaron finden können (19). Inzwischen existieren jedoch Fallberichte, die ein erneutes Auftreten von Spitzentorsaden unter Amiodaron nach vorausgegangener Torsade-de-pointes-Tachykardie nach der Gabe von b-Blockern (39) oder Chinidin (43) beschreiben. Middlekauff und Mitarbeiter konnten darüber hinaus bei 205 Patienten zeigen, dass bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz und Torsade-de-pointes nach Medikation von Klasse-1-Antiarrhythmika in der Vorgeschichte ein hohes Risiko für einen proarrhythmischen Effekt innerhalb der ersten sechs Wochen einer Amiodaron-Therapie besteht (28).
Als Hinweis darauf, dass auch der Therapiebeginn mit Amiodaron proarrhythmisches Potenzial besitzt, können die Fallberichte von Faggioni (Torsade de pointes bei oralem Therapiebeginn mit Amiodaron ohne Nachweis anderweitiger fördernder Faktoren) sowie Pagano (Torsade de pointes nach insgesamt 1 000 mg i.v. Amiodaron) gewertet werden (10, 31). Tomcsanyi und Mitarbeiter beschrieben den Fall einer 40-jährigen Patientin bei der es innerhalb von 24 Stunden nach intravenösem Therapiebeginn mit Amiodaron zur Torsade-de-pointes-Tachykardie gekommen war. Nach Korrektur beziehungsweise Absetzen der vermuteten Proarrhythmie fördernden Faktoren wie eine Hypokaliämie und Digitalismedikation sowie kardialer Rekompensation kam es bei einem erneuten Amiodaron-Versuch wiederum zu Spitzenumkehrtachykardien (42).
In klinischen Beobachtungen der Autoren war es bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern im Zusammenhang mit einer bestehenden oder neu eingeleiteten Amiodaron-Therapie gelegentlich zu polymorphen Kammertachkardien und Torsade de pointes gekommen (Grafik 1 und 2). In einer daraufhin durchgeführten retrospektiven Analyse von 63 konsekutiven Patienten mit Vorhofflimmern, die im Universitätsklinikum Bonn unter stationären Bedingungen auf Amiodaron eingestellt wurden, ergab sich, dass bei drei Patienten eine klinisch relevante mutmaßliche Proarrhythmie dokumentierbar war.
Alle drei Patienten (4,8 Prozent des Gesamtkollektivs) wiesen neben einer koronaren Herzerkrankung mit reduzierter Pumpfunktion als weitere gemeinsame Charakteristika eine vorbestehende b-Blocker- und Digitalis-Medikation auf (36). Da insgesamt zwölf Patienten mit der Kombination aus b-Blocker, Digitalisglykosiden und Amiodaron behandelt worden waren, kam es somit bei 25 Prozent der behandelten Patienten zum Auftreten einer klinisch relevanten ventrikulären Tachyarrhythmie. Bei elf Patienten mit vorbestehender alleiniger Behandlung mit b-Blockern wie auch bei 19 Patienten mit Digitalis-Therapie ohne Einnahme von b-Blockern war es dagegen zu keiner klinisch relevanten Torsade-de-pointes-Tachykardie gekommen. Die Autoren schlussfolgern, dass Patienten mit Herzinsuffizienz auf dem Boden einer reduzierten linksventrikulären Pumpfunktion ein erhöhtes Proarrhythmierisiko bei der Behandlung mit Amiodaron aufweisen.
Ferner weist die Tatsache, dass alle Torsade de pointes nur bei Patienten mit Digitalisglykosiden, b-Blockern sowie Amiodaron und nicht bei vergleichbaren Patienten während einer alleinigen Therapie mit b-Blockern, Digitalis oder Amiodaron aufgetreten sind, auf eine mögliche Erhöhung des Proarrhythmierisikos speziell bei dieser Dreifachkombination (b-Blocker, Digitalisglykoside und Amiodaron) hin. Dies hat vor dem Hintergrund einer gewandelten Therapie der Herzinsuffizienz, bei der b-Blocker inzwischen aus prognostischen Gründen zum Therapiestandard gehören, besondere klinische Relevanz.
Zur definitiven Klärung, ob sich diese Beobachtung auch an einem größeren Patientenkollektiv bestätigt, ist eine initial retrospektive, multizentrische Datenerhebung in Planung, mit deren Ergebnissen voraussichtlich im kommenden Jahr zu rechnen ist. In diesem Zusammenhang muss jedoch auch auf die günstige Datenlage und klinisch bewährte Kombination aus Amiodaron und b-Blockertherapie hingewiesen werden: Die Analyse zweier großer Amiodaron-Studien an Postinfarktpatienten zur Primärprophylaxe des plötzlichen Herztodes (ECMA, EMIAT-CAMIAT-Metaanalyse) fand ein niedrigeres Risiko zum Beispiel für die Gesamtmortalität und den plötzlichen rhythmogenen Herztod bei den Patienten, die eine Kombination aus b-Blockern und Amiodaron einnahmen, gegenüber der alleinigen Placebo- oder auch Amiodaron-Therapie (3).
Dies bedeutet für die klinische Praxis, dass bei Einleitung einer Behandlung mit Amiodaron bei Postinfarktpatienten eine b-Blocktherapie möglichst nicht abgesetzt sondern gegebenenfalls additiv eingeleitet werden sollte.
Fazit
Unter den Antiarrhythmika der Klasse I und III stellt Amiodaron das effektivste und – bezüglich proarrhythmischer Effekte – das relativ sicherste Arzneimittel in der Behandlung tachykarder Herzrhythmusstörungen dar. Die wesentliche Limitierung in der klinischen Anwendung liegt in der extrakardialen Toxizität von Amiodaron begründet. Trotz der niedrigen Proarrhythmierate sollte man die in der Literatur beschriebenen klinischen Konstellationen und Einflüsse kennen, bei denen Amiodaron-assoziierte Torsade-de-pointes-Tachykardien dokumentiert wurden. Hierzu gehört unter anderem die Hypokaliämie, die antiarrhythmische Kombinationsbehandlung, eine Herzinsuffizienz zum Beispiel auf dem Boden einer ischämischen Herzerkrankung, spontane oder medikamentös induzierte Bradykardie, antiarrhythmische Kombinationstherapie sowie eine vorausgegangene Torsade-de-pointes-Tachykardie im Rahmen anderweitiger antiarrhythmischer Therapieversuche. Klinische Beobachtungen der Autoren weisen auf das gesteigerte Proarrhythmierisiko einer Kombinationstherapie aus Amiodaron, b-Blockern und Digitalisglykosiden bei reduzierter linksventrikulärer Pumpfunktion hin.

Manuskript eingereicht: 28. 1. 2002, angenommen:
29. 1. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2040–2046 [Heft 30]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Thorsten Lewalter
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Universitätsklinikum Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25
53105 Bonn
E-Mail: th.lewalter@uni-bonn.de
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