ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2002Pharmakologie: Me-too-Präparate können nicht pauschal bewertet werden

POLITIK: Medizinreport

Pharmakologie: Me-too-Präparate können nicht pauschal bewertet werden

Dtsch Arztebl 2002; 99(31-32): A-2091 / B-1771 / C-1667

Vetter, Christine

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Foto: Chirou Behrung Die Sparbemühungen im Gesundheitswesen führen dazu, dass auch Arzneimittel auf dem Prüfstand stehen.
Foto: Chirou Behrung Die Sparbemühungen im Gesundheitswesen führen dazu, dass auch Arzneimittel auf dem
Prüfstand stehen.
Der Austausch von Wirkstoffen einer Substanzklasse durch preiswerte Analog-Präparate wird als Instrument der Kostendämpfung diskutiert.
Aus pharmakologischer Sicht ist allerdings Vorsicht geboten.

Die Sparbemühungen im Gesundheitswesen haben zur Folge, dass auch die Arzneimittel auf dem Prüfstand stehen. So wird unter anderem angestrebt, neue Präparate einer Wirkstoffklasse, die keine therapeutischen Vorteile haben, durch preiswertere Substanzen der gleichen Klasse – so genannte Analog- oder Me-too-Präparate – zu ersetzen. „Das aber ist ein zweischneidiges Schwert“, meint der Pharmakologe Prof. Ernst Mutschler aus Frankfurt/Main im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt. Denn oft sei nicht auf den ersten Blick erkennbar, ob ein Wirkstoff für bestimmte Patienten oder Patientengruppen Vorteile beinhaltet oder nicht. Keinesfalls aber dürfe die Me-too-Regelung den therapeutischen Fortschritt behindern oder gar den Patienten Fortschritte bei der Effizienz der Therapie oder deren Sicherheit vorenthalten, so Mutschler.
Von Sprung- und Schritt-Innovationen
Die Liste der Medikamentengruppen, bei denen sich gut dokumentieren lässt, dass die Entwicklung weiterer Wirkstoffe der gleichen Substanzklasse durchaus sinnvoll und notwendig ist, ist nach Aussage von Mutschler lang. In diesen Fällen folgen ersten Innovationen auf dem Markt Nachfolgesubstanzen, die sich in ihrem Wirkprofil und ihren Eigenschaften von der ursprünglichen Innovation unterscheiden und dadurch – generell oder möglicherweise auch nur für bestimmte Patientengruppen – Vorteile besitzen.
„Bei der Einführung neuer Wirkstoffe vollzieht sich oftmals eine Art Sprung-Innovation, wobei Nachfolgesubstanzen dann meist kleinere Schritt-Innovationen beinhalten“, erklärt der Pharmakologe. Konkret drückt er damit aus, dass das erste Präparat nicht selten den Durchbruch bringt und eine neue Therapieoption eröffnet, die durch Nachfolgesubstanzen dann anschließend optimiert wird.
Vor diesem Hintergrund muss in jedem Einzelfall geprüft werden, ob eine Nachfolgesubstanz einen therapeutischen Vorteil besitzt und ob sie tatsächlich eine Schritt-Innovation darstellt oder nicht. Ist der therapeutische Vorteil nicht gegeben, kann das Präparat, so wie es nach dem Arzneimittelausgaben-Begrenzungsgesetz gefordert wird, gegen ein preiswerteres Me-too-Präparat ausgetauscht werden.
Ganz anders aber sieht das aus, wenn ein therapeutischer Vorteil gegeben ist. „Dann verbietet sich selbstverständlich ein solcher Austausch“, sagt der Pharmakologe. „Wer aber kann die Entscheidung treffen, ob ein Präparat Vorteile gegenüber anderen Vertretern der Wirkstoffklasse hat oder nicht? Hier sind harte klinische Daten und nicht Meinungen gefragt.“ Die Entscheidung werde besonders schwierig, wenn die Unterschiede zwischen den Wirkstoffen nicht besonders groß sind. „Medizinischer Fortschritt vollzieht sich aber nur relativ selten in großen und wesentlich häufiger in kleinen Schritten – und das gilt auch für die Arzneimittelforschung“, so Mutschler.
Das Problem liegt nach seinen Worten schon in der Definition des Begriffs „Analogpräparat“. Darunter sei ein Wirkstoff zu verstehen, der innerhalb einer Substanzklasse entwickelt wurde und mit dem versucht werde, eine etablierte Therapie zu optimieren. Eine Bewertung impliziere der Begriff „analog“ nicht; er sage auch nichts darüber aus, ob ein medizinischer Fortschritt gegeben ist oder nicht.
Doch es gibt verschiedene Möglichkeiten, ein bestehendes Wirkprinzip zu optimieren. So kann zum Beispiel durch eine höhere Wirkstärke eine geringere Wirkstoffbelastung des Organismus realisiert werden. Auch sind pharmakokinetische Fortschritte möglich, beispielsweise wenn die Halbwertszeit länger ist – wie das etwa beim Calciumantagonisten Amlodipin der Fall ist – und ein Wirkstoff nur noch einmal statt dreimal täglich genommen werden muss, was eine bessere Compliance erwarten lässt.
Diese ist möglicherweise der Garant für einen Therapieerfolg, da zum Beispiel Hochdruckpatienten leicht geneigt sind, es mit der regelmäßigen Tabletteneinnahme nicht so genau zu nehmen. Das kann sich beispielsweise in einer Reduktion der Herzinfarktrate niederschlagen und damit durch die geringeren Folgekosten den vermeintlichen Einspareffekt eines preiswerteren Präparats im Nachhinein vielleicht sogar ad absurdum führen.
Auch von solchen möglichen Folgen abgesehen, kann kaum bezweifelt werden, dass die Entwicklung innerhalb der Calciumantagonisten als Fortschritt zu werten ist, wenn man beispielsweise Nifedipin, das unretardiert schnell anflutet, kurz wirksam ist und eine sympathische Gegenregulation hervorruft, mit Amlodipin, einem langsam anflutenden, lang wirksamen Calciumantagonisten mit allenfalls geringer sympathischer Gegenregulation, vergleicht.
Nicht selten werden durch Analogpräparate außerdem Vorteile auf pharmakodynamischer Ebene erzielt, indem die Selektivität erhöht wird. Ein Beispiel sind die Betablocker, die zunächst als unspezifische Betablocker verfügbar waren und bei denen nun selektive Beta1-Blocker zur Verfügung stehen. „Das sind therapeutisch relevante Weiterentwicklungen, man kann nicht a priori davon ausgehen, dass Analogpräparate keinen Fortschritt beinhalten“, sagte Mutschler.
Die Gruppe der Betablocker dokumentiert zugleich, dass die zuerst entwickelte innovative Substanz, im Nachhinein betrachtet, häufig keineswegs das beste Medikament seiner Klasse ist. So haben die frühen unselektiven Betablocker, wie etwa das Propranolol, heutzutage nur noch bei wenigen Indikationen therapeutische Bedeutung. Daher dürfen die Studienergebnisse von Nachfolgesubstanzen, die eine gute klinische Wirksamkeit bei der Herzinsuffizienz in groß angelegten Studien demonstriert haben, keinesfalls auf andere Wirkstoffe übertragen werden. Das Beispiel belegt zudem, wie die Entwicklung von Analogpräparaten den medizinischen Fortschritt vorantreiben kann – und wie risikoreich es sein kann, wenn Me-too-Präparate pauschal gegeneinander ausgetauscht werden können.
Zwar gibt es unstrittig bei Nachfolgesubstanzen auch solche, die keinen relevanten Fortschritt bedingen, das aber ist nicht die Regel. Globalbetrachtungen oder gar Empfehlungen, Wirkstoffe innerhalb einer Wirkstoffklasse einfach gegeneinander auszutauschen, sind nach Ansicht des Pharmakologen daher gefährlich: „Es muss in jedem Einzelfall konkret geprüft werden, ob ein solcher Austausch möglich ist, ohne den Patienten zu gefährden oder ihm therapeutische Fortschritte vorzuenthalten.“
Das Problem zieht sich durch die gesamte Arzneimitteltherapie und kann
an verschiedenen Beispielen aufgezeigt werden. Nimmt man etwa die Penicilline, so gab es zunächst das Penicillin G, das ein schmales Spektrum aufwies und nur parenteral applizierbar war. Es folgte das Penicillin V mit ebenfalls schmalem Wirkspektrum, das aber oral eingenommen werden konnte, und Ampicillin, das erste Breitspektrum-Penicillin, das allerdings relativ schlecht resorbierbar war. Es folgte Amoxicillin, ein Analogpräparat mit vergleichbarem Wirkspektrum wie Ampicillin, aber besserer Resorbierbarkeit. Niemand würde ernsthaft die Kette therapeutischer Vorteile bei der Entwicklung der Penicilline bezweifeln.
Biotransformation entscheidet über Arzneimittelsicherheit
Ganz ähnlich verlief die Entwicklung bei den Diuretika: Hier folgte dem Acetazolamid (Carboanhydrasehemmer) das Chlorothiazid (Hemmstoff des Natrium-Chlorid-Kotransporters, der aber schlecht resorbierbar ist) und später – als Analogpräparat – das gut resorbierbare Hydrochlorothiazid. Dieses ist inzwischen das weltweit am häufigsten verwendete Diuretikum.
Es gibt einen weiteren Aspekt, der direkt die Arzneimittelsicherheit betrifft: Das ist die Biotransformation des eingesetzten Wirkstoffs. So kann der therapeutische Fortschritt, den ein Analogpräparat bietet, durchaus in einem günstigeren Metabolismus liegen und darin, dass die Gefahr von Arzneimittelinteraktionen minimiert wird. Dass die Problematik auch etwas mit der Verträglichkeit und der Arzneimittelsicherheit zu tun hat, zeigt das
Beispiel der H2-Blocker. So wurde
die Erstsubstanz Cimetidin bei den
H2-Blockern nicht einmal mehr für die Positivliste vorgeschlagen, was sich durch die deutlich höhere Gefahr von Nebenwirkungen gegenüber Nachfolgepräparaten erklärt.
Wie komplex die Bewertung des therapeutischen Fortschritts sein kann, zeigt das Beispiel der Protonenpumpenhemmer (PPI) wie Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol und Esomeprazol. Auch bei dieser Wirkstoffgruppe seien Verallgemeinerungen nicht statthaft, sagte Prof. Winfried Beil (Hannover) im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt. Denn die PPIs werden unterschiedlich über das Cytochrom-P450-System metabolisiert und haben damit ein unterschiedliches Interaktionspotenzial.
So sind bei der Verordnung der Erstsubstanz Omeprazol Wechselwirkungen mit einer Reihe anderer in der Praxis häufig verordneter Arzneistoffe zu bedenken, wie etwa mit Diazepam, Carbamazepin, Phenytoin, Phenprocoumon und Nifedipin. Für die Wirkstoffe Lansoprazol und Rabeprazol fehlen noch umfangreiche Studien zum Interaktionspotenzial, während für die noch relativ junge Nachfolgesubstanz Esomeprazol bereits klare Wechselwirkungen beschrieben sind – etwa mit Diazepam, Imipramin und Phenytoin.
Deutlich geringer ist das Interaktionspotenzial beim Pantoprazol; trotz umfangreicher Tests wurden für diesen Wirkstoff nach Aussage von Beil keine relevanten Interaktionen dokumentiert. Grundlage hierfür dürfte der unterschiedliche Abbauweg innerhalb des Cytochrom-P450-Systems sein, in dem das Pantoprazol über zwei Phasen vollständig metabolisiert wird, während andere PPIs überwiegend in Phase-I-Reaktionen abgebaut werden. Deren Kapazität aber ist, anders als bei den Phase-II-Reaktionen, limitiert, was ein erhöhtes Interaktionspotenzial bedingt.
„Bei einem Abbauweg über Phase-I- und Phase-II-Reaktionen sind deshalb allgemein wenig Interaktionen zu erwarten“, so der Pharmakologe. Das Beispiel zeige, dass sich selbst bei Präparaten, die dem gleichen Wirkprinzip folgen, durch geringfügige Unterschiede innerhalb der Stoffwechselwege durchaus klinisch relevante Unterschiede ergeben. Auch Beil spricht sich deshalb eindringlich gegen leichtfertige Umstellungen der Therapie aus unter der Vorstellung, durch preiswertere Me-too-Präparate kurzfristig Kosten im Bereich der Arzneimitteltherapie sparen zu können. Christine Vetter

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