ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2002Rationelle Thrombophiliediagnostik

MEDIZIN

Rationelle Thrombophiliediagnostik

Dtsch Arztebl 2002; 99(31-32): A-2111 / B-1790 / C-1685

Willeke, Andreas; Gerdsen, Frank; Bauersachs, Rupert Martin; Lindhoff-Last, Edelgard

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LNSLNS Zusammenfassung
Eine rationelle Thrombophiliediagnostik umfasst die indikations- und zeitgerechte Abklärung einer Faktor-V-Leiden-Mutation (APC-Resistenz), einer Prothrombinmutation, der hereditären Formen des Antithrombinmangels, des Protein-C- und Protein-S-Mangels sowie eine wiederholte Kontrolle erhöhter Faktor-VIII-Spiegel und eine Untersuchung auf das Vorliegen von Antiphospholipid-Antikörpern. Im Fall eines thromboembolischen Erstereignisses kann eine Differenzierung vorgenommen werden zwischen einem Basisscreening mit Nachweis der relativ häufigen APC-Resistenz und Faktor-II-Mutation (Prothrombinmutation) bei Patienten im Alter zwischen 45 und 60 Jahren und einem erweiterten Thrombophiliescreening bei Patienten unter 45 Jahren unter Einbeziehung der seltenen thrombophilen Risikofaktoren Antithrombinmangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel und Antiphospholipid-Antikörpern. Rezidivthrombosen oder atypische Lokalisationen sowie eine Häufung thromboembolischer Ereignisse in der Familienanamnese sind ebenso Anlass für eine erweiterte Thrombophiliediagnostik wie Thrombosen in der Schwangerschaft oder wiederholte Aborte. Durch sinnvolle Wahl des Zeitpunktes für die genannten Laboruntersuchungen können überflüssige Kosten vermieden werden.

Schlüsselwörter: Phlebothrombose, Thromboembolierisiko, Diagnosestellung, APC-Resistenz, Krankheitskosten

Summary
Efficient Diagnosis in Thrombophilia
Efficient diagnosis of thrombophilia requires appropriate selection and timing of laboratory tests including factor V Leiden mutation
(APC-resistance), prothrombin gene mutation, inherited deficiencies of antithrombin, protein C and protein S, as well as repeated measurements of elevated factor VIII levels and phospholipid antibodies. In case of a first thromboembolic event, it is useful to either perform a basic screening of frequent conditions such as APC-resistance and G20210àA mutation
(prothrombin gene mutation) in patients between 45 and 60 years of age, or select an extended procedure in patients younger than 45 years of age, including the less frequent risk factors like antithrombin deficiency, protein C, and protein S deficiency. Recurrent venous thrombosis or less common thrombotic manifestations, familial clustering of thromboembolic events, as well as pregnancy-associated deep venous thrombosis and a
history of multiple miscarriages should lead to extended diagnostic procedures. Appropriate timing and selection of laboratory tests can
ensure cost-effectiveness.

Key words: venous thrombosis, thromboembolic risk, diagnosis, APC resistence, cost-effectiveness

Die Entwicklung einer Thrombo-
se basiert auf der von Rudolf Virchow bereits 1856 formulierten pathogenetischen Trias „Gefäßwandverletzung, Stase und Veränderung der Blutzusammensetzung“, deren Gültigkeit bis heute unbestritten ist. Spätestens seit der Identifizierung thrombophiler Hämostase-
störungen, die entweder mit einer erhöhten Plasmaaktivität von Prokoagulanzien oder einer Funktionseinschränkung von Gerinnungsinhibitoren verbunden sind, wird der Begriff der Thrombophilie enger gefasst und auf den letzten Punkt der Virchow-Trias, die Hyperkoagulabilität, fokussiert.
Mit zunehmenden Kenntnissen der molekularen Veränderungen werden heute unter dem Begriff Thrombophilie genetisch determinierte Störungen der Hämostase, die hereditäre Thrombophilie und verschiedene Formen einer erworbenen Thrombophilie subsummiert. Im Gegensatz zu den angeborenen Störungen kann die erworbene Thrombophilie reversibel sein und muss nicht zwangsläufig zu einer permanenten Erhöhung des Thromboserisikos führen.
Die jährliche Inzidenz der Phlebothrombose beträgt 1 : 1 000, und bei etwa der Hälfte aller Patienten mit einer venösen Thrombose lässt sich heute eine hereditäre Thrombophilie nachweisen. Für den klinisch tätigen Arzt ist es daher wichtig, einschätzen zu können, in welcher Situation, mit welcher Intention, zu welchem Zeitpunkt und vor allem in welchem Umfang ein Thrombophiliescreening unter dem Aspekt der Kosteneffizienz sinnvoll ist.
Im Folgenden wird ein Überblick über die relevanten thrombophilen Risikofaktoren der venösen Thrombose und eine Orientierungshilfe bei der Diagnostik, Beratung und Therapie für die ärztliche Praxis gegeben.
Störung der Hämostase
als Risikofaktor
Im höheren Lebensalter steigt die Inzidenz der Phlebothrombose dramatisch an: Sie beträgt im Alter unter 45 Jahre nur 1 : 10 000 und nimmt bei über 60-Jährigen auf etwa 1 : 100 zu. An das Vorliegen einer hereditären Thrombophilie sollte insbesondere gedacht werden, wenn sich eine thromboembolische Komplikation vor dem 45. Lebensjahr, aber auch bis zum 60. Lebensjahr manifestiert, wenn es sich um spontane, besonders schwerwiegende oder rezidivierende Ereignisse handelt, eine atypische Lokalisation vorliegt und in der Familienanamnese Thromboembolien beschrieben werden (14). Bei Frauen sollte zudem bei wiederholt aufgetretenen Aborten eine hereditäre Thrombophilie in Betracht gezogen werden (23). Zudem sollte zwischen Veränderungen, die als Risikofaktoren etabliert sind und solchen, deren Bedeutung noch nicht abschließend zu beurteilen ist, unterschieden werden. Das Augenmerk wird auf jene Thrombophilieparameter konzentriert, die eindeutig als relevante Risikofaktoren für venöse Thrombosen identifiziert wurden (Tabelle 1).
Zu den genetisch determinierten Risikofaktoren, die gleichwohl in milder Ausprägung auch sekundär sein können, zählen der Antithrombinmangel, der Protein-C-Mangel, der Protein-S-Mangel und die APC-Resistenz. Die Prothrombinmutation ist ein ausschließlich hereditärer Risikofaktor. Daneben ist eine Erhöhung des Homocysteinspiegels schon lange als Risikofaktor für arterielle Thrombosen bekannt. Die Hyperhomocysteinämie basiert mit Ausnahme der extrem seltenen Homocystinurie entweder
auf einer Genmutation, die in homozygoter Form die Methylen-Tetrahydrofolatreduktase betrifft (MTHFR-Mutation), oder auf einer alimentären Störung des Homocystein-Metabolismus durch Folsäuremangel, Vitamin B-12- oder Vitamin-B-6-Mangel. Eine leichte Hyperhomocysteinämie findet man bei 5 bis 15 Prozent der Bevölkerung, und die Assoziation mit venösen Thrombosen wird kontrovers diskutiert (1, 19). Aus diesem Grund zählen die Autoren diese leichte Form der Hyperhomocysteinämie nicht zu den etablierten Risikofaktoren für venöse Thrombosen.
Zu den bedeutsamen Thrombophilieparametern, für die bislang keine Veränderungen im Genotyp bekannt sind, gehören die persistierende Erhöhung von Faktor VIII und das Antiphospholipid-Syndrom (APS).
Antithrombinmangel
Antithrombin ist ein primärer Thrombininhibitor, hemmt aber auch andere Gerinnungsfaktoren (Grafik 1). Diese Hemmung erfolgt durch irreversible Bindung an die jeweilige Serinprotease, deren Kinetik durch Heparin beziehungsweise endotheliales Heparansulfat etwa 1000-fach akzeleriert wird. Ein Antithrombinmangel wurde bereits 1965 als erster thrombophiler Risikofaktor identifiziert (7).
Die autosomal dominant vererbte hereditäre Form weist verschiedene Genmutationen bis hin zur Deletion auf (15). Zu unterscheiden sind der Typ-I-Mangel mit einer Reduktion des Antithrombins um etwa 50 Prozent, verbunden mit einer entsprechenden Aktivitätsminderung, und der Typ-II-Mangel, bei dem die Antithrombinmenge zwar normal, die Aktivität aber durch verschiedene konfigurielle Änderungen des Antithrombinmoleküls eingeschränkt ist. Letzterer wird nochmals in drei Subtypen (Typ II a bis c) differenziert, von denen Typ IIc keine klinische Relevanz besitzt.
Der hereditäre Antithrombinmangel ist selten (Tabelle 1), aber mit einem hohen Thromboserisiko assoziiert. Charakteristischerweise treten bei heterozygoten Merkmalsträgern bereits im frühen Jugend- und Erwachsenenalter – bei der Hälfte der Betroffenen im Alter vor dem 25. Lebensjahr – venöse Thrombosen auf (27).
Ein hereditärer Antithrombinmangel wird über eine Bestimmung der funktionellen Aktivität diagnostiziert, da eine alleinige Messung der Antigenkonzentration einen Typ-II-Mangel nicht erfassen würde.
Eine gezielte genetische Untersuchung ist aufgrund der vielfältigen Veränderungen des Antithrombingens nicht sinnvoll. Selbstverständlich können auch Leberfunktionsstörungen und Verbrauchskoagulopathien zu einem erworbenen Antithrombinmangel führen, wobei in diesem Fall aber auch die prokoagulatorisch wirksamen Faktoren reduziert sind und es somit nicht zu einer vergleichbar ausgeprägten Dysbalance der Hämostase kommen muss. Auch eine längerfristige Heparinbehandlung in höherer Dosis kann, ebenso wie ein frisches thromboembolisches Ereignis, zu einem Verbrauch von Antithrombin führen.
Protein-C-Mangel
Die hereditäre Form des Protein-C-Mangels ist seit 1981 bekannt (8). Ähnlich wie beim Antithrombinmangel kommt es zu einer etwa 50-prozentigen Aktivitätsminderung, und es werden zwei Subtypen unterschieden: Typ I mit einer Verminderung der Aktivität und des Antigens sowie Typ II mit einer Aktivitätsminderung bei normaler Antigenkonzentration. Das Protein-C-Gen weist wie beim Antithrombinmangel zahlreiche Mutationen und Polymorphismen auf, sodass auch hier der diagnostische Nachweis nicht über eine einzelne Mutation möglich ist. Die antithrombotische Wirkung von Protein C beruht auf der proteolytischen Inaktivierung von Faktor Va und Faktor VIIIa. Um seine Wirkung entfalten zu können, muss Protein C seinerseits aktiviert wer-
den. Diese Aktivierung erfolgt durch Thrombin, wobei der an sich langsa-
me Prozess durch die Bindung von Thrombin an Thrombomodulin wesentlich beschleunigt wird (Grafik 2). Die Inaktivierung von Faktor Va und Faktor VIIIa durch aktiviertes Protein C bewirkt letztlich eine Hemmung der Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin.
Der Nachweis eines Protein-C-Mangels erfolgt über die Messung
der Protein-C-Aktivität, wobei diese auch durch Leberfunktionsstörungen, durch eine Behandlung mit Cumarinderivaten und im Rahmen von Verbrauchskoagulopathien reduziert sein kann.
Protein-S-Mangel
Protein S zirkuliert zu 40 Prozent in freier Form im Plasma, während der überwiegende Anteil an C4b-Bindungsprotein gebunden ist. Nur frei-
es Protein S ist aktiv und dient als
Kofaktor im Protein-C-Wirkungsmechanismus. Durch Komplexbildung mit Protein C wird die Proteolyse von Faktor Va und Faktor VIIIa beschleunigt.
Ein erworbener Mangelzustand resultiert ebenfalls aus einer Behandlung mit Cumarinderivaten, kann aber auch während einer Schwangerschaft, durch Ovulationshemmer beziehungsweise eine postmenopausale Hormonbehandlung sowie bei HIV-Infektionen auftreten.
Die hereditäre Form des Protein-S-Mangels ist seit 1984 bekannt (4, 22), wobei drei Subtypen unterschieden werden: Typ 1 mit einer Reduktion des gesamten Protein-S-Antigens verbunden mit einer Aktivitätsminderung, Typ 2 mit einer Aktivitätsminderung bei normaler Konzentration sowohl des gesamten wie des freien Protein S und Typ 3, bei dem sowohl die Aktivität als auch das freie Protein S vermindert sind.
Daraus folgt, dass die Nachweismethode primär in einer Aktivitätsmessung liegen sollte. Darüber hinaus kann eine Bestimmung des freien Protein S zur weiteren Differenzierung vorgenommen werden. Die Prävalenz des hereditären Protein-S-Mangels ist nicht bekannt und die Risikostratifizierung ist aus diesem Grund erschwert.
APC-Resistenz
Bis 1993 war bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten mit einer familiären Thromboseneigung die hereditäre Ursache trotz der bis dahin entdeckten Risikofaktoren ungeklärt. Erst mit der Beschreibung der APC-Resistenz durch Dahlbäck und Mitarbeiter (6) wurde die häufigste angeborene thrombophile Gerinnungsstörung identifiziert. Etwa 20 Prozent aller Patienten mit Phlebothrombosen sind von dieser Veränderung betroffen. Die im Normalfall in vitro zu beobachtende Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) durch Anreicherung von Plasma mit aktiviertem Protein C (APC), bleibt bei Verwendung von Plasma dieser Merkmalsträger aus, was zu der Bezeichnung APC-Resistenz geführt hat.
Die molekulargenetische Grundlage dieses Phänomens konnte 1994 durch Bertina und Mitarbeiter (2) identifiziert werden: Durch eine an Nukleotidposition 1 691 des Faktor-V-Gens auftretende Punktmutation mit Transition von Guanin zu Adenin (G1691àA) kommt es zu einem Aminosäureaustausch von Arginin gegen Glutamin in Position 506 des Faktor-V-Proteins (Arg506àGln). Diese Veränderung hat zur Folge, dass Faktor V weniger effektiv durch APC inaktiviert wird, was eine gesteigerte Thrombingenerierung zur Folge hat.
Nach dem Ort der Entdeckung wird diese Veränderung Faktor-V-Leiden-Mutation genannt und ist für circa 95 Prozent aller Fälle von APC-Resistenz verantwortlich. Die Prävalenz der heterozygoten Form beträgt drei bis sieben Prozent, homozygote Merkmalsträger sind selten. Für die homozygote Mutation sind die epidemiologischen Zahlen uneinheitlich, in heterozygoter Form ist das Risiko einer venösen Thrombose drei- bis achtfach erhöht. Zu beachten ist allerdings, dass alle Zahlen nur für die kaukasische Population gelten. Diese Mutation tritt aus entwicklungsgeschichtlichen Gründen bei der schwarzen und asiatischen Bevölkerung praktisch nicht auf.
Eine erworbene Form der APC-
Resistenz kann durch die Einnahme von Ovulationshemmern, durch Antiphospholipid-Antikörper und in der Schwangerschaft auftreten. Der Nachweis gelingt durch Messung der APTT ohne und mit Zugabe einer standardisierten Menge aktivierten Protein C und Bildung eines APC-Verhältnisses. Mittels Genanalyse lässt sich die Punktmutation direkt nachweisen.
Prothrombinmutation
Neben der Faktor-V-Leiden-Mutation ist als weiterer genetisch determinierter Risikofaktor in der kaukasischen Bevölkerung die Prothrombinmutation bekannt. Durch Austausch von Guanin zu Adenin im Faktor-II-Gen kommt es phänotypisch zu einer erhöhten Prothrombinkonzentration im Plasma. Nicht selten besteht eine Koinzidenz dieser Prothrombin-Mutante (G20210àA) mit der Faktor-V-Mutation. Der gentechnische Nachweis ist sowohl isoliert als auch kombiniert mit der Faktor-V-Mutation zu erhalten (Tabelle 2).
Die Prothrombinmutation ist mit etwa sieben Prozent die zweithäufigste bislang bekannte Thrombophilie bei nicht ausgewählten Patienten mit venösen Thrombosen (18). Das Thromboserisiko ist vergleichsweise gering erhöht, problematisch scheint allerdings die Kombination mit Ovulationshemmern zu sein: Bei 20 Prozent der Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen und an einer Sinusvenenthrombose erkrankten, ließ sich eine Faktor-II-Mutation nachweisen (17).
Antiphospholipid-Syndrom
Ein Antiphospholipid-Syndrom liegt vor, wenn thromboembolische Komplikationen oder gehäuft Aborte gleichzeitig mit einem so genannten Lupusantikoagulanz alleine oder in Kombination mit Anticardiolipin-Antikörpern auftreten. Lupusantikoagulanzien sind eine heterogene Gruppe erworbener Autoantikörper, die gegen Komplexe aus negativ geladenen Phospholipiden und Proteinen gerichtet sind. Die Namensgebung beruht auf ihrer Erstbeschreibung beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) und ihres antikoagulatorischen Effektes in phospholipidabhängigen Gerinnungstests (3), den man sich auch als Nachweismethode zunutze macht (Tabelle 2).
Die Anticardiolipin-Antikörper gehören ebenfalls zu den Antiphospholipid-Antikörpern und lassen sich im ELISA-Testverfahren nachweisen. Paradoxerweise besteht beim APS trotz einer spontanen Verlängerung der APTT ein prokoagulatorischer Zustand mit gesteigerter Thrombingenerierung, dessen Pathogenese bisher weitgehend ungeklärt ist.
Neben venösen und arteriellen Thrombosen sind Lupusantikoagulanzien eine mögliche Ursache für Aborte und Totgeburten. Bei jungen Patienten mit apoplektischen Insulten sollte immer auch an ein APS gedacht werden. Da alle Patienten mit APS ein hohes Rezidivrisiko tragen, ergibt sich bei Nachweis dieser seltenen Antikörper die therapeutische Konsequenz einer langfristigen intensivierten Antikoagulation (9). Ein sekundäres APS kann assoziiert mit Systemerkrankungen wie SLE, rheumatoider Arthritis, systemischer Sklerose auftreten und sollte Anlass zur weiterführenden Diagnostik geben.
Faktor-VIII-Erhöhung
Eine temporäre Faktor-VIII-Erhöhung ist in der akuten Phase einer Thrombose in den meisten Fällen nachweisbar. Bei etwa 25 Prozent aller Patienten finden sich allerdings auch noch nach zwei Monate nach dem Akutereignis persistierend hohe Faktor-VIII-Spiegel. Eine derartige Faktor-VIII-Erhöhung von mehr als 150 Prozent bewirkt ein etwa fünffach erhöhtes Thromboserisiko (12). Familienuntersuchungen deuten zwar auf einen genetischen Einfluss hin, die Suche nach Faktor-VIII-Genvarianten mit erhöhten Faktor-VIII-Spiegeln war bislang jedoch erfolglos (21). Allgemein steigen die Faktor-VIII-Spiegel mit zunehmendem Alter an und sind bei Frauen höher als bei Männern.
Wahl, Zeitpunkt und Häufigkeit der Diagnostik
Eine Thrombose ist ein multifaktorielles Geschehen. Auch bei Thrombophiliepatienten tritt die Thrombose in mehr als 50 Prozent nicht spontan auf, sondern es findet sich ein zusätzlicher Auslöser, zum Beispiel ein operativer Eingriff, Immobilisation, Schwangerschaft oder die Einnahme von Ovulationshemmern (23, 28). Asymptomatische Patienten mit heterozygoter Genmutation und positiver Familienanamnese haben ein signifikant erhöhtes prädiktives Thromboserisiko: am höchsten beim Antithrombinmangel mit 0,9 bis 1,6 Prozent thromboembolischer Komplikationen pro Jahr, am niedrigsten bei der Prothrombinmutation, gefolgt von der APC-Resistenz (heterozygot) mit 0,25 bis 0,45 Prozent jährlicher Thrombosen (23). Das Risiko bislang asymptomatischer Merkmalsträger, an einer Thrombose zu erkranken, ist beim Protein-C- und Protein-S-Mangel in einem mittleren Bereich einzustufen. Die Autoren gehen nach jüngeren Erkenntnissen davon aus, dass auch die homozygote Faktor-V-Mutation nicht, wie bisher angenommen, im Hochrisikobereich liegt, sondern eher mit einem mittleren Risiko verbunden ist. Von den erworbenen Thrombophilien weist das APS ein hohes Risiko, die persistierende Faktor-VIII-Erhöhung ein mittleres Risiko für rezidivierende Thrombosen auf.
In Bezug auf Schwangerschaftskomplikationen gilt, dass das Abortrisiko bei den hereditären Formen der APC-Resistenz, des Protein-C- und Protein-S-Mangels, des Antithrombinmangels, bei der Prothrombinmutation und auch bei der erworbenen Thrombophilie durch das Antiphospholipid-Syndrom erhöht ist.
Aus den bisherigen Erkenntnissen folgt die Empfehlung, ein erweitertes Thrombophiliescreening (Grafik 3) bei Patienten mit einem thromboembolischen Erstereignis im Alter unter 45 Jahren beziehungsweise ein Basisscreening bestehend aus Faktor-V- und Faktor-II-Genanalyse unter 60 Jahren durchzuführen. Umfang und Zeitpunkt der Untersuchungen richten sich auch nach der daraus resultierenden Konsequenz und den möglichen Einflussfaktoren auf die Bestimmungsmethoden (Tabelle 3). Es wurde hierzu ein Algorithmus entwickelt, der in Grafik 3 dargestellt ist.
Eine Untersuchung asymptomatischer Patienten sollte vorgenommen werden, wenn diese über gehäufte thromboembolische Komplikationen bei Verwandten ersten Grades berichten und eine Situation besteht, die eine Thrombose begünstigen könnte. Hierzu zählen in erster Linie chirurgische Eingriffe, eine absehbare Immobilisation und bei Frauen die erstmalige Einnahme von Ovulationshemmern, eine Hormonbehandlung oder eine Schwangerschaft.
Die selteneren Risikofaktoren Antithrombinmangel, Protein-C- und Protein-S-Mangel sind mit einfachen funktionellen Tests nachweisbar. Eine Protein-C- und Protein-S-Bestimmung sollte einmal bei symptomatischen Patienten vor Beginn einer Behandlung mit Cumarinderivaten und nochmals mit ausreichender Latenzzeit nach Beendigung der oralen Antikoagulation vorgenommen werden, da es auch in der Frühphase einer Thrombose zu einem leichten Abfall der Protein-C- und Protein-S-Aktivität kommen kann. Ferner ist zu beachten, dass eine Protein-S-Bestimmung in der Schwangerschaft nicht sinnvoll ist (Tabelle 3). Eine Antithrombinbestimmung kann zwar in der Akutphase einer Thrombose durchgeführt werden, es ist jedoch zu beachten, dass sowohl eine Heparintherapie als auch eine frische Thrombose zu einem vorübergehenden Absinken des Antithrombins führen kann.
Sinnvoller ist es daher, diese Bestimmung dann zu veranlassen, wenn die Heparinbehandlung abgeschlossen und der Patient bereits mit oralen Antikoagulanzien therapeutisch eingestellt wurde. Der gentechnische Nachweis einer Faktor-V- und einer Prothrombinmutation kann zu jedem Zeitpunkt erfolgen, Faktor VIII sollte frühestens zwei Monate nach dem Akutereignis wiederholt bestimmt werden, da nur eine persistierende Erhöhung als Thrombophilie zu werten ist (Tabelle 3). Die Bestimmung von Antiphospholipid-Antikörpern sollte mindestens einmal zur Verifizierung eines APS wiederholt werden. Tabelle 2 gibt einen Überblick über die von den Autoren verwendete Labormethodik.
Eine zu umfangreiche oder zu häufige Bestimmung von Thrombophilieparametern im klinischen Alltag ist entbehrlich. Die Autoren sind der Auffassung, dass eine Beschränkung auf die genannten Untersuchungen mit Berücksichtigung des idealen Zeitpunktes und der erforderlichen Untersuchungsfrequenz die Kosteneffizienz steigern und gleichzeitig die Qualität der Thrombophiliediagnostik sichern kann.

Manuskript eingereicht: 14. 2. 2002, angenommen: 27. 2. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2111–2118 [Heft 31–32]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Andreas Willeke
Zentrum der Inneren Medizin,
Schwerpunkt Angiologie
Klinikum der Johann Wolfgang
Goethe-Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
E-Mail: A.Willeke@em.uni-frankfurt.de
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