ArchivDeutsches Ärzteblatt33/2002Reproduktive endokrine Störungen bei Frauen mit Epilepsie

MEDIZIN

Reproduktive endokrine Störungen bei Frauen mit Epilepsie

Dtsch Arztebl 2002; 99(33): A-2193 / B-1860 / C-1752

Bauer, Jürgen; Rösing, Benjamin

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LNSLNS Zusammenfassung
Epilepsien fokalen Ursprungs können durch die Fortleitung epileptischer Aktivität die Leistung der hypothalamisch-hypophysären Funktionsachse stören. Reproduktive Funktionen können dadurch beeinträchtigt werden. Klinischer Ausdruck hiervon sind anovulatorische Zyklen, die sich bei etwa 30 Prozent der Frauen mit fokalen Epilepsien nachweisen lassen. Die ovariellen Steroidhormone können in ihrer, während des Menstruationszyklus fluktuierenden Serumkonzentration immer dann die Manifestation epileptischer Anfälle fördern, wenn das Verhältnis zugunsten des prokonvulsiven Östradiol verschoben ist. Eine hierdurch bedingte Anfallszunahme (periovulatorisch oder [prä]menstruell) bezeichnet man als katameniale Anfallshäufung. Antiepileptika beschleunigen oder verlangsamen den Abbau der ovariellen Steroidhormone und nehmen damit Einfluss auf endokrine Funktionen, etwa durch den Anstieg der Testosteron-
Serumkonzentration infolge einer Inhibition hepatischer Enzymsysteme.

Schlüsselwörter: Epilepsie, Steroidhormone, Menstruationszyklus, Antiepileptika
Summary
Reproductive Endocrine Functions
in Women With Epilepsy
Epilepsies with focal seizures may disturb the functioning of the hypothalamic-pituitary axis. This is caused by the propagation of epileptic
activity from the cerebral cortex to hypothalamic neurons. As a consequence the number of anovulatory cycles is increased to about 30 per cent in women with focal epilepsy. Sexual steroid hormones, released during the menstrual cycle, may have impact on neuronal excitability, especially
in preexisting epileptic foci. Neuronal excitability is increased by estradiol and is decreased by
progesterone. Consequently, seizure frequency may be increased during the days of ovulation
or menstruation (catamenial seizures). Finally, antiepileptic drugs (AED) may have influence on steroid hormones. Hepatic metabolisation of the hormones may be increased or decreased due
to the interaction with the metabolic pathway
of AEDs. The latter effect will lead to an increase in serum testosterone levels. This may contribute to a disturbance of reproductive endocrine functioning.

Key words: epilepsy, steroid hormones, menstrual cycle, antiepileptic drugs

Epilepsien gehen nicht nur mit epileptischen Anfällen einher, sie können auch darüber hinausgehende Störungen verursachen. Neben kognitiven Funktionsstörungen sind dabei auch endokrine Funktionsstörungen zu nennen. Nicht zuletzt deshalb ist die Geburtenrate bei Frauen mit Epilepsie im Alter zwischen 24 und 39 Jahren signifikant niedriger als die bei gleichaltrigen gesunden Frauen (39).
Der Einfluss der Epilepsie begründet sich dabei in einer Störung der Hormonsezernierung aus Hypothalamus und Hypophyse, vermittelt durch iktale und interiktale epileptische Aktivität. Aber auch die Durchführung einer Behandlung mit Antiepileptika (AED) kann reproduktive endokrine Funktionen beeinflussen (30, 37). Die Konsequenz, eine Zunahme anovulatorischer Zyklen, hat schließlich auch eine Rückwirkung auf die Anfallsfrequenz; der Mangel an Progesteron in solchen Zyklen fördert die Manifestation epileptischer Anfälle (21).
Die Kenntnis um die Zusammenhänge zwischen Epilepsie, AED und reproduktiven Funktionen ermöglicht es bei vielen Frauen mit Epilepsie eine auch diesbezügliche adäquate Therapie zu etablieren.
Physiologie und Pathophysiologie
Eine ungestörte ovarielle Funktion zeigt sich klinisch am deutlichsten durch die regelmäßige Menstruation innerhalb eines zeitlichen Intervalls von 26 bis 32 Tagen, die meist von einer Ovulation begleitet ist. Kürzere Menstruationszyklen, die 21 bis 25 Tage dauern, und längere Menstruationszyklen, die 33 bis 35 Tage dauern, können vorkommen. Davon abweichende Zykluslängen sind in der Allgemeinbevölkerung selten, sie kommen bei weniger als zwei Prozent vor (20). Bei Frauen mit Epilepsien fokalen Ursprungs (bei denen eine Stö-
rung der hypothalamisch hypophysären Hormonachse durch epileptische Aktivität möglich ist) findet man Zyklen von weniger als 21 und mehr als 35 Tagen in 11 Prozent der Fälle (20). Auch die Rate anovulatorischer Zyklen überwiegt in der Gruppe dieser Patientinnen mit 25 bis 39 Prozent diejenige von gesunden Frauen, die bei 8 Prozent liegt (7, 13, 20).
Gestört werden kann der Ablauf der Zyklen durch zentral oder peripher
wirkende Einflussfaktoren. Kontrolliert und gesteuert wird die im Zyklusverlauf unterschiedliche Sezernierung ovarieller Steroidhormone (Östradiol und Progesteron) durch die Hypophysenhormone luteotropes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH), deren Sezernierung durch das hypothalamische gonadotropin
releasing hormone (GnRH) reguliert wird.
Die ovarielle Synthese von Testosteron aus Cholesterol wird durch luteotropes Hormon, die Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol durch follikelstimulierendes Hormon gesteuert (40). Die ovariellen Steroidhormone üben wiederum eine Feedback-Regulierung der Funktion von Hypothalamus und Hypophyse aus (40).
Die sexuellen Steroidhormone sind im Blut an Eiweiße gebunden und
entfalten ihre Wirkung allein durch den freien, ungebundenen Anteil.
Eine Zunahme von Bindungsglobulinen (etwa dem Sexualhormon bindenden Globulin, SHBG) vermindert zwangsläufig die Wirksamkeit der Hormone.
Unter dem Einfluß der Induktion des hepatischen P450-Enzymsystems steigern einige AED (etwa Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Primidon) die Bildung von SHBG. Andere AED (so Valproat) beeinflussen die Wirkung der Steroidhormone durch eine Verzögerung ihres hepatischen Abbaus, da sie eine Inhibition des hepatischen P450-Enzymsystems bewirken. Von klinischer Relevanz kann dies zum Beispiel durch den Anstieg der Testosteron-Serumkonzentration sein (34, 35, 37, 38).
Einfluss der
Epilepsien auf reproduktive Funktionen
Epilepsien werden im Wesentlichem in zwei Gruppen eingeteilt. Dies sind Epilepsien mit fokalem Anfallsursprung im Neokortex (fokale Epilepsien) und Epilepsien mit initial diffusem Anfallsbeginn, meist idiopathischer Genese (generalisierte Epilepsien).
Im Zusammenhang mit der Beurteilung endokriner Störungen ist dies insofern von Bedeutung, als die epileptische Aktivität bei generalisierten Epilepsien nur in geringem Maße zur
hypothalamisch hypophysären Funktionsachse fortgeleitet wird, während dies bei fokalen Epilepsien immer dann zu erwarten ist, wenn die epileptische Aktivität ihren Ursprung im limbischen System hat oder diese Strukturen (zum Beispiel Amygdala und Hippocampus) sekundär miterregt. Je nach Epilepsieform erwartet man somit endokrine Störungen (bei fokalen Epilepsien) oder sieht kei-
nen Zusammenhang mit der Erkrankung (bei generalisierten Epilepsien) (3, 6).
Exemplarisch wurde der Einfluss epileptischer Aktivität bei fokalen Epilepsien durch die postiktale Bestimmung von Hypophysenhormonen demonstriert. Nach zwei von drei Anfällen kann ein deutlicher Anstieg der Hormone gemessen werden, meist gezeigt an der Bestimmung von Prolaktin (3, 6, 14). Für das Verständnis endokriner Störungen ist es jedoch wichtig zu beachten, dass der Hormonanstieg nach einem epileptischen Anfall nur eine kurzfristige Schwankung darstellt (Grafik 1a). Weitaus einflussreicher
ist die permanente interiktale Aktivität, die man im Wesentlichen für
Störungen der hypothalamisch hypophysären Achse verantwortlich macht. Untersuchungen zum Tagesverlauf des Prolaktinspiegels bei gesunden und an Epilepsie erkrankten Frauen zeigen eine erhöhte Prolaktinkonzentration bei den Patientinnen (3, 6, 32) (Grafik 1b). Der Einnahme von Antiepileptika kommt dabei kein relevanter Einfluss auf die hypothalamisch hypophysäre Funktionsachse zu (15). Generalisierte Epilepsien haben ebenso keinen Einfluss auf die Hypophysenfunktion, da ihre Entladungen dorthin nur in geringem Maße propagieren. Ein postiktaler Prolaktinanstieg konnte so auch nach Absencen nicht demonstriert werden (12).
Die endokrinen Folgen fokaler epileptischer Aktivität wurden in Untersuchungen bei Patientinnen mit unbehandelter Temporallappenepilepsie (TLE) belegt. Polyzystisches Ovariensyndrom (PCOS) (20 Prozent versus fünf Prozent in der Allgemeinbevölkerung) und hypothalamischer Hypogonadosmus (HH) waren gehäuft nachweisbare endokrine Syndrome bei diesen Frauen (23). Pathophysiologisch betrachtet wird angenommen, dass die epileptische Aktivität entweder zu einer Steigerung der LH-Sezernierung (mit der Konsequenz eines PCOS) oder zu einer Minderung der LH-Sezernierung führt (mit der Konsequenz eines HH) (22, 23) (Grafik 2).
Die Möglichkeit der Reversibilität solcher krankheitsbedingter Störungen deuten Untersuchungsergebnisse an, die zeigten, dass bei einigen Frauen nach einer erfolgreichen epilepsiechirurgischen Operation zuvor irregulä-
re Zyklen einen regulären Rhythmus annahmen (8). Man postuliert dabei, dass die postoperativ entfallende interiktale Einflussnahme der epileptischen Entladungen eine ungestörte Funktion von Hypothalamus und Hypophyse wieder erlaubt. Mit einer medikamentösen antikonvulsiven Therapie ist, auch bei klinischer Anfallsfreiheit, ein solcher Effekt nicht zu erzielen.
Die dauerhafte Störung der zentralen Kontrolle der ovariellen Steroidsynthese mag auch dazu beitragen, dass bei Frauen mit Epilepsie die Menopause gehäuft vorzeitig eintritt. Während die Menopause bei Frauen in den USA durchschnittlich mit 50 Jahren eintritt, besteht nur bei einem Prozent der Frauen in der Allgemeinbevölkerung eine Menopause bereits im Alter von 40 Jahren. Dies war jedoch bei Frauen mit Epilepsie bei
14 Prozent der Untersuchten der Fall (28).
Sexuelle Steroidhormone
und die Manifestation von Anfällen
Das Gehirn verfügt über Rezeptoren für Steroidhormone, die sich in gro-
ßer Dichte insbesondere im Temporallappen nachweisen lassen (11). Ihre Aktivierung hat dabei, insbesonde-
re im Falle eines vorbestehenden epileptischen Fokus, eine Steigerung (die durch Östradiol erreicht wird) oder eine Minderung (die durch Progesteron hervorgerufen wird) der neuronalen Exzitabilität zur Folge (2).
In der Konsequenz davon kann es sein, dass epileptische Anfälle sich in unterschiedlicher Frequenz während des Menstruationszyklus manifestieren. Sie treten gehäuft dann auf, wenn das Verhältnis zwischen Östradiol und Progesteron ansteigt. Dies kann periovulatorisch (Östradiolpeak), prämenstruell und menstruell (prämenstrueller Abfall der Progesteronkonzentration) oder diffus im Verlauf eines anovulatorischen Zyklus (durch Fehlen einer durch Ovulation induzier-
ten Progesteronbildung) auftreten (7, 21) (Grafik 3). Diese, als katameniale Anfallshäufung bezeichneten Verläufe erweisen sich als medikamentös nur schwierig behandelbar und kommen bei 10 bis 20 Prozent der Frauen mit fokalen Epilepsien vor.
Versuche die katameniale Häufung der Anfälle durch eine Behandlung mit Hormonen zu beeinflussen sind unterschiedlich erfolgreich und zum Teil aufgrund von möglichen Nebenwirkungen der Therapie nur in Einzelfällen realisierbar (18–20). Eine periovulatorische und perimenstruelle Anfallshäufung kommt bei ovulatorischen Zyklen vor, die allein durch
eine zentrale Supprimierung der ovariellen Steroidsynthese mittels synthetischer Antagonisten des hyopthalamischen gonadotropin releasing hormone (GnRH) unterdrückt werden kann (5).
Die damit einhergehende, der Menopause entsprechende Steroidhormonsituation, ist langfristig unter anderem wegen eines erhöhten Osteoporose- und Herzinfarktrisikos nicht unproblematisch. Bei einer solchen Behandlung, antikonvulsiv durchaus erfolgreich, müssen daher Nutzen und Risiko gut gegeneinander abgewo-
gen werden. Bei insuffizienter Lutealphase kann hingegen durch eine Substitution von Progesteron die Frequenz der epileptischen Anfälle gemindert werden. In der bislang umfangreichsten Studie konnte dadurch die durchschnittliche Anfallsfrequenz bei 72 Prozent der Patientinnen um
58 Prozent gesenkt werden (19) (Tabelle 1). Die Kopplung der Anfallsfrequenz an hormonelle Zyklusschwankungen lässt vermuten, dass mit dem Eintreten der Menopause bei den betroffenen Frauen die Anfallsfrequenz abnehmen sollte. Einige, methodisch allerdings angreifbare Untersuchungen, scheinen dies zu belegen (1, 17). Zu beachten ist, dass die (post)menopausale Substitution von Östrogen bei Frauen mit Epilepsie durchaus zu einer Zunahme der Anfallsfrequenz führen kann (A. Herzog, persönliche Mitteilung).
Die in einer Schwangerschaft erhöhte Konzentration von Progesteron und Östradiol könnte einen Einfluss auf die Anfallsfrequenz bei Frauen mit Epilepsie haben. Eine Zunahme der Anfälle wird bei 25 bis 30 Prozent der schwangeren Frauen mit Epilepsie beobachtet (41). Hierzu tragen sicher verschiedene Faktoren (etwa die unregelmäßige oder in der Dosis verminderte Einnahme von Antiepileptika) bei. Denkbar aber ist, dass sich bei einzelnen Frauen auch ein Überwiegen der Östradiolkonzentration prokonvulsiv auswirkt.
Einfluss der
Antiepileptika auf die Sexualhormone
Eine Beschleunigung oder eine Verzögerung der hepatischen Metabolisierung der sexuellen Steroidhormone kann die Folge einer Therapie mit Antiepileptika sein. Die Beeinflussung der hepatischen Metabolisierung ist durch einen verstärkten Abbau durch enzyminduzierende Antiepileptika begründet, oder durch die enzyminhibierende Wirkung von Valproat, wodurch zum Beispiel Testosteron verzögert abgebaut wird (24, 25, 34, 37).
In einem Anstieg von Testosteron sehen einige Untersucher einen der Gründe warum sich eine ovarielle Funktionsstörung entwickeln und in ein polyzystisches Ovariensyndrom münden kann: Manifestiert sich nämlich eine Testosteronerhöhung bei einer Frau, die unabhängig davon polyzystische Ovarien aufweist (ein Befund, der bei 20 Prozent aller Frauen nach der Pubertät vorkommt), dann kann sich, oft unterstützt durch eine Gewichtszunahme, ein polyzystisches Ovariensyndrom entwickeln, das heißt eine hyperandrogenämische Amenorrhö (26, 27). Dieses, bereits oben erwähnte Syndrom, kann somit bei Frauen mit Epilepsie sowohl durch die Erkrankung, als auch durch die Behandlung induziert werden (22, 26).
Ob die medikamentöse Therapie, insbesondere mit Valproat, de facto zu einer erhöhten PCOS-Inzidenz führt, bleibt zurzeit umstritten; Untersuchungsergebnisse sprechen sowohl dafür, wie auch dagegen (9, 16, 26, 31). Immerhin ist es bei einzelnen Patientinnen ein durchaus möglicher, und nach dem Wechsel der Therapie reversibler Pathomechanismus. Daher sollte bei Frauen, die während der antikonvulsiven Therapie eine Irregularität ihres Menstruationszyklus entwickeln, eine diesbezügliche endokrinologisch gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden.
Der Gewichtszunahme, die ein fakultatives Symptom des PCOS ist, kommt insofern eine Bedeutung zu, als es damit zum einen zu einer vermehrten Aktivierung ovarieller Rezeptoren des insulin-like growth factors 1 kommt (dies stimuliert die Testosteronbildung), zum anderen das Testosteron im Fettgewebe zu Östradiol (wie auch Androstendion zu Estron) metabolisiert wird und im negativen Feedback die hypophysäre Kontrolle der ovariellen Steroidsynthese stört (27, 33, 40) (Grafik 4).
Schlussfolgerung
Wenn auch die Prophylaxe epileptischer Anfälle das maßgebliche Ziel einer medikamentösen Therapie von Epilepsien ist, so erlaubt es die Vielfalt der heutzutage verfügbaren Antiepileptika, die eine ähnlich gute antikonvulsive Wirkung aufweisen, eine Therapie zu etablieren, die den individuellen Faktoren der Patientin gerecht wird.
Die Berücksichtigung endokriner Störungen ist Teil einer solchen, über die Anfallsbehandlung hinausgehenden Strategie einer modernen antiepileptischen Pharmakotherapie. Dabei ist es von besonderer Bedeutung die Dokumentation endokriner Funktionen überhaupt in die Betreuung und Beratung der Patientin zu integrieren. Allein die Dauer des Menstruationszyklus ist ein einfach zu erhebendes und orientierend aussagekräftiges Instrumentarium. In einer jüngst publizierten Studie wurde gezeigt, dass die Zyklusdauer bei Frauen mit Epilepsie annähernd darüber Auskunft gibt, ob der Zyklus mit einer Ovulation einherging. Die Rate ovulatorischer Zyklen war dabei entweder 75 Prozent (Zyklusdauer 26 bis 32 Tage), 48 Prozent (Zyklusdauer 21 bis 25 oder 32 bis 35 Tage), oder 9 Prozent (Zyklusdauer < 21 oder > 35 Tage) (20).
Eine kooperative Zusammenarbeit zwischen Neurologen sowie Gynäkologen und/oder Endokrinologen wird die Behandlung, Beratung und Betreuung der Patientinnen wesentlich verbessern und dazu beitragen Epilepsien in ihrer komplexen Gesamtheit wahrzunehmen und die Behandlung nicht allein antikonvulsiv auszurichten. Die symptomorientierte endokrinologisch gynäkologische Diagnostik ist in ihren Grundzügen in Tabelle 2 zusammengefasst (10).

Manuskript eingereicht: 18. 2. 2002, revidierte Fassung angenommen: 6. 5. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2193–2199 [Heft 33]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Jürgen Bauer
Universitätsklinikum Bonn
Klinik für Epileptologie
Sigmund Freudstraße 25
53105 Bonn
E-Mail: Juergen.Bauer@ukb.uni-bonn.de
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