ArchivDeutsches Ärzteblatt33/2002Kongressbericht: Molekulares Staging von Karzinomen

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Kongressbericht: Molekulares Staging von Karzinomen

Heiss, Markus M.; Allgayer, Heike

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LNSLNS Unter dem Motto „Concepts of today – therapies of tomorrow“ bot der erste internationale Kongress „Molekular Staging of Cancer“ eine Plattform für Molekular- und Zellbiologen, Tumorimmunologen und Grundlagenforschern auf der einen Seite,
und onkologisch tätigen Chirurgen und Klinikern auf der anderen Seite, um neue Konzepte eines molekularen Stagings und daraus abgeleiteter Therapieansätze bei Tumorerkrankungen zu diskutieren. Insbesondere die Themen tumorassoziierte Proteolyse, minimal residuale Tumorerkrankung, molekulare Stagingmodelle und neue Konzepte molekularer Targetingstrategien wurden erörtert. Der Kongress fand unter der Schirmherrschaft der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie zusammen mit der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft für Molekulare Onkologie sowie der Internationalen „Metastasis Research Society“ vom 6. bis 8. Dezember 2001 im Klinikum Großhadern der Ludwigs-Maximilians-Universität in München statt. Ehrenpräsident und Gastgeber war Prof. Dr. med. Dr. h. c. Friedrich Wilhelm Schildberg, München.
Tumorassoziierte Proteolyse
In seiner „honorary keynote lecture“ wies der Erstbeschreiber des „fluid mosaic“-Modells der Zellmembran Garth Nicolson, Irvine, California, USA, auf die Bedeutung verschiedener Genmutationen und Genexpressionen in der Initiation und Progression von Karzinomerkrankungen. Bei der Progression spielen seiner Meinung nach zusätzlich unterschiedliche Mikroorganismen wie Mykoplasmen und Viren eine Rolle.
Im Bereich der tumorassoziierten Proteolyse ist das Urokinase-Typ-
Plasminogen-Aktivator-(UPA-)System bedeutsam; es ist für die Invasionsfähigkeit und Metastasierung von Tumorzellen wichtig. Besonders Interaktionen des spezifischen zellständigen Urokinaserezeptors mit physiologischen, aber auch pharmakologischen Inhibitoren zeigen in Tiermodellen eine Effektivität und erreichen gegenwärtig klinische Phase-1/2-Studien, erklärte Manfred Schmitt, München.
Gunilla Hoyer-Hansen, Kopenhagen, Dänemark, beschrieb neu entwickelte Urokinaserezeptor-Antikörper, die in der Lage sind, verschiedene Funktionen des Rezeptors nicht nur hinsichtlich der Proteolyse, sondern auch der vermittelten Signaltransduktion in das Zellinnere zu unterbrechen. Ergänzend zeigten Julio A. Aguirre-Ghiso,
Liliana Ossowski, New York, USA, dass der Urokinaserezeptor durch Vermittlung verschiedenster Signale einerseits die Proliferation von Tumorzellen, andererseits aber auch für den Übergang der Zelle in die so genannte dormancy, einen über längere Zeit möglichen Ruhestatus der Zelle induzieren kann. Hierzu ist die Interaktion des Rezeptors mit Integrinen entscheidend. Bei intakter Interaktion über den MAPK/Erk-Signaltransduktionsweg wird die Proliferation angeregt. Kommt es jedoch zu einer Unterbrechung der Bindung zwischen Urokinaserezeptor und Integrin, so wird über den P-38-Weg die Tumorzelle in die G0-Phase versetzt. Diese Ergebnisse eröffnen für die Zukunft neue therapeutische Ansätze.
Heike Allgayer, München, wies nach, dass auch ein spezifisches Promotorelement (ein kombiniertes AP-2/Sp1-Element) für eine Regulation des UPA-Rezeptors auf transskriptioneller Ebene zur Verfügung steht. Dieses Promotorelement vermittelt die Hochregulation des Urokinaserezeptors in Kolonkarzinomen über die Stimulation durch das bei vielen Kolon- und Magenkarzinomen überaktivierte Onkogen c-src. Klinisch relevante Ansätze ergeben sich durch die Möglichkeiten der Inhibition von c-src auch dadurch, dass dieses Promotorelement bei einer Subpopulation vom Patienten nahezu tumorspezifisch für die Aktivierung der Expression des Urokinaserezeptors angesehen werden kann.
Keld Dano, Kopenhagen, Dänemark, zeigte, dass die Tumorzellen umgebenden Bindegewebszellen und Endothelien die Invasion und Metastasierung durch Expression unterschiedlicher Proteasen unterstützen können. Diese Daten sprechen dafür, für therapeutische Ansätze möglichst mehrere Proteasensysteme gleichzeitig zu modulieren.
Neue molekulare Stagingmodelle
Neue molekulare Stagingmodelle wurden zunächst anhand des Magenkarzinoms dargestellt. Bei der Magenkarzinom-Karzinogenese sind die Wachstumfaktor-Rezeptoren c-erbB-2 sowie K-Sam wichtig sind, erläuterten Heinz Höfler, München, und Holger Vogelsang, München. Neben den prognostisch relevanten Parametern u-PA und PAI-1 aus dem Urokinasesystem sind auch die Zellzyklusregulatoren Cyklin E, der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), Adhäsionsmoleküle und dabei beteiligte Mediatoren wie E-Cadherin und Beta-Catenin sowie der Apoptose-Inhibitor bcl-2 relevant. E-Cadherin bietet beim diffusen Magenkarzinom eine neue Möglichkeit der individuellen Diagnosestellung und den Ansatz für eine spezifische Therapie mit einem monoklonalen Antikörper. Beim hereditären Magenkarzinom wird zum einen unterschieden in das HDGC-(hereditary diffuse type gastric cancer) Syndrom, das mit verschiedenartigen Mutationen des E-cadherin-Gens einhergeht, zum anderen in hereditäre Magenkarzinomformen, die mit anderen vererbbaren Karzinomsyndromen vergesellschaftet sind, wie HNPCC, FAP, dem Peutz Jeghers Syndrom und dem Li Fraumeni Syndrom. In diesen Fällen handelt es sich um Mutationen von Mismatch-repair-Genen, des APC-Gens, des STK11-Gens beziehungsweise des p53-Gens. Neben einer prädiktiven Bedeutung bei der Identifizierung von Risikopersonen spielen diese molekularen Marker bereits in der Therapie eine Rolle. So wurden prophylaktische Gastrektomien bei noch klinisch gesunden Patienten aufgrund von nachgewiesenen hereditären Magenkarzinom-Syndromen durchgeführt.
Markus Maria Heiss, München, stellte ein neues molekulares Stagingmodell beim sporadischen Magenkarzinom vor. In diesem Modell ist es möglich, durch die zusätzliche Bestimmung des Urokinasesystems (PAI-1) sowie von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark neue Patientensubgruppen zu definieren, die sich in ihrer Prognose sehr von der Prognose unterscheiden, die durch rein konventionelle morphologische Kriterien vorausgesagt werden können. Gary E. Gallick, Houston, USA, wies auf die molekularen Stagingmarker APC, p53 und Ras-Mutationen beim sporadischen kolorektalen Karzinom hin. Nach seinen Daten nimmt das Protoonkogen src neben der Regulation des Urokinaserezeptors auch auf Signalkaskaden Einfluss. Beispielsweise kann die Serin-Threonin-Kinase Akt oder der guanine-nucleotide exchange-Faktor TIAM1 möglicherweise als Prognoseparameter und auch als Erfolgsparameter für neue Signalkaskaden-orientierte Therapien diskutiert werden.
Hans K. Schackert, Dresden, beschrieb die typischen Mutationen beim hereditären nicht polypösen kolorektalen Karzinom (HNPCC), die vor allem bei den Genen MSH, hMSH2, hMLH1, hMSH6, hPMS1 und hPMS2 zu finden sind, wobei die Mutationen in MSH2 und hMLH1 am häufigsten vorkommen. Diese Mutationen werden schwerpunktmäßig zur Identifizierung von Risikopersonen und Risikofamilien angewendet. Die klinische Konsequenz aufgrund dieser molekularen Veränderungen wurde von Gabriele Möslein, Düsseldorf, aufgezeigt. Sie besteht in der Durchführung von engmaschigen Kontrolluntersuchungen und regelhaften Koloskopien. Die wichtige Frage, inwieweit hier prophylaktisch resezierende Eingriffe bei Diagnosestellung HNPCC unter Einschluss der Amsterdam-Kriterien angezeigt sind, wird sowohl hinsichtlich der Indikation als auch der Radikalität gegenwärtig noch kontrovers diskutiert. Als Indikation für einen ausgedehnteren Eingriff wird eine hohe Anzahl von Adenomen und De-novo-Karzinomen, eine akzelerierte Progression der Adenome sowie eine verminderte Compliance der Patienten genannt. Dennoch ist die große Problematik beim HNPCC nach wie vor die ausgeprägte Heterogenität des klinischen Krankheitsbildes, welche im Moment noch keine klar definierten Richtlinien zulässt.
Beim Mammakarzinom sind derzeit die Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 etablierte molekulare Stagingparameter, die eine Evaluation des genetischen Risikos ermöglichen. Michael Untch, München, führte aus, dass Patienten mit BRCA1-Mutationen ein sich steigerndes Risiko aufweisen (45 Prozent im Alter von 50 Jahren auf 85 Prozent im Alter von 75 Jahren), an einem Mammakarzinom zu erkranken. Darüber hinaus scheint der Nachweis von Mutationen sowohl im BRCA1- als auch im BRCA2-Gen zusätzlich die Prognose zu verschlechtern. Beim sporadischen Mammakarzinom sind derzeit akzeptierte molekulare Prognoseparameter U-PA und PAI-1 sowie die Überexpression von c-erbB-2, das als Target für eine Immuntherapie mit Herceptin bereits Grundlage therapeutischer Ansätze ist.
Minimal residuale Tumorerkrankung
Der Nachweis einer minimal residualen Tumorerkrankung (MRD) ist durch Detektion disseminierter Tumorzellen im Knochenmark mittels entsprechender Cytokeratin-Marker beziehungsweise tumorassoziierter Antigene durch Immunzytochemie oder PCR möglich. Diese Verfahren können mit hoher Sensitivität einzelne Tumorzellen detektieren. Die zusammenfassende Meinung der Sitzungsteilnehmer war, dass kaum die rein qualitative Detektion einzelner Tumorzellen zum Zeitpunkt der Tumoroperation als zuverlässiger prognostischer Parameter gewertet werden kann, da Einflussfaktoren wie das Ausmaß des chirurgischen Traumas oder die permanente Tumorzellstreuung durch den Primärtumor die Aussage hinsichtlich einer biologischen Relevanz stark beeinflussen können. Dies könnte die heterogene Datenlage mit unterschiedlicher prognostischer Relevanz bei verschiedenen Tumorentitäten oder auch Patientenuntergruppen erklären.
Zwei Ansätze wurden dargestellt, um diese Probleme zu lösen. Zum einen sind wiederholte Follow-up-Untersuchungen auf disseminierte Tumorzellen nach einer kurativen Tumorresektion ein Weg, eine relevante minimal residuale Erkrankung zu erkennen. Zum anderen ist eine molekulare Phänotypisierung einzelner Tumorzellen methodisch möglich, um biologisch relevante metastatische Tumorzellen von irrelevanten differenzieren zu können. Christoph Klein, München, beschrieb neue Methoden für diese molekulare Phänotypisierung durch die komparative Genomanalyse auf Einzelzellebene, die Einzelzell-PCR sowie die Kombination mit Microarray-Analyse-Techniken. Für das Magenkarzinom gibt es Anhaltspunkte, dass die Expression von MMP-7, UPA-Rezeptor, c-erb-2 und c-Met relevant sein könnten, berichtete Karl-Walter Jauch, Regensburg. Beim Mammakarzinom kommt möglicherweise der Expression von UPA, c-erb-2 und EpCAM eine entsprechende Bedeutung zu, erklärte Nadja Harbeck, München. In ihren „keynote lectures“ legten Gert Riethmüller, München, und Christian Herfarth, Heidelberg, dar, wie das Konzept der MRD nicht nur das biologische Verständnis solider Tumorerkrankungen, sondern auch den therapeutischen Radikalitätsanspruch in der Onkologischen Chirurgie veränderte. Allerdings kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt eine therapeutische Konsequenz allein aufgrund des MRD-Befundes noch nicht ausgesprochen werden.
Neue Strategien für ein molekulares Targeting
Horst Lindhofer, München, stellte ein neues Konzept von bispezifischen trifunktionellen Antikörpern vor, welches in der Lage ist, T-Zellen (gebunden über CD3) an Tumorzellen zu redirigieren (über die Antigene EpCAM oder Her2-neu) und zusätzlich akzessorische und APC/dendritische Zellen über die FC-Region zu aktivieren. Dies resultiert nicht nur in einer äußerst effektiven Tumorzellzerstörung, sondern darüber hinaus in einer aktiven Immunantwort gegen den Tumor.
Magnus von Knebel-Döberitz, Heidelberg, zeigte, dass kodierende Mikrosatellitensequenzen im Tumorgewebe bei Mikrosatelliteninstabiltät identifiziert werden können. Diese führen dann zu einer Synthese von verkürzten „trunkierten“ Proteinen und damit gegebenenfalls zu hochspezifischen Tumortargets. Michael Hallek, München, stellte einen neuen gentherapeutischen Ansatz vor, welcher Modifikationen des AAV-Vektors in seiner Hülle verwendet. Diese Modifikationen des Vektors ermöglichen es, für eines der größten Probleme der Gentherapie, nämlich die Spezifität von Vektoren, einen Lösungsansatz bieten zu können. Einen transskriptionalen Ansatz, um ein spezifisches Targeting von Genen erreichen zu können, bieten Triplex-formende Oligo-Nukleotide, erklärte Klaus Degitz, München. Diese neue Technik eröffnet möglicherweise unmittelbare klinische Konsequenzen.
Reinhard Kopp, München, nannte die aktuellen therapeutischen Strategien im Hinblick auf den EGF-Rezeptor auf, die in klinischen Studien bereits die Progression von kolorektalen Tumoren beeinflussen konnten. Viktor Magdolen, München, zeigte, wie über eine Strukturanalyse der komplexen UPA/Inhibitorverbindung eine spezifische und effektive Unterbrechung der Verbindung zwischen UPA und dem Rezeptor durch neue kleinmolekulare Inhibitoren möglich ist. Erste viel versprechende klinische Daten weisen auf das therapeutische Potenzial, welches diese neuen Proteaseinhibitoren beinhalten.
Neue molekulare Stagingmodelle müssen zunehmend in der Klinik an größeren Patientenstudien überprüft und validiert werden. Der Schwerpunkt der Forschung wird somit zukünftig vermehrt auf dem translationalen Ansatz liegen, um neue Konzepte der Grundlagenforschung in zukünftige klinische Therapien übersetzen zu können.

Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. Markus M. Heiss
Klinikum der Universität München
Chirurgische Klinik und Poliklinik – Großhadern
Marchioninistraße 15
81377 München
E-Mail: heiss@gch.med.uni-muenchen.de

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