ArchivDeutsches Ärzteblatt34-35/2002Strahlentherapie der Herzkranzgefäße: Neue Wege zur Behandlung der Restenose nach perkutaner, koronarer Intervention

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Strahlentherapie der Herzkranzgefäße: Neue Wege zur Behandlung der Restenose nach perkutaner, koronarer Intervention

Dtsch Arztebl 2002; 99(34-35): A-2252 / B-1920 / C-1803

Baumgart, Dietrich; Sauerwein, Wolfgang; Naber, Christoph; Kaiser, Christoph A.; Meusers, Peter; Quast, Ulrich; Langner, Irene; Flühs, Dirk; Stuschke, Martin; Erbel, Raimund

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LNSLNS Zusammenfassung
Die In-Stent-Restenose nach perkutaner koronarer Intervention stellt das größte Problem der interventionellen Kardiologie dar. Nach vielen alternativen Techniken und pharmakologischen Ansätzen führt die intrakoronare Strahlentherapie erstmals in klinischen Studien zu einer Reduktion der Restenoserate. Bei der Interpretation der Studienergebnisse ist sowohl die Strahlenart als auch die Konfiguration der Applikationssysteme zu berücksichtigen. Derzeit ist die intrakoronare Brachytherapie die einzige effektive Methode zur Behandlung der In-Stent-Restenose. Der Effekt kann sowohl für Gamma- als auch Beta-Strahlung sowie für zentrierte und nicht zentrierte Systeme nachgewiesen werden. Die intrakoronare Bestrahlung von De-novo-Läsionen muss derzeit noch als experimentelles Therapiekonzept bezeichnet werden. Das Problem der subakuten Stentthrombose ist eine Funktion der freiliegenden Stent-Streben und konnte durch Anpassung der antiaggregatorischen Kombinationstherapie auf Placeboniveau minimiert werden. Alternativtherapien für die In-Stent-Restenose müssen sich an der Strahlentherapie messen lassen.

Schlüsselwörter: Strahlentherapie, In-Stent-Restenose, Stentthrombose, koronare Herzkrankheit, subakute Antiaggregation

Summary
Radiation Therapy of Coronary Arteries – New Ways to Treat Restenosis Following Percutaneous Coronary Intervention
In-stent restenosis has been shown to be associated with a high recurrence rate of repetetive restenosis and remains a challenging task in
interventional cardiology. Randomized, placebo controlled trials have established that beta as well as gamma based vascular brachytherapy reduces the incidence of restenosis and clinical event rates following percutaneous coronary intervention for the treatment of in-stent
restenosis. For the interpretation of the study results the type of emitters as well as the application systems have to be considered. The
success of alternative treatment modes for in-stent restenosis have to be evaluated against intracoronary brachytherapy. In contrast, treatment of de-novo lesions with brachytherapy must still be considered experimental. The problem of subacute stent thrombosis can
be solved by prolongation of antiaggregatory regimens.

Key words: radiation therapy, in-stent restenosis, stent thrombosis, coronary artery disease, antiaggregatory treatment

Die Restenose nach perkutaner koronarer Intervention stellt das größte Problem der interventionellen Kardiologie dar. Die Restenose basiert im Wesentlichen auf zwei Mechanismen: Die elastischen Rückstellkräfte führen zu einer sukzessiven Lumenreduktion, die bereits initial nach Ballondilatation bis zu 30 Prozent betragen kann (8). Darüber hinaus wird durch die kontrollierte Verletzung des stenosierten Gefäßsegments eine Narbenbildung induziert, die zu einer Intimaproliferation führt.
Die Restenoserate nach alleiniger Ballondilatation beträgt je nach Kollektiv zwischen 30 Prozent und 70 Prozent (3, 11). Durch die Einführung der koronaren Stentimplantation konnte den elastischen Rückstellkräften wirksam begegnet werden und die Restenoserate um circa 30 Prozent reduziert werden (18).
Der Mechanismus der Intimaproliferation konnte jedoch weder durch interventionelle Techniken noch durch pharmakologische Interventionen oder molekularbiologische Manipulationen wirksam bekämpft werden (13). Die Rezidivrate der In-Stent-Restenose nach Ballondilatation liegt sogar zwischen 50 Prozent und 70 Prozent, sodass bei vielen Patienten letztlich doch noch eine Bypassoperation erforderlich wird.
Die Strahlentherapie ist ein bewährtes Instrument zur Behandlung proliferierender Prozesse, durch die nicht nur maligne Tumoren höchst effektiv therapiert, sondern auch benigne Veränderungen wie Keloide oder heterotope Knochenbildung verhindert werden können.
Da es sich auch bei der Intimaproliferation nach koronarer Intervention um eine Zellproliferation im Rahmen der physiologischen Wundheilung handelt, erscheint die intrakoronare Strahlentherapie (IVBT) derzeit als einer der Erfolg versprechenden Ansätze zur Lösung dieser Problematik (25–27).
Strahlenbiologie
In Tierexperimenten führen 15 bis 20 Gy bei 99,9 Prozent der strahlenexponierten Zellen zu einem Zelltod. Es bleiben damit immer noch ausreichend viele glatte Muskelzellen und Fibroblasten übrig, um die Integrität des Gefäßes zu erhalten und sogar eine verzögerte Proliferation auszulösen (2). Es ist derzeit völlig unklar, ob eine Bestrahlung der Endothelzellen ausreicht oder die Media beziehungsweise Adventitia eine bestimmte Dosis erhalten muss (4). Dies hat zur Folge, dass eine Optimierung der Dosisverteilung beziehungsweise der Höhe der applizierten Dosis derzeit ungezielt empirisch untersucht wird.
Die Dosimetrie in der Brachytherapie stellt bei der IVBT wegen der Messorte in unmittelbarer Nähe zu den Strahlern und den steilen Dosisgradienten (das heißt der Änderung der Dosis um viele Größenordnungen innerhalb weniger Millimeter) eine grundsätzlich schwierig zu lösende dosimetrische Aufgabe dar. Derzeit wird als Dosisreferenz ein Abstand von 2 mm von der Strahlenachse vorgeschlagen. Von diesem Punkt aus ist dann im Einzelfall nur eine Extrapolation auf die Dosis in der Gefäßwand möglich. In longitudinaler Richtung soll durch die Einführung hinreichend langer Strahler (zum Beispiel 60 mm) ein ausreichender Sicherheitssaum zur Verminderung von longitudinalen Fehlplatzierungen (geographic miss) erreicht werden.
Der Einsatz ionisierender Strahlung und der Strahlenschutz am Menschen setzt in jedem Fall die Erteilung einer entsprechenden Genehmigung durch die für den Anwender zuständige Bezirksregierung voraus. Eine solche Umgangsgenehmigung nach der Strahlenschutzgesetzgebung wird nur erteilt, wenn der Antragsteller und die zu verwendeten Gerätschaften eine Reihe von Voraussetzungen erfüllen.
Edge-Effekte
Als Edge-Effekte, Candy-Wrapper-Effekte oder Kanteneffekte werden Stenosen bezeichnet, die meistens am proximalen und distalen Ende des bestrahlten Segments auftreten.
Diese Stenosen werden durch eine verstärkte Intimaproliferation hervorgerufen und sind auf eine Unterdosierung durch den Dosisabfall an den Quellenenden, auf die longitudinale Fehlplatzierung (16), auf die Progression der Grunderkrankung an den Enden des behandelten Bereichs sowie auf eine longitudinale Plaqueverdrängung zurückzuführen.
Ergebnisse klinischer Studien
Seit 1992 werden klinische Studien mit intrakoronarer Beta- und Gammabestrahlung durchgeführt. Mit Betastrahlern wurden 4 808 Patienten und mit Gammastrahlern 3 052 Patienten jeweils in 16 kontrollierten Studien bestrahlt. Bei der Interpretation der Studienergebnisse ist nicht nur die unterschiedliche Strahlenart sondern auch die unterschiedliche Konfiguration der Applikationssysteme und die unterschiedlichen Dosisspezifikationen zu berücksichtigen. Unterschieden werden feste Quellen, die als Draht, Band oder kleine Zylinder (seeds) vorliegen und radioaktive Stents.
Die Quellen werden teils zentriert mithilfe eines spiralförmigen Perfusionsballons (Guidant) oder eines segmentierten Ballons (Boston-Scientific) oder nicht zentriert (Novoste, Cordis) in einem Spezialkatheter an die Stelle der mit dem Ballon dilatierten Läsion eingebracht.
Behandlung der In-Stent-Restenose
Da die In-Stent-Restenose das größte Problem der interventionellen Kardiologie darstellt, haben sich die meisten bisher veröffentlichten Studien mit diesem Thema beschäftigt.
Die SCRIPPS-1-Studie war die erste prospektive, doppelblinde, randomisierte Studie zur Behandlung restenotischer Läsionen mit Gammastrahlen (192Ir) (19). Bei 55 Patienten wurde ein manuelles, nicht zentriertes Afterloadingverfahren mit einer Dosis von 8 bis 30 Gy verwendet. Sowohl die Revaskularisation der Zielläsion (TLR, target lesion revascularisation) konnte in der bestrahlten Gruppe um 68 Prozent (44,8 Prozent versus 15,4 Prozent) als auch der zusammengefasste klinische Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, TLR) um 58 Prozent gesenkt werden. Auch nach drei Jahren zeigte sich die Rate angiographischer Restenosen mit 33 Prozent in der Verumgruppe der mit Placebo behandelte Gruppe mit 64 Prozent überlegen (20) (Grafik 1).
Die Gamma-1-Studie konnte als erste multizentrische Studie die Ergebnisse der SCRIPPS-1-Studie an 252 Patienten bestätigen (12). Die Ergebnisse nach sechs Monaten zeigten eine signifikante Reduktion der angiographischen Restenoserate um 39 Prozent und der klinischen Ereignisse um 47 Prozent. Ähnliche Ergebnisse zeigte die WRIST-Studie an 130 Patienten, in der auch 30 Patienten mit Bypassgefäßen mit einer festen Dosierung von 15 Gy im Abstand von 2 mm von der Strahlenquelle behandelt wurden. Die Restenoserate lag mit 19 Prozent in der bestrahlten Gruppe signifikant niedriger als in der Placebogruppe mit 58 Prozent (Grafik 2).
Aufgrund der größeren Eindringtiefe der Strahlen in das umliegende Gewebe und vor allem wegen der homogenen Dosisverteilung wurde zunächst nur der Gammastrahlung eine Effektivität bei der Behandlung der In-Stent-Restenose zugeschrieben. Erst in den späteren Studien zeigte sich, dass auch die intrakoronare Betastrahlung gleichermaßen das Auftreten erneuter Restenosen verhindern kann.
In der Beta-Wrist-Studie wurde erstmals bei 50 Patienten durch Betabestrahlung die angiographische Restenoserate (20,6 Gy, 1 mm von der Oberfläche des Zentrierungsballons) auf 22 Prozent gesenkt (24).
In der PREVENT-Studie wurden 105 Patienten mit einer zentrierten 27 mm langen Phosphorquelle behandelt (15). Die applizierte Dosis betrug 16, 20, und 24 Gy 1 mm von der Quelle entfernt. Eine angiographische Restenose trat deutlich seltener in der bestrahlten Gruppe auf (8 versus 39 Prozent). Auffällig waren jedoch die ausgeprägten „Kanteneffekte“, die durch eine zu kurze Quellenlänge hervorgerufen wurden.
Die START-Studie konnte als erste große Studie (244 Patienten) die Wirksamkeit der Betabestrahlung bei In-Stent-Restenosen nachweisen (14). Je nach Gefäßdurchmesser wurden 16 Gy beziehungsweise 20 Gy 2 mm von der nicht zentrierten Quelle entfernt abgegeben. Die Zielgefäß-Revaskularisationsrate (TVR) lag nach acht Monaten in der bestrahlten Gruppe niedriger als in der Placebogruppe (16 Prozent versus 24 Prozent). Auch bei dieser kurzen Quellenlänge von 30 mm führten Kanteneffekte zu einer Erhöhung der Restenoserate, die dennoch deutlich niedriger war als in der Placebogruppe (29 versus 45 Prozent).
Die INHIBIT-Studie (332 Patienten) bestätigte die Ergebnisse der START-Studie. Dabei wurde eine zentrierte Phosphorquelle mit einer Dosis von mehr als 20 Gy in 1 mm Gewebetiefe verwendet. Ähnlich den Ergebnissen der START-Studie wurde die Restenoserate (16 Prozent) am häufigsten im Stent-Segment reduziert. Zwar schmälerten Kanteneffekte auch hier das Ergebnis, dennoch schnitt die bestrahlte besser als die Placebogruppe ab (26 versus 51 Prozent) (Grafik 3).
Behandlung von De-novo-Läsionen
Condado wendete 1994 in Venezuela erstmals die intrakoronare Gammabestrahlung bei 21 Patienten mit De-novo-Läsionen an (6). Nach zwei Jahren lag die angiographische Restenoserate bei 27 Prozent. Durch die teilweise relativ hohen Dosen (19 bis 55 Gy) traten bei zwei Patienten neue Pseudoaneurysmen und bei zwei Patienten echte Aneurysmen der Koronararterien auf, ohne dass schwere koronare Ereignisse beobachtet wurden.
Auch die Betabestrahlung brachte bei De-novo-Läsionen bereits zu Beginn enttäuschende Ergebnisse mit Restenoseraten in der BERT-Studie (10) und der Genfer Pilot-Studie (21, 23) von 24 beziehungsweise 33 Prozent. Diese Ergebnisse wurden auf eine zu niedrige Dosierung von < 16 Gy in 2 mm Abstand von der Strahlenquelle zurückgeführt.
Daher wurde eine doppelblinde Multicenterstudie konzipiert, bei der der dosisabhängige Effekt von 9, 12, 15 und 18 Gy in 1 mm Gewebetiefe untersucht wurde (22). Nur die 18-Gy-Dosisgruppe zeigte einen deutlichen dosisabhängigen Effekt der Bestrahlung mit einer Restenoserate von 4 Prozent gegenüber 28 Prozent in der 9-Gy-Gruppe, der auch noch nach einem Jahr nachweisbar war. Die relativ kleinen Untergruppen, die zusätzlich mit Stent behandelt wurden, zeigten dagegen keinen dosisabhängigen Effekt (Grafik 4).
Es verwundert daher nicht, dass die Ergebnisse der großen randomisierten Beta-Cath-Studie (1 000 Patienten) bei De-novo-Läsionen wiederum enttäuschend waren, da erneut eine zu geringe Dosis verwendet und das dilatierte Segment unzureichend mit der Strahlenquelle (geographic miss: 40 Prozent) abgedeckt wurde (Grafik 5).
Stents, die Betastrahlung emittieren
Der Einsatz betastrahlender Stents zur Behandlung der De-novo- oder restenotischen Läsion war trotz viel versprechender tierexperimenteller Ergebnisse klinisch am Patienten insgesamt sehr enttäuschend (1) und kann daher zurzeit nicht empfohlen werden (7, 9).
Zentrierte versus nicht zentrierte Systeme
Koronargefäße verlaufen meistens geschlängelt und haben darüber hinaus einen unregelmäßigen teilweise spiralig verlaufenden Plaquebefall. Aus diesem Grund wird der Abstand der Strahlenquelle zur Gefäßwand variieren und damit zu einer inhomogenen Dosisverteilung beitragen (Gra-
fik 6).
Untersuchungen mithilfe von Dosis-Volumen-Histogrammen haben gezeigt, dass die Zentrierung der Strahlenquelle ganz eindeutig zu einer
Homogenisierung der Dosisverteilung führt (5, 17). Die Studienergebnisse mit den unterschiedlichen Systemen (INHIBIT versus START) zeigen jedoch, dass die Zentrierung mit den bisherigen Systemen keinen oder nur einen sehr geringen Einfluss auf die klinischen Ergebnisse hat.
Problem der subakuten Stentthrombose
Die akute Stentthrombose (SAT) ist nicht per se ein Problem der Strahlentherapie, sondern eine Folge der freiliegenden Stentstreben als thrombogenem Substrat, da die Neoendothelialisierung durch eine Strahlentherapie verhindert wird. Es ist daher zu erwarten, dass eine Verhinderung der Neoendothelialisierung durch andere Substanzen, zum Beispiel pharmakologisch beschichtete Stents, auch in diesen Fällen zu einer erhöhten SAT führen wird.
Da in den ersten Studien nur eine vierwöchige antiaggregatorische Kombinationstherapie (ASS plus Ticlopidin/Clopidogrel) verschrieben wurde, traten in diesen ersten Untersuchungen unakzeptabel hohe Raten an akuten Stentthrombosen von 6 bis 10 Prozent auf (10, 15, 19, 22, 24). In den Nachauswertungen konnte eindeutig gezeigt werden, dass die erhöhten SAT mit der Implantation eines neuen Stents verbunden waren. Neben der mangelnden Neoendothelialisierung könnten auch eine mangelhafte Stentapposition für die SAT verantwortlich sein. Anekdotisch wird von Lücken im Verlauf zwischen Stentstreben und Gefäßwand, so genannten black holes, berichtet, die bei intravaskulärer Ultraschallsonographie festgestellt wurden. Eine Kausalität zwischen diesen Beobachtungen und der SAT wurde bisher jedoch nicht berichtet. Durch diese leidvollen Erfahrungen wurde die antiaggregatorische Kombinationstherapie sukzessiv auf drei und später auf sechs Monate ausgedehnt. (Grafik 7) Mit diesem Therapieregime konnte die SAT-Rate bei der Therapie von In-Stent-Restenosen auf annähernd 0 Prozent gesenkt werden. Trotzdem sind auch noch nach sechs Monaten vereinzelt subakute Stentthrombosen aufgetreten, sodass derzeit für alle bestrahlten Patienten eine zwölfmonatige Einnahme von ASS und Clopidogrel empfohlen wird.
Schlussfolgerungen und Ausblick
Die intrakoronare Brachytherapie ist derzeit die einzige effektive Methode zur Behandlung der In-Stent-Restenose. Der Effekt kann sowohl für Gamma- als auch Betastrahlung sowie für zentrierte und nicht zentrierte Systeme nachgewiesen werden. Alternativtherapien für die In-Stent-Restenose, zum Beispiel die Stentbeschichtung, müssen sich in Zukunft an der Strahlentherapie messen lassen. Die intrakoronare Bestrahlung von De-novo-Läsionen kann derzeit klinisch nicht empfohlen werden. Für diese Art der Läsionen scheinen die beschichteten Stents die Therapie der Wahl zu sein.
Das Problem der subakuten Stentthrombose ist eine Funktion der freiliegenden Stent-Streben und der antiaggregatorischen Kombinationstherapie und konnte durch Anpassung des Therapieregimes auf Placeboniveau minimiert werden. Die Strahlentherapie wird mittelfristig auch im Zeitalter der beschichteten Stents ihre Indikation zur Therapie der In-Stent-Restenose behalten.

Manuskript eingereicht: 11. 6. 2001; revidierte Fassung angenommen: 4. 3. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2252–2256 [Heft 34–35]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv. Doz. Dr. med. Dietrich Baumgart
Klinik für Kardiologie
Zentrum für Innere Medizin
Universitätsklinik Essen
Hufelandstraße 55
45122 Essen
E-Mail: dietrich.baumgart@uni-essen.de
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