ArchivDeutsches Ärzteblatt36/2002Alzheimer-Krankheit: Potenzielle therapeutische Ansätze

POLITIK: Medizinreport

Alzheimer-Krankheit: Potenzielle therapeutische Ansätze

Dtsch Arztebl 2002; 99(36): A-2307 / B-1969 / C-1852

Mertens, Stephan

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Neuropathologie der Alzheimer-Krankheit: a) gesundes Hirngewebe; b) degeneriertes Gewebe mit Amyloid-Plaques Foto: Archiv
Neuropathologie der Alzheimer-Krankheit: a) gesundes Hirngewebe; b) degeneriertes Gewebe mit Amyloid-Plaques Foto: Archiv
Zell- und molekularbiologische Forschungen haben das pathogenetische Verständnis deutlich erweitert und schaffen die Voraussetzungen für kausale Therapieansätze.

Ob die irreversiblen neurodegenerativen Prozesse, welche die Alzheimer-Krankheit charakterisieren, verzögert oder gar gestoppt werden können, wird sich möglicherweise in den kommenden Monaten herausstellen. Diesen Eindruck vermittelte die 8th International Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders in Stockholm. In Kürze ist mit den ersten Ergebnissen einer Studie zu rechnen, die Christoph Hock (Universität Zürich) in Teilen vorstellte: die Immunisierung von Patienten mit dem Peptid Ab. Nachdem sich das Verfahren bei transgenen Mäusen, die Alzheimer-ähnliche Symptome aufweisen, als wirksamer therapeutischer Ansatz herausgestellt hatte, wurden die ersten Untersuchungen am Menschen eingeleitet.
Ab ist ein Peptid, das durch proteolytische Spaltung des Amyloid-precursor-Proteins (APP) entsteht. Dieses Proteinfragment spielt wahrscheinlich eine Schlüsselrolle in der Pathogenese dieser neurodegenerativen Erkrankung und stellt in aggregierter Form als Amyloid-Plaques das neuropathologische Charakteristikum der Alzheimer-Krankheit dar. Viele Studien wiesen darauf hin, dass der Beginn des pathogenetischen Prozesses bei der Alzheimer-Krankheit durch ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion und dem Abbau von Ab hervorgerufen werde, sagte Dennis Selkoe (Brigham and Women’s Hospital, Boston).
Das transmembranös lokalisierte APP kann von drei Proteasen geschnitten werden (Grafik). Die a-Sekretase spaltet APP innerhalb der Ab-Region. In diesem Fall kann kein Ab entstehen. Durch proteolytische Aktivität der
b- und g-Sekretase wird Ab freigesetzt. Mutationen in den Genen APP oder Presenilin (PS) 1 oder 2, die bei familiär auftretendem Morbus Alzheimer entdeckt wurden, bewirken, dass die proteolytische Aktivität der Enzyme erhöht ist – und somit mehr Ab produziert und freigesetzt wird. Für eine synaptische Dysfunktion scheinen lediglich Ab-Oligomere, aber keine Monomere oder Amyloid-Fibrillen verantwortlich zu sein.
Ausgehend von der Amyloid-Hypothese, skizzierte Selkoe in Stockholm einige therapeutische Ansätze:
c Pharmakologische Inhibition der b- und g-Sekretase,
c Verhinderung der Ab-Oligomerisierung,
c Behandlung der infolge der Ab-Akkumulation auftretenden Entzündungsreaktionen,
c Einsatz von Chelatbildnern, um die von Cu2+ und Zn2+ abhängige Aggregation von Ab zu vermeiden,
c Therapie der neurodegenerativen Prozesse mit Antioxidanzien sowie neuroprotektiven und neurotropen Faktoren.
Transgene Mäuse, die mutiertes menschliches APP überexprimieren, entwickeln Amyloid-Plaques. Durch die Immunisierung mit Ab können die progressiven neuropathologischen Veränderungen bei diesen Tieren verhindert werden. Hiervon ausgehend berichtete Hock von ersten Ergebnissen einer Ab-Immunisierung bei Alzheimer-Patienten. In immunhistochemischen Untersuchungen der Seren der immunisierten Patienten wurden ebenfalls Antikörper nachgewiesen, die Amyloid-Plaques erkennen. Verlaufsuntersuchungen werden zeigen, ob damit die Progression der Demenz verzögert werden kann.
Allerdings: Bei einigen dieser Patienten wurden im Januar dieses Jahres Symptome beobachtet, die an eine Enzephalitis beziehungsweise Meningitis erinnern (Nature 2002; 416, 677). Diese Zwischenfälle hätten dazu geführt, dass keine weiteren Immunisierungen vorgenommen wurden. Bis März sei die Zahl der Erkrankten auf 15 angestiegen.
In einer Stellungnahme in Nature Medicine (2002; 8: 199–200) vermutet David Morgan (University of South Florida, Tampa), dass die Nebenwirkungen durch eine immunologische Reaktion der Mikroglia und den damit einsetzenden Abbau von Ab-Aggregaten hervorgerufen wurden. In transgenen Mäusen, die einer vergleichbaren Behandlung unterzogen wurden, war dieser Effekt transient.
Um Nebenwirkungen, wie sie in der Studie aufgetreten seien, und mögliche Autoimmunreaktionen zu vermeiden, verfolge Elan inzwischen eine passive Immunisierungsstrategie, erklärte Peter Seubert (San Francisco). Hierbei sollen humanisierte monoklonale Antikörper generiert werden. Der Vorteil dieser Strategie sei, dass eine Immunantwort des Patienten nicht notwendig ist, eine überschießende Immunreaktion besser kontrolliert werden und eine Autoimmunreaktion gegen Ab oder APP ausgeschlossen werden kann.
Eine vergleichbare Behandlung hat sich im Tiermodell bereits bewährt: Morgan erläuterte, dass auch eine passive Immunisierung bei transgenen Alzheimer-Mäusen die degenerativen Prozesse und kognitiven Einbußen aufhalten könne, wenn sie in einem frühen Stadium der Erkrankung erfolge. Er wies nach, dass bei der passiven Immunisierung ebenfalls die Mikroglia und somit wahrscheinlich wichtige Komponenten des Immunsystems aktiviert werden.
Cholesterin als Risikofaktor
Epidemiologische Studien hätten gezeigt, dass die Einnahme von Statinen (Cholesterinsynthese-Enzym-Hemmer) das Risiko, an Morbus Alzheimer zu erkranken, signifikant senkt, berichtete Konrad Beyreuther (Universität Heidelberg). Dieser Effekt sei auch in vitro nachweisbar: Die Produktion von Ab in Neuronen, die mit mutiertem APP transfiziert sind, könne durch die Gabe dieser Lipidsenker stark reduziert werden.
Den gleichen Effekt vermittele auch Cyclodextrin, eine Substanz, die Cholesterin aus der Plasmamembran herauslöst. Auch Meerschweinchen reagieren auf die Gabe von Simvastatin mit erniedrigten Cholesterinwerten und reduzierter Ab-Freisetzung. Ähnliche Ergebnisse mit transgenen Alzheimer-Mäusen präsentierte Larry Refolo (Institute for the Study of Aging, New York). Eine cholesterinreiche Diät erhöhe die Produktion von Ab, wohingegen die Gabe von Statinen die Ab-Konzentration halbiere. Refolo und Mitarbeiter konnten auch eine positive Korrelation von Cholesterinwerten von 200 mg/dL und dem Ausmaß von Ab-Ablagerungen im Gehirn Verstorbener feststellen.
Beyreuther berichtete von einer placebokontrollierten doppelblinden Studie mit 44 Alzheimer-Patienten im Frühstadium. Ziel der Studie war es festzustellen, ob durch Gabe von Statinen der Krankheitsverlauf verzögert werden kann. 37 Patienten beendeten die 26 Wochen dauernde Untersuchung. Vor Studienbeginn wiesen alle Probanden normale Cholesterinwerte auf. In der Verumgruppe erhielten die Patienten täglich 80 mg Simvastatin, wodurch das LDL-Cholesterin um 52 Prozent sank.
Die Konzentration von Cholesterin in der Zerebrospinalflüssigkeit blieb unverändert, jedoch verminderte sich der Gehalt der Cholesterinvorstufe Lathosterol und des Metaboliten 24S-Hydroycholesterin. Die Absenkung von 24S-Hydroycholesterin korrelierte bei leicht erkrankten Patienten mit einer um 5,7 Prozent verminderten Konzentration der 40 Aminosäuren langen Isoform von Ab.
Während der 26 Wochen dauernden Studie blieben die kognitiven Fähigkeiten der Simvastatin-Patienten weitgehend erhalten: Die Mini Mental Status Examination ergab eine Reduktion von 17,8 auf 17,2 Punkte, wohingegen sich Probanden in der Placebogruppe von 17,1 auf 14,4 Punkte verschlechterten.
Einen weiteren Hinweis auf einen möglichen Zusammenhang von Cholesterinmetabolismus und der Entstehung der Alzheimer-Krankheit präsentierte Andreas Papassotiropoulos (Zürich). Mit molekularbiologischen Verfahren gelang die Isolierung eines genetischen Polymorphismus des Cholesterol-25-hydroxylase-Gens. Das Gen ist auf Chromosom 10q23 lokalisiert, eine Region, in der aufgrund von Kopplungsanalysen ein Gen vermutet wird, das das Risiko, an Morbus Alzheimer zu erkranken, erhöht. Es konnte gezeigt werden, dass Cholesterol-25-hydroxylase in vitro die Cholesterinsynthese hemmt (J Biol Chem 1998; 273: 34316– 34327). Ob der festgestellte Polymorphismus zu einer vermehrten Synthese von Cholesterin führt, wurde noch nicht nachgewiesen.
Todd Golde (Mayo Clinic, Jacksonville) formulierte eine Hypothese, um den Zusammenhang zwischen erhöhten Cholesterinwerten und dem Alzheimer-Risiko zu erklären: Cholesterin werde innerhalb kleiner Lipiddomänen (buoyant membranes) als Kofaktor für die Aktivierung der g-Sekretase benötigt. Hierdurch werde mehr Ab freigesetzt, was allmählich akkumuliere und die Krankheit auslösen könne. Dr. sc. nat. Stephan Mertens

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