ArchivDeutsches Ärzteblatt36/2002Muskelglykogenosen: Klinik, Diagnostik und Therapie

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Muskelglykogenosen: Klinik, Diagnostik und Therapie

Dtsch Arztebl 2002; 99(36): A-2328 / B-1989 / C-1871

Vorgerd, Matthias; Kilimann, Manfred W.; Zange, Jochen; Malin, Jean-Pierre

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LNSLNS Zusammenfassung
Muskelglykogenosen sind eine Gruppe erblicher Stoffwechselerkrankungen, die neben der klinisch führenden Beteiligung der Skelettmuskulatur auch mit Kardiomyopathie, ZNS-Symptomen, chronischer Hämolyse, Hepatopathie und Hautveränderungen assoziiert sein können. Das klinische Spektrum reicht von früh letalen multisystemischen Erkrankungen bis zur milden Form der Belastungsintoleranz mit normaler Lebenserwartung. Mutationen in den Genen der am Glykogen- oder Glukosemetabolismus beteiligten Enzyme verursachen eine abnorme Speicherung von Glykogen, die den Stoffwechsel und die Struktur der betroffenen Gewebe beeinträchtigt. Molekulargenetische Analysen, die nichtinvasive Phosphor-Magnetresonanz-Spektroskopie und die Muskelbiopsie ermöglichen heutzutage eine präzise Diagnostik, die in abgestufter Weise erfolgen sollte. Die symptomatische und multidisziplinäre Therapie steht momentan im Vordergrund der Behandlung. Die Entwicklung von gentherapeutischen Verfahren und Enzymersatz-Therapien legt die Basis für zukünftige kausale Behandlungsformen.

Schlüsselwörter: Diagnosestellung, Glykogen, Glykolyse, Muskelglykogenose, Molekularbiologie, Therapiekonzept

Summary
Muscle Glycogenoses: Clinical Phenotype, Diagnostics and Therapy
Muscle glycogenoses are a group of inherited metabolic disorders which, beside the clinically predominant symptoms of skeletal myopathy, can be associated with cardiomyopathy, CNS symptoms, chronic hemolysis, hepatopathy and skin changes. The clinical spectrum varies from early lethal multisystemic variants to mild forms of exercise intolerance with a normal
life span. Mutations within the genes for glyco
(geno)lytic enzymes lead to an increased storage of glycogen which impairs metabolism and structure of the affected tissues. Molecular
genetic analysis, non-invasive phosphorous- magnetic resonance spectroscopy and muscle biopsy allow a precise diagnosis. Current therapeutic management is characterized by a symptomatic, multidisciplinary approach. Development of enzyme replacement or gene therapies may allow more causal treatments in the future.

Key words: diagnosis, glycogen, glycolysis, muscle glycogenosis, molecular biology, therapeutic concept

Glykogenosen werden durch erbliche Defekte von Enzymen verursacht, die direkt oder indirekt am Glykogen- oder Glukose-Stoffwechsel beteiligt sind. Dadurch wird vermehrt normales oder atypisches Glykogen in den betroffenen Geweben gespeichert. Die Enzymdefekte können im Hauptweg des Glykogenmetabolismus, aber auch im Nebenweg des hydrolytischen Abbaus in den Lysosomen (saure Maltase), oder im weiterführenden Stoffwechselweg der Glykolyse liegen (Grafik 1).
Glykogenosen kommen mit einer Inzidenz von 1 auf 20 000 bis 25 000 Geburten in Europa vor. Etwa 80 Prozent aller Glykogenosen betreffen primär die Leber (Leberglykogenosen). In
dieser Gruppe überwiegen der Glukose-Phosphatase-Mangel (Glykogenose Typ I, von Gierke-Erkrankung) und Enzymdefekte des Leberphosphorylase-Systems, auf die hier nicht näher eingegangen wird. Bevorzugt den Muskel befallende Glykogenosen kommen dagegen weitaus seltener vor, wobei die häufigsten Muskelglykogenosen mit etwa 15 Prozent vom Typ II (saure Maltase-Mangel, M. Pompe) sind, gefolgt vom Typ V (Myophosphorylase-Mangel, McArdle-Erkrankung) mit circa zwei Prozent aller Glykogenspeicherkrankheiten (1, 2, 3).
Biochemische Grundlagen
Die quergestreifte Skelettmuskulatur ist das Gewebe mit dem größten Anteil an der menschlichen Körpermasse. Die gut 300 Skelettmuskeln machen bis zu 45 Prozent der Körpermasse aus und üben Halte- und Bewegungsfunktionen aus. Der Muskelstoffwechsel dient vorrangig dazu, Adenosintriphosphat (ATP) für diese Aufgaben bereitzustellen. Die Hauptenergielieferanten der Muskelkontraktion sind Glukose (vor allem in weißen, nichtoxidativen, phasischen Muskelfasern) und Fettsäuren (in roten, oxidativen, tonischen Fasern).
Glykogen ist ein strauchförmig verzweigtes Makromolekül und speichert Glukose in der Zelle. Es kann schnell für den Energiestoffwechsel des Muskels mobilisiert werden (Grafik 1), wobei der Glykogenabbau durch das Zusammenspiel von zwei Enzymen (Phosphorylase und Debranching-Enzym) erfolgt. Dadurch wird Glukose-1-phosphat beziehungsweise Glukose etwa im Verhältnis 10 : 1 freigesetzt. Glukose-1-phosphat und Glukose werden zu Glukose-6-phosphat konvertiert und dieses in der Glykolyse zu Pyruvat unter ATP-Gewinnung verstoffwechselt. Bei aerober Stoffwechsellage (mäßige Muskelarbeit) wird Pyruvat in den Mitochondrien unter Sauerstoffverbrauch mit hoher ATP-Ausbeute vollständig zu CO2 und Wasser abgebaut. Bei intensiver Arbeit entsteht im Muskel eine anaerobe Stoffwechsellage. Dann wird Pyruvat teilweise oder ganz ohne weitere ATP-Gewinnung zu Laktat reduziert, das im Blut gespeichert wird, und von ausreichend sauerstoffversorgten Skelettmuskeln via Pyruvat zur mitochondrialen ATP-Gewinnung genutzt. Die Funktion von Glykogen im Skelettmuskel besteht also vor allem in der kurzfristigen Bereitstellung großer Substratmengen für die Glykolyse bei schneller, intensiver Arbeit.
Klinisches Bild und Klassifikation
Bislang sind elf Enzymdefekte bekannt, die vor allem den Skelettmuskel betreffen (3) (Tabelle). Jede dieser Muskelglykogenosen ist wiederum in sich heterogen, sowohl hinsichtlich der Mutationsformen, der enzymatischen Restaktivität, wie auch der klinischen Ausprägung. Allerdings lassen sich hierbei zwei klinische Hauptsyndrome abgrenzen: zum einen progrediente Muskelschwächen der Extremitäten- und Rumpfmuskulatur, wobei oft die äußeren Augenmuskeln und Gesichtsmuskeln verschont bleiben; zum anderen Belastungsintoleranzen mit vorzeitiger Muskelschwäche, Myalgien und Muskelkrämpfen, bei körperlicher Anstrengung manchmal gefolgt von Muskelzellnekrose und Myoglobinurie.
Das klinische Spektrum der Muskelglykogenosen soll hier exemplarisch anhand der häufigsten Enzymdefekte der sauren Maltase, Muskelphosphorylase und der Phosphofruktokinase verdeutlicht werden. Bei der Muskelglykogenose II (saure Maltase-Mangel, M. Pompe) werden drei Verlaufsformen unterschieden (7). Die infantile Form beginnt bereits in den ersten Lebensmonaten und betrifft mehrere Organsysteme. Es kommt vor allem zur Hepatomegalie, Kardiomyopathie, nebst massiver Glykogenspeicherung in der Skelettmuskulatur. Diese Variante verläuft rasch progredient und innerhalb der ersten zwei Lebensjahre letal meist aufgrund kardio-respiratorischer Komplikationen. Die Symptomatik der spätinfantilen, juvenilen und adulten Formen beginnt dagegen deutlich später und ist durch eine langsam progrediente Myopathie mit zunehmenden Muskelatrophien und Paresen gekennzeichnet. Häufig kommt es im Verlauf dieser Erkrankung durch Mitbeteiligung der Atemmuskulatur zur beatmungspflichtigen respiratorischen Insuffizienz (Abbildung 1).
Das klinische Bild der Glykoge-
nose V (Muskelphosphorylase-Mangel, McArdle-Erkrankung) und auch der Glykogenose VII (Phosphofruktokinase-Mangel, Tarui-Erkrankung) ist dagegen deutlich milder und durch Symptome wie belastungsabhängige Myal-
gien, vorzeitige Ermüdung der Skelettmuskulatur, schmerzhafte unwillkürliche Muskelkontraktionen bei Belastung (Muskelkontrakturen), häufig auch rezidivierende Myoglobinurien gekennzeichnet (9). Meist beginnen diese beiden Glykogenosen bereits vor dem zehnten Lebensjahr, und ihr Verlauf ist in der Regel gutartig (Abbildung 2). Letal verlaufende infantile oder erst spät im Erwachsenenalter manifestierende Formen mit progredienten Muskelschwächen kommen jedoch auch bei diesen Glykogenosen vor, sind allerdings ausgesprochen selten. Bei der Glykogenose VII wird neben der Myopathie typischerweise auch eine kompensierte Hämolyse angetroffen, da der Enzymdefekt – wie bei den meisten anderen Glykolysedefekten – auch die Erythrozyten betrifft. Daher gehört die Hämolysediagnostik (Retikulozyten, Laktatdehydrogenase, indirektes Bilirubin, Urobilinogen) mit zur diagnostischen Abklärung jeder verdächtigen Stoffwechselmyopathie.
Moderne Stufendiagnostik
In Grafik 2 ist das diagnostische Stufenschema bei Muskelglykogenosen zusammenfassend dargestellt. Am An-
fang stehen immer klinische Untersuchungen, einfache Laborsuchverfahren (Kreatinkinase- [CK-]Bestimmung im Serum, standardisierter Arbeitstest mit Bestimmungen von Laktat und Ammoniak nach Belastung der Armmuskulatur) und neurophysiologische Messungen (Nervenleitgeschwindigkeiten, Elektromyographie). Muskelglykogenosen geben sich meist durch CK-Erhöhungen (in Ruhe teilweise bis zu 30 000 U/L oder auch höher) und im Arbeitstest durch fehlende Laktatanstiege nach einer Muskelkontraktion zu erkennen. Hierbei ist zu beachten, dass der Arbeitstest am Arm nicht mehr – wie bisher üblich – unter ischämischen Bedingungen durch Anlage einer Blutleere am Oberarm durchgeführt werden sollte. Infolge dieses Tests wurden mehrfach Komplikationen bis hin zu Rhabdomyolysen und Kompartmentsyndromen der Unterarmmuskulatur beschrieben (5). Vielmehr ist ein standardisierter Arbeitstest zu empfehlen, bei dem der Patient die Unterarmflexoren isometrisch ohne Blutleere kontrahiert und danach Laktat- und Ammoniakmessungen erfolgen (4). Bei normalen CK-Werten oder unauffälligem Arbeitstest ist eine Muskelglykogenose zwar unwahrscheinlich, aber nicht ausgeschlossen und kann erst durch weitere Spezialverfahren nachgewiesen werden.
Wenn diese Basisuntersuchungen den begründeten Verdacht auf eine Muskelglykogenose lenken, ist die weitere Diagnostik vom Einzelfall abhängig. Die Muskelbiopsie ist und bleibt weiterhin der diagnostische Goldstandard. Wenn erforderlich, steht sie immer am Schluss der Diagnostik und sollte in spezialisierten Zentren erfolgen, die Erfahrungen in der licht- und elektronenmikroskopischen Auswertung wie auch der enzymologischen Analyse haben. Es sollte immer ge-
prüft werden, ob zunächst nichtinvasive Spezialuntersuchungen, wie die Enzymdiagnostik an Blutzellen (zum Beispiel Messung der Branching-Aktivität in Leukozyten, Messung der Phosphofruktokinase oder der Debranching-Aktivität in Erythrozyten), apparative Untersuchungen wie die 31Phosphor-Magnetresonanz-Spektroskopie (31P-MRS), und schließ-
lich die Gendiagnostik sinnvoll eingesetzt werden können. Diese Untersuchungen können heutzutage gezielt
zur nichtinvasiven Diagnostik von Muskelglykogenosen angewendet werden und im Einzelfall die invasive Muskelbiopsie ersetzen.
Die 31P-MRS des Skelettmuskels ist ein neueres Verfahren, das in den 80er-Jahren entwickelt und mittlerweile sehr erfolgreich zur nichtinvasiven Diagnostik und Therapiekontrolle von Stoffwechsel-Myopathien eingesetzt werden kann. Die 31P-MRS ermöglicht in vivo nichtinvasive, fortlaufende und schnelle Messungen phosphathaltiger Substanzen im Skelettmuskel des Menschen. Mithilfe einer Oberflächenspule von beispielsweise 5 cm Durchmesser, die auf den zu untersuchenden Muskel platziert wird, werden dabei aus einem Muskelvolumen von circa 35 mL (je nach Spulendurchmesser) Spektren mit Signalen aller niedermolekularen Phosphate aufgenommen, die in millimolaren Konzentrationen in den Muskelfasern vorkommen (Grafik 3). Es ist dabei besonders vorteilhaft, dass alle phosphathaltigen Substanzen natürlicherweise zu fast 100 Prozent das nichtradioaktive, jedoch magnetresonanzsensitive 31P-Isotop enthalten. Anders als zum Beispiel bei
der Positronen­emissions­tomo­graphie (PET), müssen daher für die 31P-MRS-Stoffwechselmessungen keine markierten Substanzen appliziert werden. Unter den gemessenen Phosphaten befinden sich die wichtigsten Energieträger des Muskels, das Adenosintriphosphat ATP und das Phosphokreatin (PCr). Ferner werden Signale des anorganischen Phosphats und als so genannte Phosphomonoester die Zuckerphosphate der Glykolyse empfangen. Die einzelnen Substanzen unterscheiden sich durch ihre Resonanzfrequenz. Das Integral der Signale ist ein direktes Maß der Konzentration. Das anorganische Phosphat verändert aufgrund seiner chemischen Eigenschaften als Puffersubstanz bei Änderungen des pH-Wertes seine Resonanzfrequenz. Da anorganisches Phosphat weit überwiegend im Intrazellularraum vorkommt, ermöglicht die genaue Bestimmung der Resonanzfrequenz dieser Substanz auch eine präzise Messung des intrazellulären pH-Wertes (bis auf 0,03 pH-Einheiten). Daher kann die Muskelansäuerung bei Arbeit durch die Laktatbildung beurteilt werden. Während einer 31P-MRS-Untersuchung führen die Patienten in einer speziell für die Spektroskopie erweiterten Magnetresonanztomographie-Anlage einen standardisierten Wadenmuskel-Belastungstest durch, um den Muskelstoffwechsel untersuchen zu können. Bei Muskelglykogenosen können krankheitsspezifische Veränderungen im pH-Wert und der Verbrauchsrate von Phosphokreatin während der Muskelbelastung gemessen werden (Grafik 4). Anhand der Kinetik der Phosphomonoester kann zudem ein Defekt des Glykogenabbaus von einem Defekt der Glykolyse abgegrenzt werden (Grafik 5). Da die 31P-MRS am Skelettmuskel nur an wenigen Zentren in Deutschland durchgeführt werden kann, muss die Indikation zur Muskelspektroskopie im Einzelfall sorgfältig überprüft und begründet werden. Sie kann gezielt zur nichtinvasiven Suchdiagnostik und Diagnosebestätigung eingesetzt werden, wie auch zur Therapiekontrolle von Muskelglykogenosen entscheidend beitragen. Die molekulare Genetik hat das diagnostische Spektrum auch bei Muskelglykogenosen entscheidend erweitert. Mittlerweile sind für alle in der Tabelle aufgeführten Muskelglykogenosen Mutationen in den Genen der betroffenen Enzyme nachgewiesen worden. Meist ist die Mutationssuche aufgrund der Größe der zu untersuchenden Genbereiche zeit- und kostenintensiv und wird nur von wenigen Speziallabors angeboten. Bei manchen Muskelglykogenosen (II, V, und VII) kommen jedoch bestimmte Mutationen häufiger vor, sodass hierbei eine raschere Gendiagnostik möglich ist. Die molekulargenetischen Untersuchungen zum Mutationsnachweis sind nicht nur von wissenschaftlichem Interesse, sondern auch zur diagnostischen Absicherung und prognostischen Beurteilung des Krankheitsverlaufes klinisch relevant. Sie sind allerdings nicht für jeden Patienten zwingend erforderlich und immer im Einzelfall abzuwägen.
Therapie
Die Behandlung der Muskelglykogenosen erfolgt bislang ausschließlich symptomorientiert. Bei permanenten Paresen ist eine individuell angepasste Physiotherapie angezeigt, bei orthopädischen Komplikationen (Kontrakturen, Skoliose) sind gegebenenfalls korrigierende Maßnahmen notwendig. Zur symptomatischen Behandlung wurden außerdem Substanzen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen eingesetzt, allerdings sind deren Therapieerfolge nur in wenigen überzeugenden kontrollierten Studien geprüft worden. Dazu gehören D-Ribose, Vitamin B6, Verapamil, Dantrolen und verzweigtkettige Aminosäuren (Leucin, Isoleucin, Valin). Diese Substanzen verbesserten die klinische Symptomatik nur in Einzelfällen. Eine neuere symptomatische Therapie betrifft die Substitution mit Kreatin. Durch die Gabe von niedrigen Kreatindosen (60 mg/kg/Tag) veränderten sich bei Patienten mit der Muskelglykogenose V (McArdle-Erkrankung) objektivierbare, ergometrische Parameter wie das Kraft-Zeit-Integral der Muskelkontraktion (8). Jedoch kam es bei diesen Patienten während der hochdosierten Gabe von Kreatin (150 mg/kg/Tag) zur Verschlechterung der Belastungsintoleranz, sodass von einer hohen Kreatinsubstitution bei Muskelglykogenosen abgeraten werden muss (10).
Bei Muskelglykogenosen wird anfangs schnell ein Zustand nahe der Erschöpfung erreicht, weil das Muskelglykogen als Energiequelle nicht genutzt werden kann. Jedoch kann sich die Muskulatur bei fortgesetzter Aktivität wieder erholen, weil sie dann Blutzucker und Fettsäuren als Energielieferanten aufnimmt und verstoffwechselt („second wind“-Phänomen). Hier kann eine gezielte Nahrungsergänzung zur Unterstützung intakter Energiestoffwechselwege (zum Beispiel Einnahme von Glukose oder Fruktose) als Vorbereitung auf eine kurzfristig geplante körperliche Tätigkeit ansetzen, um die Belastbarkeit und Ausdauerleistung dieser Patienten nachhaltig zu fördern.
Diät-Maßnahmen mit eiweißreicher Ernährung zielen bei Muskelglykogenosen darauf ab, alternative Stoffwechselwege zu fördern, um den glyko(geno)lytischen Defekt zu kompensieren. Diese sind individuell auf den jeweiligen Patienten in Kenntnis des Enzymdefektes abzustimmen. Bei einer GSD III (Debranching-Mangel) beziehungsweise GSD VIII (Phosphorylase-Kinase-Mangel) sind gegebenenfalls auch nächtliche Sonderfütterungen erforderlich, um Hypoglykämien im Rahmen der Leberbeteiligungen zu meiden. Eine erste klinische Pilotstudie zur Enzymersatztherapie (regelmäßige intravenöse Zufuhr von gentechnisch erzeugtem Protein) bei der infantilen Verlaufsform der Glykogenose II (M. Pompe) hat klinische, enzymologische und kardiologische Besserungen gezeigt (6). Das exogen zugeführte Protein wurde von der betroffenen Muskulatur der Patienten aufgenommen, war dort enzymologisch aktiv und bildete die krankheitstypischen Gewebsveränderungen teilweise zurück. Diese vorläufigen Ergebnisse müssen allerdings zunächst noch in weiteren kontrollierten Studien überprüft werden, um abschließend die klinischen Einsatzmöglichkeiten dieser neuartigen Behandlung bewerten zu können.
Für betroffene Personen und deren Familien ist der Kontakt zur Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (Im Moos, 79112 Freiburg) und zur Selbsthilfegruppe Glykogenosen e.V. (Schartonerstraße 21, 33142 Büren) mit einer Vielzahl von Informations- und Beratungsangeboten empfehlenswert.

Manuskript eingereicht: 12. 3. 2002, revidierte Fassung angenommen: 6. 5. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2328–2340 [Heft 36]

Literatur
1. Chen YT, Burchell A: Glycogen Storage Diseases. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D: The metabolic and molecular basis of inherited disease. New York: Graw-Hill 1997; 935-965.
2. DiMauro S, Servei S, Tsujino S: Disorders of carbohydrate metabolism: glycogen storage diseases. In: Rosenberg RN, Prusinger SB, DiMauro S, Barchi RL: The molecular and genetic basis of neurological disease. Boston: Butterworth-Heinemann 1997; 1067–1097.
3. DiMauro S, Haller RG: Metabolic Myopathies. Substrate use defects. In: Shapira AHV, Griggs RC: Blue Books of Practical Neurology. Muscle Diseases. Boston: Butterworth-Heinemann 1999; 225–250.
4. Hogrel JY, Laforet P, Ben Yaou R, et al.: A non-ischemic forearm exercise test for the screening of patients with exercise intolerance. Neurology 2001; 56: 1733–1738.
5. Lindner A, Reichert N, Eichhorn M, Zierz S: Acute compartment syndrome after forearm ischemic work test in a patient with McArdle's disease. Neurology 2001; 56: 1779–1780.
6. Van Den Hout, JMP, Reuser AJJ, De Klerk JBC et al.: Enzyme therapy for Pompe disease with recombinant human-glucosidase from rabbit milk. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 267–275.
7. Vorgerd M, Burwinkel B, Reichmann H et al.: Adult onset glycogen storage disease type II: phenotypic and allelic heterogeneity in German patients. Neurogenetics 1998; 1: 205–211.
8. Vorgerd M, Grehl T, Jäger M et al.: Creatine therapy in myophosphorylase deficiency (McArdle disease). A placebo-controlled crossover trial. Arch Neurol 2000; 57: 956–963.
9. Vorgerd M, Kubisch C, Burwinkel B et al.: Mutation analysis in myophosphorylase deficiency (McArdle's disease). Ann Neurol 1998; 43: 326–331.
10. Vorgerd M, Zange J, Kley J et al.: Effect of high-dose creatine therapy on symptoms of exercise intolerance in McArdle disease. Arch Neurol 2002; 59: 97–101.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Matthias Vorgerd
Neurologische Universitätsklinik
Kliniken Bergmannsheil
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
44789 Bochum
E-Mail: matthias.vorgerd@ruhr-uni-bochum.de

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