ArchivDeutsches Ärzteblatt36/2002Allogene Stammzelltransplantation nach reduzierter Konditionierung

MEDIZIN: Kommentare

Allogene Stammzelltransplantation nach reduzierter Konditionierung

Niederwieser, Dietger; Schmitz, Norbert

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LNSLNS Eine Therapie für ältere Patienten mit bösartigen hämatologischen Erkrankungen

Dosiseskalation und Dosisintensivierung haben die Behandlung bösartiger Erkrankungen in den letzten Jahrzehnten entscheidend geprägt. Mit dem besseren Verständ-
nis der immunologischen Grundlagen der allogenen Transplantation und zunehmender Wahrnehmung des daraus
resultierenden Graft-versus-Tumor-Effekts haben sich neue Möglichkeiten in der Behandlung von Patienten mit einer Reihe von hämatologischen Erkrankungen eröffnet. Der erfolgreiche Einsatz von Spenderlymphozyten (DLI) zur Rezidivbehandlung nach allogener Stammzelltransplantation ohne vorausgehende Chemotherapie ist ein frühes Beispiel für dieses neue Behandlungskonzept (5).
In konsequenter Weiterentwicklung dieses Prinzips hat man für ältere und komorbide Patienten, die wegen zu großer behandlungsbedingter Risiken nicht für eine klassische alloge-
ne Stammzelltransplantation infrage kommen (zum Beispiel Patienten > 55 Jahre mit einem Familienspender oder Patienten > 50 Jahre mit einem Fremdspender), eine spezielle Form der allogenen Stammzelltransplantation entwickelt. Diese Therapie vertraut im Wesentlichen auf immunologische Effekte und weniger auf eine vor der Transplantation verabreichte hochdosierte Chemo- und/oder Radiotherapie (Konditionierung) (1, 2, 12). Diese neue Form der Stammzelltransplantation führt ebenso wie die bisherige klassische Variante zum vollständigen Ersatz der Empfängerhämatopoese durch Spenderzellen. Genau wie bei der Stammzelltransplantation nach konventioneller Konditionierung werden sowohl im Blut als auch im Knochenmark – gelegentlich mit einer gewissen Verzögerung – nur Spenderzellen nachgewiesen (so genannter kompletter hämatopoetischer Chimärismus) (10, 13).
Es handelt sich somit bei beiden Methoden um myeloablative Therapien; die teilweise in der Literatur anzutreffende Bezeichnung „nichtmyeloablative Transplantation“ ist irreführend, da – wie bereits erwähnt – mit beiden Formen der Knochenmark-
beziehungsweise Blutstammzelltransplantation ein kompletter Chimärismus erreicht wird. Bezeichnungen wie Mini- oder Mikrotransplantation für die neue Form der allogenen Transplantation spiegeln weder die möglichen Gefahren noch den notwendigen Aufwand wider, da mit dem Erreichen eines kompletten Chimärismus alle Komplikationen der allogenen Knochenmark- beziehungsweise Blutstammzelltransplantation auftreten können. Die korrekte Terminologie, die sich allgemein durchsetzt, lautet allogene Stammzelltransplantation nach konventioneller beziehungsweise nach reduzierter Konditionierung.
Erfolg versprechende Ergebnisse
Mehrere tausend Transplantationen nach reduzierter Konditionierung sind in der Zwischenzeit weltweit durchgeführt worden (3, 4, 6, 8, 9, 11). Erste Publikationen sowie die in großer Anzahl vorliegenden Abstracts zeigen, dass die Methode das Experimentierstadium verlassen hat und Langzeitremissionen über mehr als zwei Jahre, möglicherweise auch Heilungen, auch bei Patienten mit therapierefraktären bösartigen Erkrankungen (zum Beispiel akute Leukämien) möglich sind (3, 8, 11). Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie erreichen nicht nur zytogenetische sondern auch langanhaltende molekulare Remissionen (RT-PCR bezüglich bcr-abl negativ) (7). Die Abstoßungsrate nach reduzierter Konditionierung liegt zwischen 10 und 20 Prozent, wobei tödliche Abstoßungen kaum beobachtet werden, da es dann in der großen Mehrzahl der Fälle zu einer autologen Regeneration des Knochenmarks kommt.
Erwartungsgemäß ist die behandlungsbedingte Mortalität nach reduzierter Konditionierung deutlich geringer als bei allogenen Transplantationen nach konventioneller Chemo-/ Radiotherapie. Berücksichtigt man das Alter, die massive Vorbehandlung (viele Patienten mussten wegen eines Rezidivs nach autologer Stammzelltransplantation behandelt werden) und die Tatsache, dass die Letalität nach allogener Stammzelltransplantation und konventioneller Konditionierung in Einzelfällen über 50 Prozent liegt, dann ist eine behandlungsassoziierte Mortalität von 10 bis 20 Prozent ein deutlicher Fortschritt, insbesondere wenn auch ältere Patienten behandelt werden können, für die eine Transplantation bisher nicht möglich war.
Morbidität und Mortalität sollen andererseits nicht unterschätzt werden. Während frühe bakterielle Infektionen deutlich vermindert erscheinen, stehen die immunologischen Komplikationen der Graft-versus-Host-Erkrankung und die daraus resultierenden Probleme im Vordergrund. Mäßig schwere bis schwere Graft-versus-Host-Erkrankungen Grad 2 bis 4 traten bei 40 bis 60 Prozent der behandelten Patienten auf.
Zu beachten ist auch, dass eine Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion im Vergleich zur konventionellen Transplantation deutlich später auftritt, oft nach dem Absetzen oder der Re-
duktion der Immunsuppression. Wiederaufnahme der Immunsuppression oder die Gabe zusätzlicher Medikamente kann die Graft-versus-Host-Erkrankung in vielen Fällen wieder zurückdrängen.
Die Graft-versus-Host-Erkrankung und ihre Komplikationen führen bei vielen Patienten zu mehrfachen stationären Aufnahmen, auch nach dem dritten Monat nach Transplantation. Optimierung der Dauer und Art der Immunsuppression sowie eine genaue Überwachung der minimalen Resterkrankung als Interventionsgrundlage (zum Beispiel mit DLI) sollten dazu führen, dass das Problem der Graft-versus-Host-Erkrankung in Zukunft reduziert werden kann.
Vorteile bei älteren Patienten
Bisher hatten viele ältere Patienten mit bösartigen hämatologischen Neubildungen eine hohe Rezidivhäufigkeit und schlechte Prognose. Mit der allogenen Stammzelltransplantation nach reduzierter Konditionierung hat die Medizin in diesem Bereich deutliche Fortschritte erzielt: Patienten können vielfach bis ins höhere Lebensalter von dieser Therapie profitieren. Optimierungsstudien werden zeigen, ob diese sehr viel versprechenden Resultate weiter verbessert werden können und im Gegensatz zur Transplantation nach konventioneller Konditionierung ein großer Prozentsatz aller Patienten erreicht und geheilt werden kann.
Ein besonderes Problem stellt die Finanzierung der Transplantation nach dosisreduzierter Konditionierung wie auch anderer innovativer Behandlungskonzepte dar. Da jede Stammzelltransplantation kostenträchtig ist, wird es nicht möglich sein, derartige Behandlungen über die Budgets der Krankenhäuser abzuwickeln. Vielmehr muss auf eine schnelle und offene Kooperation mit den Versicherungsträgern hingearbeitet werden, um den Patienten diese und andere neue Behandlungsmethoden anbieten zu können. Nicht zuletzt drängen informierte Patienten und ihre Interessenvertreter mit Recht auf einen
zeitnahen Einsatz neuer, Erfolg versprechender Methoden in der Klinik. Weigerungen verschiedener Krankenkassen, sich mit diesem Problem auseinanderzusetzen, führen zu unnötigen Spannungen zwischen den verschiedenen Akteuren im Gesundheitswesen, die das Problem nicht lösen, aber die vertrauensvolle Zusammenarbeit gefährden können.

Manuskript eingereicht: 22. 2. 2002, angenommen:
27. 2. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2347–2348 [Heft 36]

Literatur
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3. Giralt S, Thall PF, Khouri I, Wang X, Braunschweig I, Ippolitti C et al.: Melphalan and purine analog-containing preparative regimens: reduced-intensity conditioning for patients with hematologic malignancies undergoing allogeneic progenitor cell transplantation. Blood 2001; 97: 631–637.
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5. Kolb HJ, Schattenberg A, Goldmann JM, Hertenstein B, Jacobsen N, Arcese W, Ljungman P, Ferrant A, Verdonck L, Niederwieser D, van Rhee F, Mittermuller J, de Witte T, Holler E, Ansari H: Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfusions in marrow grafted patients. Blood 1995; 86: 2041.
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8. McSweeney PA, Niederwieser D, Shizuru JA, Sandmaier BM, Molina AJ, Maloney DG et al.: Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effects. Blood 2001; 97: 3390–3400.
9. Nagler A, Slavin S, Varadi G, Naparstek E, Samuel S, Or R: Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation using a fludarabine-based low intensity conditioning regimen for malignant lymphoma. Bone Marrow Transplantation 2000; 25: 1021–1028.
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11. Chakraverty R, Peggs K, Chopra R, Milligan DW, Kottaridis PD, et al.: Limiting transplantation-related mortality following unrelated donor stem cell transplantation by using a nonmyeloablative conditioning regimen Blood 2002, 99: 1071–1078.
12. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, Kapelushnik Y, Aker M, Cividalli G et al.: Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 1998; 91: 756–763.
13. Wolff D, Kamprad F, Kiefel V, Becker C, Lehmann T, Lange T, Edelmann J, Leiblein S, McSweeney P, Storb R: Induction of chimerism using minimal conditioning and related or unrelated stem cell donors in
patients with high risk leukemia up to the age of
64 years. Bone Marrow Transplant 1999; 23: S23.

Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. Norbert Schmitz
Abteilung Hämatologie
Allgemeines Krankenhaus St. Georg
Lohmühlenstraße 5
20099 Hamburg

Prof. Dr. med. Dietger Niederwieser
Universitätsklinikum Leibzig
Philip-Rosenthal-Straße 23-25
04103 Leipzig

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